Tidlig karriereRediger
Guida debuterede som professionel bokser i sommeren 2003, hvor han tabte via rear-naked choke i første runde. Efter at have samlet en rekord på 3-3, vandt han derefter sine næste 15 kampe i træk, før han tabte via submission ved et King of the Cage-begivenhed i februar 2006. Guida blev derefter signet af Strikeforce og kæmpede en måned senere mod Josh Thomson om Strikeforce Lightweight Championship. Guida vandt via enstemmig afgørelse, inden han tabte til den dengang ubesejrede Gilbert Melendez. Efter at have tabt sin næste kamp i Japan via submission blev Guida signet af Zuffa og WEC, og han fik sin promoveringsdebut ved WEC 23. Han vandt via enstemmig afgørelse. Med en samlet rekord på 20-6 blev Guida signet af UFC.
Ultimate Fighting ChampionshipRediger
Guida havde succes i sin UFC-debut, da han underkastede Justin James i anden runde ved UFC 64. Submissionen indbragte ham prisen Submission of the Night.
Guida tabte en enstemmig afgørelse til Din Thomas ved UFC Fight Night: Evans vs. Salmon i sin anden UFC-udtagelse.
Guida fik opmærksomhed for sit tab på tre runder ved delt afgørelse til Tyson Griffin ved UFC 72. Begge kæmpere blev tildelt Fight of the Night-bonus.
I UFC 74 kom Guida tilbage fra sine to nederlag i træk og tog en delt afgørelse over PRIDE-veteranen Marcus Aurélio.
Guida blev besejret af Roger Huerta ved The Ultimate Fighter 6 Finale via rear-naked choke i 3. runde efter klart at have vundet de første 2 runder. Begge kæmpere blev tildelt Fight of the Night-bonus.
Guida vendte tilbage til sin sejrsgang ved UFC Fight Night 13, hvor han besejrede UFC-nybegynderen Samy Schiavo via TKO på 4:15 i første runde.
I en kamp ved UFC Fight Night 15 besejrede han Mac Danzig via enstemmig afgørelse (30-27, 29-28, 29-28).
Guida besejrede Ultimate Fighter-vinderen Nate Diaz via delt afgørelse ved UFC 94. Begge kæmpere blev tildelt Fight of the Night-bonus.
Hans næste kamp var mod Diego Sanchez, ved The Ultimate Fighter: United States vs. United Kingdom Finale, som han tabte ved delt afgørelse. Kampen havde et hektisk tempo, hvor Guida modstod en voldsom slagoffensiv fra Sanchez med en tilsyneladende endeløs spærreild af slag og et brutalt headkick, der tabte Guida i første runde. Denne kamp blev kåret til Fight of the Night. Kampen ville senere blive nr. 13 på listen over “100 Greatest UFC fights”.
Trods hans status som en up-and-coming UFC-fighter blev han ikke medtaget i videospillet UFC 2009 Undisputed på grund af tekniske problemer forårsaget af hans lange hår. Han blev endda tilbudt 10.000 dollars af Dana White for at klippe det, men han nægtede.
Den 12. december 2009 kæmpede han mod Kenny Florian ved UFC 107. I anden runde af en blodig kamp blev Guida tabt af en højre hånd og tabte via rear-naked choke.
Guida skulle efter planen have mødt Sean Sherk den 21. marts 2010 ved UFC LIVE: Vera vs. Jones, men Sherk blev tvunget ud af kortet med en skade. Shannon Gugerty trådte til og blev Guidas nye modstander i den indledende afdeling af begivenheden. Ved UFC Live: Vera vs. Jones besejrede Guida Shannon Gugerty på 3:40 af 2. runde ved hjælp af arm-triangle choke, hvilket afsluttede Guidas to tabte kampe sammen med at han vandt sin første UFC Submission of the Night-pris.
Guida stod derefter over for Rafael dos Anjos den 7. august 2010 ved UFC 117. Guida så ud til at skade dos Anjos’ kæbe i første omgang med et hook og skulle derefter besejre dos Anjos ved submission (kæbeskade), efter at dos Anjos tappede af det pres, der blev lagt på hans kæbe, mens Guida havde kontrol over hoved og arm.
Guida besejrede Takanori Gomi den 1. januar 2011 ved UFC 125 ved submission på grund af en guillotine choke i anden omgang, hans tredje submission-sejr i træk, som også indbragte ham Submission of the Night-hædringer.
Guida besejrede derefter den tidligere nummer 1 i letvægtskampen Anthony Pettis via enstemmig afgørelse (30-27, 30-27, 30-27) den 4. juni 2011 ved The Ultimate Fighter 13 Finale.
Guida stod over for Benson Henderson den 12. november 2011 ved UFC on Fox 1. Guida tabte en hårdt kæmpet afgørelse efter tre runder. Begge kæmpere blev tildelt Fight of the Night-bonus.
Guida stod over for Gray Maynard den 22. juni 2012 ved UFC on FX 4. Guida tabte til Maynard via split decision .
I sin næste kamp rykkede Guida ned til fjervægtsdivisionen og stod over for Hatsu Hioki den 26. januar 2013 ved UFC on Fox: Johnson vs. Dodson. På trods af at han blev udkonkurreret af Hioki i størstedelen af kampen, var Guida i stand til at tage Hioki ned flere gange ved hjælp af et stærkt topspil og undgå Hiokis submissionforsøg fra bunden. Guida besejrede Hioki via delt afgørelse.
Guida forventedes at møde Chad Mendes den 20. april 2013 ved UFC on Fox 7. Det blev dog afsløret den 15. marts, at Guida havde trukket sig fra kampen med henvisning til en skade.
En omlagt kamp mod Mendes fandt sted den 31. august 2013 ved UFC 164. Efter en tæt første og anden runde blev Guida besejret af Mendes via TKO ved slag, hvilket markerede første gang nogensinde i hans karriere, at han blev afsluttet ved slag.
Guida stod over for Tatsuya Kawajiri ved UFC Fight Night 39. Han vandt kampen ved enstemmig afgørelse i en præstation, der gav begge deltagere Fight of the Night-hædringer.
Guida stod over for Dennis Bermudez den 26. juli 2014 ved UFC on Fox 12. Han tabte kampen via submission i anden runde.
Guida stod over for Robbie Peralta den 4. april 2015 ved UFC Fight Night 63. Han vandt kampen via enstemmig afgørelse.
Guida stod over for Thiago Tavares den 7. november 2015 ved UFC Fight Night 77. Han tabte kampen på grund af en guillotine choke submission tidligt i første runde.
Guida stod over for Brian Ortega den 4. juni 2016 ved UFC 199. Han tabte kampen via KO i tredje omgang.
Guida stod næste gang over for Erik Koch ved UFC Fight Night: Chiesa vs. Lee den 25. juni 2017. Han vandt kampen via enstemmig afgørelse.
Guida stod over for Joe Lauzon den 11. november 2017 ved UFC Fight Night: Poirier vs. Pettis. Han vandt via TKO i første runde.
Guida forventedes at møde Bobby Green den 9. juni 2018 ved UFC 225. Green trak sig dog fra kampen med henvisning til en skade og blev erstattet af Charles Oliveira Guida tabte kampen via guillotine choke submission i første runde.
Guida stod næste gang over for den tidligere todivisions UFC-mester B.J. Penn den 11. maj 2019 ved UFC 237. Han vandt kampen via enstemmig afgørelse.
Den 28. juni 2019 blev det annonceret, at kampen mellem Guida og Diego Sanchez ved The Ultimate Fighter 9 Finale, hvor Sanchez besejrede Guida ved delt afgørelse, den 20. juni 2009, vil blive hædret til at komme ind i UFC Hall of Fame under den internationale kamp juli 2019.
Guida stod over for Jim Miller den 3. august 2019 ved UFC on ESPN 5. Han tabte kampen via en teknisk submission på grund af en guillotine choke i det første minut af første runde.
Guida stod over for Bobby Green den 20. juni 2020 ved UFC Fight Night: Blaydes vs. Volkov. Han tabte kampen via enstemmig afgørelse.
Som den første kamp i sin nye kontrakt på fire kampe stod Guida over for Michael Johnson den 6. februar 2021 ved UFC Fight Night 184. Han vandt kampen via enstemmig afgørelse.