KLIININEN FARMAKOLOGIA
Farmakokinetiikka
Yksessä terveillä koehenkilöillä 14 päivän ajan tehdyssä tutkimuksessa 6 grammaa Mentax® (butenafiini) Cream, 1 %, levitettiin kerran vuorokaudessa 7 koehenkilön selkäpuolen iholle (3000 cm2) ja 20 grammaa voidetta levitettiin kerran vuorokaudessa toisen 12 koehenkilön käsivarsien, vartalon ja nivusien alueelle (10 000 cm2). Kun paikalliskäyttöä oli suoritettu 14 päivän ajan, 6 gramman annosryhmässä plasman butenafiini HCl:n keskimääräinen huippupitoisuus, Cmax, oli 1,4 ± 0,8 ng/ml, jolloin keskimääräinen aika plasman huippupitoisuuteen, Tmax, oli 15 ± 8 tuntia, ja plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan, AUC0-24 hrs, keskiarvo oli 23,9 ± 11,3 ng-hr/ml. 20 gramman annosryhmässä keskimääräinen Cmax oli 5,0 ± 2,0 ng/ml, keskimääräinen Tmax oli 6 ± 6 tuntia ja keskimääräinen AUC0-24 hrs oli 87,8 ± 45,3 ng/h/ml. Plasman butenafiini-HCl-pitoisuuksien havaittiin laskevan kaksivaiheisesti, ja puoliintumisajoiksi arvioitiin 35 tuntia ja > 150 tuntia.
Keskimääräiset plasmapitoisuudet laskivat 72 tunnin kuluttua viimeisen annoksen annostelusta 6 gramman annosryhmässä 0,3 ± 0,2 ng/ml:aan ja 20 gramman annosryhmässä 1,1 ± 0,9 ng/ml:aan. Butenafiini-HCl:n alhaiset pitoisuudet säilyivät plasmassa 7 päivää viimeisen annoksen antamisen jälkeen (keskiarvo: 0,1 ± 0,2 ng/ml 6 gramman annosryhmässä ja 0,7 ± 0,5 ng/ml 20 gramman annosryhmässä). Ihon läpi systeemiseen verenkiertoon imeytyneen butenafiini-HCl:n kokonaismäärää (tai %:n annosta) ei ole kvantifioitu. Todettiin, että ensisijainen metaboliitti virtsassa muodostui hydroksylaation kautta terminaalisen t-butyylisivuketjun kohdalla.
11 potilaalla, joilla oli tinea pedis, potilaat levittivät Mentax® (butenafiini)-voidetta (1 %) kerran vuorokaudessa kerran vuorokaudessa sairastuneelle ja sitä välittömästi ympäröivälle ihoalueelle 4 viikon ajan, ja yksittäinen verinäyte kerättiin 10-20 tuntia annostelun antamisen jälkeen 1, 2 ja 4 viikon kuluttua hoidon jälkeen. Plasman butenafiini-HCl-pitoisuus vaihteli havaitsemattomasta 0,3 ng/ml:aan.
Potilaat levittivät 24:lle tinea cruris -tautia sairastavalle potilaalle 1-prosenttista Mentax® (butenafiini)-voidetta (1 %) kerran vuorokaudessa kerran vuorokaudessa sairastuneelle ja sitä välittömästi ympäröivälle ihoalueelle kahden viikon ajan (keskimääräinen keskimääräinen vuorokausiannos: 1,3 ± 0,2 g). Yksittäinen verinäyte otettiin 0,5-65 tuntia viimeisen annoksen jälkeen, ja plasman butenafiini-HCl-pitoisuus vaihteli havaitsemattomasta 2,52 ng/ml:aan (keskiarvo ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/ml). Neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen plasman butenafiini-HCl-pitoisuus vaihteli havaitsemattomasta 0,28 ng/ml:aan.
Mikrobiologia
Butenafiini-HCl on bentsyyliamiinijohdannainen, jonka vaikutusmekanismi on samankaltainen kuin allyyliamiiniluokan sienilääkkeiden. Butenafiini-HCl:n oletetaan vaikuttavan estämällä skvaleenin epoksidaatiota ja siten estämällä ergosterolin, sienisolujen solukalvojen olennaisen komponentin, biosynteesiä. Bentsyyliamiinijohdannaiset, kuten allylamiinitkin, vaikuttavat ergosterolin biosynteesireitin varhaisemmassa vaiheessa kuin atsoliluokan sienilääkkeet. Lääkkeen pitoisuudesta ja testatusta sienilajista riippuen butenafiini HCl voi olla fungisidinen tai fungistaattinen in vitro. Näiden in vitro -tietojen kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta.
Butenafiini HCl:n on osoitettu olevan aktiivinen seuraavien mikro-organismien useimpia kantoja vastaan sekä in vitro että kliinisissä infektioissa, jotka on kuvattu kohdassa INDIKAATIOT:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Kliiniset tutkimukset
Interdigitaalinen jalkapohjatulehduslihakset
Kerran vuorokaudessa neljässä viikossa annosteltava annostelu
Seuraavissa aineistoesityksissä, tutkittiin potilaita, joilla oli interdigitaalinen tinea pedis ilman mokkasiinityyppistä tinea pedistä ja onykomykoosia. Termi ”mykologinen parantuminen” on määritelty sekä negatiiviseksi KOH:ksi että viljelyksi. Termi ”tehokas hoito” viittaa potilaisiin, joilla oli ”mykologinen parannus” ja tutkijan yleisarvosana oli joko ”erinomainen” (80-99 %:n parannus) tai ”puhdas” (100 %:n parannus). Termi ”kokonaisparannus” viittaa potilaisiin, joilla oli sekä ”mykologinen paraneminen” että tutkijan kokonaisarviointi ”Cleared” (100 %:n parannus).
Tiedot kahdesta kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa Mentax® (butenafiini) Cream, 1 %, -voidetta käytettiin kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan, on yhdistetty alla olevaan taulukkoon. Potilaita hoidettiin 4 viikon ajan ja arvioitiin 4 viikkoa hoidon jälkeen. Alla olevassa taulukossa esitetyssä ”per protocol” -analyysissä tilastollinen merkitsevyys (Mentax® (butenafiini) vs. valmisteyhteenveto) arvioitiin 4 viikkoa hoidon jälkeen.
Interdigitaalinen tinea pedis: 4 viikon annosteluohjelma
Kaksi kertaa vuorokaudessa kerran viikossa tapahtuva annostelu
Seuraavissa tietoesityksissä tutkittiin potilaita, joilla oli interdigitaalinen tinea pedis, jossa ei esiintynyt mokkasiinityyppistä tinea pedis. Potilaita, joilla oli samanaikainen onykomykoosi, ei suljettu pois. Termi ”mykologinen parantuminen” määritellään sekä negatiiviseksi KOH:ksi että viljelyksi. Termi ”tehokas hoito” viittaa potilaisiin, joilla oli ”mykologinen parannus” ja tutkijan yleisarvosana oli joko ”erinomainen” (90-99 % parannus) tai ”selvä” (100 % parannus). Termi ”kokonaisparannus” viittaa potilaisiin, joilla oli sekä ”mykologinen parannus” että tutkijan kokonaisarviointi ”Cleared” (100 %:n parannus).
Tiedot kahdesta kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa Mentax® (butenafiini)-voidetta, 1 %, käytettiin kahdesti vuorokaudessa yhden viikon ajan, on yhdistetty alla olevaan taulukkoon. Potilaita hoidettiin 1 viikon ajan ja arvioitiin 5 viikkoa hoidon jälkeen. Alla olevassa taulukossa esitetyssä ”modified-intent-to-treat” -analyysissä tilastollinen merkitsevyys (Mentax® (butenafiini) vs. kantaja-aine) arvioitiin 5 viikkoa hoidon jälkeen.
Interdigitaalinen Tinea Pedis: 1 viikon annosteluohjelma
Tinea Corporis ja Tinea Cruris
Seuraavissa tietoesityksissä tutkittiin potilaita, joilla oli tinea corporis tai tinea cruris. Termi ”mykologinen paraneminen” määritellään sekä negatiiviseksi KOH:ksi että viljelyksi. Termi ”tehokas hoito” viittaa potilaisiin, joilla oli ”mykologinen parannus” ja tutkijan kokonaisarvosana oli joko ”erinomainen” (90-99 % parannus) tai ”selvitetty” (100 % parannus). Termi ”kokonaisparannus” viittaa potilaisiin, joilla oli sekä ”mykologinen paraneminen” että tutkijan kokonaisarviointi ”Cleared” (100 %:n parannus).
Erillisissä tutkimuksissa Mentax®-voidetta (butenafiini) verrattiin kerran vuorokaudessa kerran vuorokaudessa 2 viikon ajan annosteltuun kantaja-aineeseen (vehicle) tinea corporiksen ja tinea cruriksen hoidossa. Potilaita hoidettiin 2 viikon ajan ja arvioitiin 4 viikkoa hoidon jälkeen. Kaikki koehenkilöt, joilla oli positiivinen perustutkimus (mukaan lukien positiivinen viljely ja KOH) ja joille annosteltiin lääkettä, otettiin mukaan alla olevassa taulukossa esitettyyn ”modifioidun hoitotarkoituksen” analyysiin. Tilastollinen merkitsevyys (Mentax® (butenafiini) vs. valmiste) saavutettiin kaikkien potilastulosluokkien osalta viikolla 2 (hoidon lopussa) ja viikolla 6 (4 viikkoa hoidon jälkeen).
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pityriasis) versicolor
Seuraavissa aineistoesimerkeissä tutkittiin potilaita, joilla oli tinea (pityriasis) versicolor. Termi ”Negatiivinen mykologia” määritellään siten, että ihokarstojen KOH-valmisteessa ei ole hyfoja, eli sienimuotoja ei ole havaittu tai vain hiivasoluja (blastosporia) esiintyy. Termi ”tehokas hoito” määritellään negatiiviseksi mykologiseksi tutkimukseksi sekä merkkien ja oireiden kokonaispistemääräksi (asteikolla nollasta kolmeen) eryteeman, hilseilyn ja kutinan osalta, joka on yhtä suuri tai pienempi kuin 1 viikolla 8. Termi ”Täydellinen paraneminen” viittaa potilaisiin, joiden negatiivinen mykologia plus merkkien/oireiden pistemäärä oli nolla eryteeman, hilseilyn ja kutinan osalta.
Kahdessa erillisessä tutkimuksessa Mentax®-voidetta (butenafiini) verrattiin kerran vuorokaudessa kerran vuorokaudessa kerran kahdessa viikossa 2 viikon ajan annettavaan kantaja-aineeseen (Vehikkeli) tinea (pityriasis) versicolor -taudin hoidossa. Potilaita hoidettiin 2 viikon ajan ja heidät arvioitiin seuraavilla viikoilla hoidon jälkeen: 2 (viikko 4) ja 6 (viikko 8). Kaikki koehenkilöt, joilla oli positiivinen KOH-arvosana lähtötilanteessa ja joille annosteltiin lääkkeitä, otettiin mukaan alla olevassa taulukossa esitettyyn ”intent-to-treat”-analyysiin. Tilastollinen merkitsevyys (Mentax® (butenafiini) vs. Vehikkeli) saavutettiin tehokkaan hoidon osalta, mutta ei täydellisen paranemisen osalta 6 viikkoa hoidon jälkeen tutkimuksessa 31. Tutkimuksessa 32 saavutettiin marginaalinen tilastollinen merkitsevyys (p = 0,051) (Mentax® (butenafiini) vs. valmisteyhteenveto) tehokkaan hoidon osalta, mutta ei täydellisen paranemisen osalta 6 viikkoa hoidon jälkeen. Näistä kahdesta kontrolloidusta tutkimuksesta saadut tiedot on esitetty alla olevassa taulukossa.
Tinea Veriscolor
Tinea (pityriasis) versicolor on Malassezia furfurin (aiemmin Pityrosporum orbiculare) aiheuttama pinnallinen, kroonisesti toistuva sileän ihon infektio. Yhteiseläinorganismi on osa ihon normaalia kasvistoa. Alttiilla henkilöillä sairaus voi aiheuttaa vartaloon hyperpigmentoituneita tai hypopigmentoituneita laikkuja, jotka voivat levitä kaulalle, käsivarsiin ja reiden yläosaan. Infektion hoito ei välttämättä johda välittömästi pigmentin palautumiseen kyseisiin kohtiin. Pigmentin normalisoituminen onnistuneen hoidon jälkeen vaihtelee ja voi kestää kuukausia riippuen ihotyypistä ja satunnaisesta auringolle altistumisesta. Infektion uusiutumisaste vaihtelee.