PharmacodynamiqueEdit
La phénelzine est un inhibiteur non sélectif et irréversible de l’enzyme monoamine oxydase (MAO). Elle inhibe les deux isoformes respectives de la MAO, la MAO-A et la MAO-B, et ce de manière presque égale, avec une légère préférence pour la première. En inhibant la MAO, la phénelzine empêche la dégradation des neurotransmetteurs monoamines, à savoir la sérotonine, la mélatonine, la norépinéphrine, l’épinéphrine et la dopamine, ainsi que des neuromodulateurs à base d’amines traces tels que la phénéthylamine, la tyramine, l’octopamine et la tryptamine. Cela entraîne une augmentation des concentrations extracellulaires de ces substances neurochimiques et donc une modification de la neurochimie et de la neurotransmission. Cette action est considérée comme le principal médiateur des bénéfices thérapeutiques de la phénelzine.
La phénelzine et ses métabolites inhibent également au moins deux autres enzymes dans une moindre mesure, dont l’alanine transaminase (ALA-T), et la γ-Aminobutyric acid transaminase (GABA-T), cette dernière n’étant pas provoquée par la phénelzine elle-même, mais par un métabolite de la phénelzine, la phényléthylidènehydrazine (PEH). En inhibant l’ALA-T et le GABA-T, la phénelzine provoque une augmentation des taux d’alanine et de GABA dans le cerveau et l’organisme. Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères, et il est très important pour la suppression normale de l’anxiété, du stress et de la dépression. L’action de la phénelzine sur l’augmentation des concentrations de GABA peut contribuer de manière significative à ses propriétés antidépressives et surtout anxiolytiques/antipaniques, ces dernières étant considérées comme supérieures à celles d’autres antidépresseurs. En ce qui concerne l’inhibition de l’ALA-T, bien que les conséquences de la désactivation de cette enzyme ne soient actuellement pas bien comprises, certaines données suggèrent que c’est cette action des hydrazines (dont la phénelzine) qui pourrait être responsable de l’incidence occasionnelle d’hépatite et d’insuffisance hépatique.
On a également montré que la phénelzine se métabolise en phénéthylamine (PEA). La PEA agit comme un agent de libération de la norépinéphrine et de la dopamine, et cela se produit de la même manière que l’amphétamine (structure très similaire) en étant absorbée dans les vésicules, et en déplaçant et en provoquant la libération de ces monoamines (bien qu’avec une pharmacocinétique nettement différente, comme une durée d’action beaucoup plus courte). Bien qu’il s’agisse effectivement du même mécanisme auquel certains (mais pas tous) des effets de l’amphétamine sont attribuables, cette propriété n’est pas si rare parmi les phénéthylamines en général, dont beaucoup n’ont pas de propriétés psychoactives comparables à celles de l’amphétamine. L’amphétamine est différente en ce sens qu’elle se lie avec une grande affinité aux pompes de recaptage de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, ce que la phénéthylamine et les molécules apparentées peuvent également faire dans une certaine mesure, mais avec une puissance bien moindre, de sorte qu’elle est fondamentalement insignifiante en comparaison. Et, souvent, elle est métabolisée trop rapidement ou n’a pas la solubilité nécessaire pour lui permettre d’avoir un effet psychostimulant chez l’homme. Les allégations selon lesquelles l’amphétamine et la phénéthylamine ont des effets comparables ou à peu près similaires à ceux des psychostimulants tels que l’amphétamine lorsqu’ils sont administrés sont mal interprétées. La phénéthylamine n’a pas d’effets évidents, facilement discernables et induits de manière fiable lorsqu’elle est administrée à des humains. L’augmentation des niveaux de PEA par la phénelzine peut contribuer davantage à ses effets antidépresseurs globaux dans une certaine mesure. En outre, la phénéthylamine est un substrat de la MAO-B, et il a été démontré que le traitement par des IMAO qui inhibent la MAO-B, comme la phénelzine, augmente de façon constante et significative ses concentrations.
La phénelzine nécessite habituellement six à huit semaines de traitement, et une dose minimale de 60 mg/jour, pour obtenir des effets thérapeutiques. La raison du retard de l’effet thérapeutique n’est pas entièrement comprise, mais on pense qu’elle est due à de nombreux facteurs, notamment l’obtention de niveaux stables d’inhibition de la MAO et les adaptations qui en résultent dans les niveaux moyens de neurotransmetteurs, la possibilité d’une désensibilisation nécessaire des autorécepteurs qui inhibent normalement la libération de neurotransmetteurs comme la sérotonine et la dopamine, et aussi la régulation à la hausse d’enzymes comme la sérotonine N-acétyltransférase. Typiquement, une réponse thérapeutique aux IMAO est associée à une inhibition d’au moins 80-85% de l’activité de la monoamine oxydase.
PharmacocinétiqueModification
La phénelzine est administrée par voie orale sous forme de sulfate de phénelzine et est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Le temps jusqu’au pic de concentration plasmatique est de 43 minutes et la demi-vie est de 11,6 heures. Contrairement à la plupart des autres médicaments, la phénelzine désactive de façon irréversible la MAO et, par conséquent, elle ne doit pas nécessairement être présente dans le sang à tout moment pour que ses effets soient durables. Pour cette raison, à l’arrêt du traitement par la phénelzine, ses effets ne disparaissent généralement pas réellement avant que le corps ne reconstitue ses réserves d’enzymes, un processus qui peut prendre jusqu’à 2 ou 3 semaines.
La phénelzine est métabolisée principalement dans le foie et ses métabolites sont excrétés dans l’urine. L’oxydation est la principale routine du métabolisme, et les principaux métabolites sont l’acide phénylacétique et l’acide parahydroxyphénylacétique, retrouvés sous forme d’environ 73 % de la dose excrétée de phénelzine dans l’urine au cours des 96 heures après des doses uniques. L’acétylation en N2-acétylphénelzine est une voie mineure. La phénelzine peut également interagir avec les enzymes du cytochrome P450, inactivant ces enzymes par la formation d’un adduit de l’hème. Deux autres métabolites mineurs de la phénelzine, comme mentionné ci-dessus, comprennent la phényléthylidènehydrazine et la phénéthylamine.