KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Rosiglitazon, et medlem af thiazolidinedion-klassen af antidiabetika, forbedrer den glykæmiske kontrol ved at forbedre insulinfølsomheden. Rosiglitazon er en meget selektiv og potent agonist for den peroxisome proliferator-aktiverede receptor-gamma (PPARγ). Hos mennesker findes PPARreceptorer i vigtige målvæv for insulinvirkning som f.eks. fedtvæv, skeletmuskulatur og lever. Aktivering af PPARy-kernreceptorer regulerer transkriptionen af insulinresponsive gener, der er involveret i kontrol af glukoseproduktion, -transport og -udnyttelse. Desuden deltager PPARγ-responsive gener også i reguleringen af fedtsyremetabolismen.
Insulinresistens er et fælles træk, der karakteriserer patogenesen af type 2-diabetes. Den antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er blevet påvist i dyremodeller af type 2-diabetes, hvor hyperglykæmi og/eller nedsat glukosetolerance er en konsekvens af insulinresistens i målvæv. Rosiglitazon reducerer blodglukosekoncentrationer og reducererhyperinsulinæmi hos ob/ob-obesiske mus, db/db-diabetiske mus og fa/fedt sukkerrotte.
I dyremodeller blev det vist, at den antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er medieret af øget følsomhed over for insulins virkning i lever, muskelvæv og fedtvæv. Farmakologiske undersøgelser i dyremodeller tyder på, at rosiglitazon hæmmer hepatisk glukoneogenese. Ekspressionen af den insulinregulerede glukosetransportør GLUT-4 blev øget i fedtvævet. Rosiglitazon inducerede ikke hypoglykæmi i dyremodeller af type 2-diabetes og/eller nedsat glukosetolerance.
Farmakodynamik
Patienter med lipidabnormaliteter blev ikke udelukket fra kliniske forsøg med AVANDIA. I alle 26 ugers kontrollerede forsøg, i hele det anbefalede dosisinterval, var AVANDIA som monoterapi forbundet med stigninger i totalkolesterol, LDL og HDL og fald i frie fedtsyrer. Disse ændringer var statistisk signifikant forskellige fra placebo eller glyburidkontrol (tabel 7).
Stigninger i LDL opstod primært i løbet af de første 1 til 2 måneders behandling med AVANDIA, og LDL-niveauerne forblev forhøjede over basislinjen i hele forsøget. HDL-niveauet fortsatte derimod med at stige over tid. som følge heraf toppede LDL/HDL-forholdet efter 2 måneders behandling, og det syntes at falde over tid. På grund af den tidsmæssige karakter af lipidændringer er det 52 ugers, glyburidkontrollerede forsøg mest relevant til vurdering af langtidseffekter på lipider. Ved baseline, uge 26 og uge 52 var det gennemsnitlige LDL/HDL-forhold henholdsvis 3,1, 3,2 og 3,0 for AVANDIA 4 mg to gange dagligt. De tilsvarende værdier for glyburid var 3,2, 3,1 og 2,9. Forskellene i ændringerne fra baseline mellem AVANDIA og glyburid i uge 52 var statistisk signifikante.
Mønstret for LDL- og HDL-ændringer efter behandling medAVANDIA i kombination med andre hypoglykæmiske midler lignede generelt dem, der blev set med AVANDIA i monoterapi.
Forandringerne i triglycerider under behandling med AVANDIAvar variable og var generelt ikke statistisk forskellige fra placebo- eller glyburid-kontroller.
Tabel 7: Sammenfatning af gennemsnitlige lipidændringer i 26-ugers,placebokontrollerede og 52-ugers,placebokontrollerede og 52-ugers, Glyburid-kontrollerede monoterapiprøver
| Parameter | Placebo-kontrollerede forsøg Uge 26 | Glyburid-kontrolleret forsøg uge 26 og uge 52 | |||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburid-titrering | AVANDIA 8 mg | ||||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Vejke 26 | Vejke 52 | Vuge 26 | Vuge 52 | ||||
| Fri fedtsyrer | |||||||||
| N | 207 | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 | |
| Baseline (gennemsnit) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 | ||
| Ændring fra baseline(gennemsnit) | +0,2 % | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% | ||
| LDL | |||||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 | ||
| Baseline (gennemsnit) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 | ||
| Ændring fra baseline(gennemsnit) | +4,8 % | +14,1 % | +18,6 % | -0,9 % | -0,5 % | +11,9 % | +12.1% | ||
| HDL | |||||||||
| N | 208 | 429 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 170 | 145 |
| Baseline (gennemsnit) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 | ||
| Ændring fra baseline(gennemsnit) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% | ||
| a Doseringsgrupperne en gang dagligt og to gange dagligt blev kombineret. | |||||||||
Farmakokinetik
Maksimal plasmakoncentration (Cmax) og arealet under kurven (AUC) af rosiglitazon stiger dosisproportionelt over det terapeutiske dosisområde (tabel 8). Eliminationshalveringstiden er 3 til 4 timer og er uafhængig af dosis.
Tabel 8: Gennemsnitlige (SD) farmakokinetiske parametre forRosiglitazon efter orale enkeltdoser (N = 32)
| Parameter | 1 mg Fasten | 2 mg Fasten | 8 mg Fasten | 8 mg Fod | |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2,890 (795) | |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) | |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) | |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = areal under kurven; Cmax = maksimal koncentration;T½ = terminal halveringstid; CL/F = oral clearance. | |||||
Absorption
Den absolutte biotilgængelighed af rosiglitazon er 99 %.De maksimale plasmakoncentrationer observeres ca. 1 time efter dosering. Administration af rosiglitazon med mad resulterede ikke i nogen ændring i den samlede eksponering (AUC), mender var et fald på ca. 28 % i Cmax og en forsinkelse i Tmax (1,75 timer). Disse ændringer er sandsynligvis ikke klinisk signifikante; derfor kan AVANDIA administreres med eller uden mad.
Distribution
Den gennemsnitlige (CV%) orale fordelingsvolumen (Vss/F) af rosiglitazon er ca. 17,6 (30%) liter, baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse. Rosiglitazon er ca. 99,8 % bundet til plasmaproteiner, primært albumin.
Metabolisme
Rosiglitazon metaboliseres i vid udstrækning med nounchanged lægemiddel udskilles i urinen. De vigtigste metaboliseringsveje varN-demethylering og hydroxylering, efterfulgt af konjugering med sulfat ogglucuronsyre. Alle de cirkulerende metabolitter er betydeligt mindre potente end moderstoffet og forventes derfor ikke at bidrage til den insulinfølsomme aktivitet af rosiglitazon.
In vitro-data viser, at rosiglitazon overvejende metaboliseres af cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C8, med CYP2C9bidrag som en mindre vigtig vej.
Udskillelse
Efter oral eller intravenøs indgift af rosiglitazonemaleat blev ca. 64 % og 23 % af dosis elimineret i henholdsvis urinen og i fæces. Plasmahalveringstiden for relateret materiale varierede fra 103 til 158 timer.
Populationsfarmakokinetik hos patienter med type 2-diabetes
Populationsfarmakokinetiske analyser fra 3 store kliniske forsøg omfattende 642 mænd og 405 kvinder med type 2-diabetes (i alderen 35 til 80år) viste, at farmakokinetikken af rosiglitazon ikke påvirkes af alder, race, rygning eller alkoholforbrug. Det blev vist, at både oral clearance (CL/F) og oral stationær fordelingsvolumen (Vss/F) øges med stigende kropsvægt. I det vægtinterval, der blev observeret i disse analyser (50 til 150 kg), varierede intervallet af forudsagte CL/F- og Vss/F-værdier med henholdsvis < 1,7 gange og < 2,3 gange. Derudover viste rosiglitazon CL/F sig at være påvirket af både vægt og køn, idet den var lavere (ca. 15 %) hos kvindelige patienter.
Speciale befolkningsgrupper
Geriatrisk: Resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse (n = 716 < 65 år; n = 331 ≥65 år) viste, at alder ikke påvirker farmakokinetikken af rosiglitazon signifikant.
Genre: Resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at den gennemsnitlige orale clearance af rosiglitazon hos kvindelige patienter (n = 405) var ca. 6 % lavere sammenlignet med mandlige patienter med samme kropsvægt (n = 642).
Som monoterapi og i kombination med metformin forbedrede AVANDIA den glykæmiske kontrol hos både mænd og kvinder. I kombinationsforsøg med metformin blev der påvist effekt uden kønsforskelle i glykæmisk respons.
I monoterapi-forsøg blev der observeret et større terapeutisk respons hos kvinder; hos mere overvægtige patienter var kønsforskelle dog mindre tydelige. For et givet kropsmasseindeks (BMI) har kvinder en tendens til at have en større fedtmasse end mænd. Da det molekylære mål PPARy udtrykkes i fedtvæv, kan denne differentierende egenskab i det mindste delvist forklare det større respons på AVANDIA hos kvinder. Da behandlingen skal være individualiseret, er det ikke nødvendigt med dosisjusteringer baseret på køn alene.
Hepatisk svækkelse: Ubundet oral clearance afrosiglitazon var signifikant lavere hos patienter med moderat til svær leversygdom (Child-Pugh klasse B/C) sammenlignet med raske forsøgspersoner. Som følge heraf var ubundet Cmax og AUC0-inf henholdsvis 2 og 3 gange højere.Eliminationshalveringstiden for rosiglitazon var ca. 2 timer længere hos patienter med leversygdom sammenlignet med raske forsøgspersoner.
Terapi med AVANDIA bør ikke påbegyndes, hvis patienten udviser kliniske tegn på aktiv leversygdom eller forhøjet serumtransaminase-niveau (ALT >2,5 gange den øvre grænse for normal) ved baseline.
Pædiatrisk: Farmakokinetiske parametre forrosiglitazon hos pædiatriske patienter blev fastlagt ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk analyse med sparsomme data fra 96 pædiatriske patienter i et enkelt pædiatrisk klinisk forsøg, herunder 33 mænd og 63 kvinder med aldersintervaller fra 10 til 17 år (vægt fra 35 til 178,3 kg). Populationens gennemsnitlige CL/F og V/F af rosiglitazon var henholdsvis 3,15 L/h og 13,5 L. Disse estimater af CL/F og V/F var i overensstemmelse med de typiske parameterestimater fra en tidligere voksenpopulationsanalyse.
Renal svækkelse: Der er ingen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken af rosiglitazon hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion eller hos hæmodialyseafhængige patienter sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Der er derfor ikke behov for dosisjustering hos sådanne patienter, der modtager AVANDIA. Da metformin er kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion, er samtidig administration af metformin med AVANDIA kontraindiceret hos disse patienter.
Race: Resultaterne af en populationsfarmakokinetisk analyse, der omfatter forsøgspersoner af kaukasisk, sort og anden etnisk oprindelse, viser, at race ikke har nogen indflydelse på farmakokinetikken af rosiglitazon.
Lægemiddel-interaktioner
Lægemidler, der hæmmer, inducerer eller metaboliseres af cytokrom P450
In vitro-undersøgelser af lægemiddelmetabolisme tyder på, at rosiglitazon ikke hæmmer nogen af de vigtigste P450-enzymer ved klinisk relevante koncentrationer. In vitro-data viser, at rosiglitazon overvejende metaboliseres af CYP2C8 og i mindre grad af 2C9. AVANDIA (4 mg to gange dagligt) viste sig ikke at have nogen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af nifedipin og orale præventionsmidler (ethinylestradiol og norethindron), som overvejende metaboliseres af CYP3A4.
Gemfibrozil: Samtidig indgift afgemfibrozil (600 mg to gange dagligt), en hæmmer af CYP2C8, og rosiglitazon (4 mg en gang dagligt) i 7 dage øgede rosiglitazon AUC med 127 % sammenlignet med indgift af rosiglitazon (4 mg en gang dagligt) alene. I betragtning af potentialet for dosisrelaterede bivirkninger med rosiglitazon kan det være nødvendigt at nedsætte dosis af rosiglitazon, når gemfibrozil introduceres .
Rifampin: Rifampinadministration (600 mg en gang om dagen), en inducer af CYP2C8, i 6 dage er rapporteret til at reducere rosiglitazonAUC med 66 % sammenlignet med administration af rosiglitazon (8 mg) alene .1
Glyburid
AVANDIA (2 mg to gange dagligt) indtaget samtidig medglyburid (3,75 til 10 mg/dag) i 7 dage ændrede ikke de gennemsnitlige steady-state24-timers plasmaglukosekoncentrationer hos diabetespatienter, der var stabiliseret pålyburidbehandling. Gentagne doser af AVANDIA (8 mg en gang dagligt) i 8 dage hos sunde voksne kaukasiske forsøgspersoner forårsagede et fald i glyburid AUC og Cmax på ca. 30 %. Hos japanske forsøgspersoner steg glyburid AUC og Cmax en smule efter samtidig administration af AVANDIA.
Glimepirid
Enkelt orale doser af glimepirid hos 14 raske voksne forsøgspersoner havde ingen klinisk signifikant effekt på steady-state-farmakokinetikken af AVANDIA. Der blev ikke observeret klinisk signifikante reduktioner af glimepirid AUC og Cmax efter gentagne doser af AVANDIA (8 mg oncedagligt) i 8 dage hos raske voksne forsøgspersoner.
Metformin
Samtidig indgift af AVANDIA (2 mg to gange dagligt)og metformin (500 mg to gange dagligt) hos raske frivillige i 4 dage havde ingen effekt på steady-state farmakokinetikken af hverken metformin eller rosiglitazon.
Acarbose
Coadministration af acarbose (100 mg tre gange dagligt)i 7 dage hos raske frivillige havde ingen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis af AVANDIA.
Digoxin
Gentaglig oral dosering af AVANDIA (8 mg en gang dagligt) i 14 dage ændrede ikke steady-state farmakokinetikken af digoxin (0,375 mg en gang dagligt) hos raske frivillige.
Warfarin
Gentagende dosering med AVANDIA havde ingen klinisk relevant effekt på steadystate farmakokinetikken af warfarin-enantiomere.
Ethanol
En enkelt indgift af en moderat mængde alkoholdid ikke øgede risikoen for akut hypoglykæmi hos patienter med type 2-diabetes mellitus, der blev behandlet med AVANDIA.
Ranitidin
Forbehandling med ranitidin (150 mg to gange dagligt i 4 dage) ændrede ikke farmakokinetikken af hverken orale eller intravenøse enkeltdoser af rosiglitazon hos raske frivillige. Disse resultater tyder på, at absorptionen af oral rosiglitazon ikke ændres under forhold, der er ledsaget af stigninger i gastrointestinal pH.
Dyretoksikologi
Hjertevægten blev øget hos mus (3 mg/kg/dag), rotter (5 mg/kg/dag) og hunde (2 mg/kg/dag) med rosiglitazonbehandlinger (henholdsvis ca. 5, 22 og 2 gange den humane AUC ved den maksimale anbefalede daglige dosis for mennesker). Effekterne hos unge rotter var i overensstemmelse med dem, der er set hos voksne. Morfometrisk måling viste, at der var hypertrofi i hjerteventrikulært væv, hvilket kan skyldes øget hjertearbejde som følge af plasmavolumenudvidelse.
Kliniske undersøgelser
Monoterapi
I kliniske forsøg resulterede behandling med AVANDIA i en forbedring af den glykæmiske kontrol, målt ved FPG og HbA1c, med en samtidig reduktion i insulin og C-peptid. Postprandial glukose og insulin blev også reduceret. Dette er i overensstemmelse med virkningsmekanismen for AVANDIA som en insulinsensibilisator.
Den maksimale anbefalede daglige dosis er 8 mg. Dosisrangeringsforsøg tydede på, at der ikke blev opnået nogen yderligere fordel med en samlet døgndosis på 12 mg.
Kortvarige kliniske forsøg
I alt 2.315 patienter med type 2-diabetes, der tidligere var behandlet med diæt alene eller antidiabetisk(e) medicin(er), blev behandlet med AVANDIA som monoterapi i 6 dobbeltblindede forsøg, som omfattede to 26-ugers placebokontrollerede forsøg, et 52-ugers glyburidkontrolleret forsøg og 3 placebokontrollerede forsøg med dosisændring af 8 til 12 ugers varighed.Tidligere antidiabetisk medicinering(er) blev trukket tilbage, og patienterne indgik i en 2- til 4-ugers placebo-indløbsperiode før randomisering.
Der blev gennemført to 26-ugers, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos patienter med type 2-diabetes (n = 1.401) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol. Behandling med AVANDIA gav statistisk signifikante forbedringer i FPG og HbA1c i forhold til baseline og i forhold til placebo. Data fra et af disse forsøg er opsummeret i Tabel9.
Tabel 9: Glykæmiske parametre i et 26-ugers forsøg,Placebo-kontrolleret forsøg
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | AVANDIA | |||
| N = 173 | 4 mg en gang dagligt N = 180 |
2 mg to gange dagligt N = 186 |
8 mg en gang dagligt N = 186 |
8 mg en gang dagligt N = 181 |
4 mg To gange dagligt N = 187 |
||
| FPG (mg/dL) | |||||||
| Baseline (gennemsnit) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | 228 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | ||
| Forskel i forhold til placebo (justeret gennemsnit) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | ||
| % af patienter med ≥30 mg/dL fald fra baseline | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | ||
| HbA1c (%) | |||||||
| Baseline (gennemsnit) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 | ||
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0,3 | -0.7 | |
| Forskel i forhold til placebo (justeret gennemsnit) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a | ||
| % af patienter med ≥0.7 % fald fra baseline | 9 % | 28 % | 29 % | 39 % | 54 % | ||
| a P < 0,0001 sammenlignet med placebo. | |||||||
Ved indgivelse af den samme samlede daglige dosis var AVANDIA generelt mere effektivt med hensyn til at reducere FPG og HbA1c, når det blev givet i individuelle doser to gange dagligt sammenlignet med doser én gang dagligt. For HbA1c var forskellen mellem doserne 4 mg en gang dagligt og 2 mg to gange dagligt dog ikke statistisk signifikant.
Langtids kliniske forsøg
Langtids opretholdelse af effekten blev evalueret i et 52 ugers, dobbeltblindet, glyburid-kontrolleret forsøg på 52 uger hos patienter med type 2diabetes. Patienterne blev randomiseret til behandling med AVANDIA 2 mg to gange dagligt(N = 195) eller AVANDIA 4 mg to gange dagligt (N = 189) eller glyburid (N = 202) i 52 uger. Patienter, der fik glyburid, fik en startdosis på enten 2,5 mg/dag eller 5,0 mg/dag. Dosis blev derefter titreret i stigninger på 2,5 mg/dag i løbet af de næste 12 uger til en maksimal dosis på 15,0 mg/dag med henblik på at optimere den glykæmiske kontrol. Derefter blev glyburiddosis holdt konstant.
Den mediane titrerede dosis af glyburid var 7,5 mg. Alle behandlinger resulterede i en statistisk signifikant forbedring af den glykæmiske kontrol i forhold til baseline (figur 3 og figur 4). Ved udgangen af uge 52 var reduktionen fra baseline i FPG og HbA1c -40,8 mg/dL og-0,53 % med AVANDIA 4 mg to gange dagligt; -25,4 mg/dL og -0,27 % med AVANDIA 2 mg to gange dagligt; og-30,0 mg/dL og -0,72 % med glyburid. For HbA1c var forskellen mellemAVANDIA 4 mg to gange dagligt og glyburid ikke statistisk signifikant ved uge 52. Det indledende fald i FPG med glyburid var større end med AVANDIA;denne effekt var dog mindre varig over tid. Den forbedring af den glykæmiske kontrol, der blev set med AVANDIA 4 mg to gange dagligt i uge 26, blev opretholdt gennem uge 52 af forsøget.
Figur 3: Gennemsnitlig FPG over tid i et 52-ugers,glyburid-kontrolleret forsøg
Figur 4: Gennemsnitlig HbAlc over tid i et 52-ugers,Glyburid-kontrolleret forsøg
Hypoglykæmi blev rapporteret i 12.1 % af glyburidbehandlede patienter mod 0,5 % (2 mg to gange dagligt) og 1,6 % (4 mg to gange dagligt) af patienter, der blev behandlet med AVANDIA. Forbedringerne i den glykæmiske kontrol var forbundet meden gennemsnitlig vægtøgning på henholdsvis 1,75 kg og 2,95 kg for patienter behandlet med 2 mg og 4 mg to gange dagligt af AVANDIA mod 1,9 kg hos glyburidbehandlede patienter. Hos patienter, der blev behandlet med AVANDIA, blev C-peptid, insulin, pro-insulin og proinsulin-splitprodukter signifikant reduceret på en dosis-ordineret måde sammenlignet med en stigning hos de glyburid-behandlede patienter.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret forsøg (N = 4.351) udført over 4 til 6 år for at sammenligne sikkerheden og virkningen af AVANDIA, metformin og glyburidemonoterapi hos patienter, der for nylig er diagnosticeret med type 2-diabetes mellitus ( ≤ 3år) utilstrækkeligt kontrolleret med kost og motion. Gennemsnitsalderen for patienterne i dette forsøg var 57 år, og størstedelen af patienterne (83 %) havde ingen kendt historie med kardiovaskulær sygdom. Den gennemsnitlige baseline FPG og HbA1c var henholdsvis 152 mg/dL og 7,4 %. Patienterne blev randomiseret til at modtage entenAVANDIA 4 mg en gang dagligt, glyburid 2,5 mg en gang dagligt eller metformin 500 mg en gang dagligt, og doserne blev titreret til optimal glykæmisk kontrol op til et maksimum på 4 mg to gange dagligt for AVANDIA, 7,5 mg to gange dagligt for glyburid og 1.000 mg to gange dagligt for metformin. Det primære effektudbytte var tid til konsekutivFPG >180 mg/dL efter mindst 6 ugers behandling med den maksimalt tolererede dosis af studiemedicin eller tid til utilstrækkelig glykæmisk kontrol, som bestemt af en uafhængig bedømmelseskomité.
Den kumulative forekomst af det primære effektudbytte efter 5 år var 15 % med AVANDIA, 21 % med metformin og 34 % med glyburid (HR0.68 versus metformin, HR 0,37 versusglyburid).
Data om kardiovaskulære og bivirkninger (herunder virkninger på kropsvægt og knoglebrud) fra ADOPT for AVANDIA, metformin ogglyburid er beskrevet i henholdsvis ADOPT for AVANDIA, metformin ogglyburid i Varsler og forsigtighedsregler (5.2, 5.4 og 5.7) og Bivirkninger (6.1). Som med alle lægemidler skal effektresultater overvejes sammen med sikkerhedsoplysninger for at vurdere den potentielle fordel og risiko for den enkelte patient.
Kombination med metformin eller sulfonylurinstof
Tilsætning af AVANDIA til enten metformin eller sulfonylurinstof resulterede i signifikante reduktioner i hyperglykæmi sammenlignet med et af disse midler alene. Disse resultater er i overensstemmelse med en additiv effekt på den glykæmiske kontrol, når AVANDIA anvendes som kombinationsbehandling.
Kombination med metformin
I alt 670 patienter med type 2-diabetes deltog i to 26 ugers, randomiserede, dobbeltblinde, placebo/aktiv-kontrollerede forsøg designet til at vurdere effekten af AVANDIA i kombination med metformin
.AVANDIA, der blev administreret i enten en- eller to-daglige doseringsregimer, blev føjet til behandlingen af patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på en maksimal dosis (2,5 gram/dag) metformin.
I det ene forsøg blev patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på 2.5 gram/dag metformin (gennemsnitlig baseline FPG 216 mg/dL og gennemsnitlig baseline HbA1c 8,8 %) blev randomiseret til at modtage 4 mg AVANDIA én gang dagligt, 8 mg AVANDIA én gang dagligt eller placebo som supplement til metformin. Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af FPG og HbA1c hos patienter, der blev behandlet med kombinationen af metformin og 4 mg AVANDIA en gang dagligt og 8 mg AVANDIA en gang dagligt, i forhold til patienter, der fortsat fik metformin alene (tabel 10).
Tabel 10: Glykæmiske parametre i en 26-ugers kombinationsforsøg med AVANDIA plus metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg en gang dagligt + metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg en gang dagligt + Metformin N = 110 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||
| Baseline (gennemsnit) | 214 | 215 | 220 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 6 | -33 | -48 | |
| Forskel i forhold til metformin alene (justeret gennemsnit) | – | – | -40a | -53a |
| % af patienter med ≥30 mg/dL fald fra baseline | 20% | 45% | 61% | |
| HbAlc (%) | ||||
| Baseline (gennemsnit) | 8.6 | 8,9 | 8,9 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 0,5 | -0,6 | -0,6 | -0,8 |
| Forskel i forhold til metformin alene (justeret gennemsnit) | – | -1.0a | -1,2a | |
| % af patienter med ≥0,7 % fald fra baseline | 11 % | 45 % | 52 % | |
| a P < 0,0001 sammenlignet med metformin. | ||||
I et andet 26-ugers forsøg viste patienter med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrolleret med 2,5 gram/dag metformin, og som blev randomiseret til at modtage kombinationen af AVANDIA 4 mg to gange dagligt og metformin (N = 105), en statistisk signifikant forbedring af den glykæmiske kontrol med en gennemsnitlig behandlingseffekt for FPG på -56 mg/dL og en gennemsnitlig behandlingseffekt for HbA1c på -0,8 % i forhold til metformin alene. Kombinationen af metformin og AVANDIA resulterede i lavere niveauer af FPG og HbA1c end et af midlerne alene.
Patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på en maksimal dosis (2,5 gram/dag) metformin, og som blev overgået til monoterapi medAVANDIA, viste tab af glykæmisk kontrol, hvilket fremgik af stigninger i FPG og HbA1c. I denne gruppe blev der også set stigninger i LDL og VLDL.
Kombination med en sulfonylurinstof
I alt 3.457 patienter med type 2-diabetes deltog i ti 24-26 ugers randomiserede, dobbeltblinde, placebo/aktiv-kontrollerede forsøg og et 2-årigt dobbeltblindet, aktivt-kontrolleret forsøg hos ældre patienter, der var designet til at vurdere effekten og sikkerheden af AVANDIA i kombination med en sulfonylurinstof. AVANDIA 2 mg, 4 mg eller 8 mg dagligt blev givet enten en gang dagligt (3 forsøg) eller i opdelte doser to gange dagligt (7 forsøg) til patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med en submaksimal eller maksimal dosis af sulfonylurinstof.
I disse forsøg reducerede kombinationen af AVANDIA 4 mg eller 8 mg dagligt (administreret som enkelt- eller to gange dagligt i opdelte doser) og en sulfonylurinstof signifikant FPG og HbA1c sammenlignet med placebo plus sulfonylurinstof eller yderligere opjustering af sulfonylurinstof. Tabel 11 viser de sammenlagte data for 8 forsøg, hvor AVANDIA tilsat sulfonylurinstof blev sammenlignet med placebo plus sulfonylurinstof.
Tabel 11: Glykæmiske parametre i 24- til 26-ugers kombinationsforsøg med AVANDIA plus sulfonylurinstof
| Twice-Daglig opdelt dosering (5 forsøg) | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg to gange dagligt + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg to gange dagligt + Sulfonylurea N = 346 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Baseline (gennemsnit) | 204 | 198 | 188 | 188 | 187 |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 11 | -29 | 8 | -43 | |
| Forskel i forhold til sulfonylurinstof alene (justeret gennemsnit) | – | -42a | – | – | -53a |
| % af patienter med ≥30 mg/dL fald fra baseline | 17% | 49% | 15% | 61% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Baseline (gennemsnit) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1,0 | -1.6 |
| Forskel i forhold til sulfonylurinstof alene(justeret gennemsnit) | – | -1,1a | – | -1,4a | |
| % af patienter med ≥0.7% fald fra baseline | 21% | 60% | 23% | 75% | |
| En gang-Daglig dosering (3 forsøg) | Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg en gang dagligt +Sulfonylurea N = 172 |
Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg en gang dagligt + Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg en gang dagligt + Sulfonylurea N = 176 |
| FPG (mg/dL) | |||||
| Baseline (gennemsnit) | 198 | 206 | 188 | 192 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 17 | -25 | 17 | -43 | |
| Forskel i forhold til sulfonylurinstof alene (justeret gennemsnit) | – | -47a | – | – | -66a |
| % af patienter med ≥ 30 mg/dL fald fra baseline | 17% | 48% | 19% | 55% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Baseline (gennemsnit) | 8.6 | 8,8 | 8,8 | 8,9 | 8,9 |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 | |
| Forskel i forhold til sulfonylurinstof alene(justeret gennemsnit) | – | -0,9a | – | -1.4a | |
| % af patienter med ≥ 0,7 % fald fra baseline | 11% | 36% | 20% | 68% | |
| a P < 0,0001 sammenlignet med sulfonylurealone. | |||||
Et af de 24-26 ugers forsøg omfattede patienter, som var utilstrækkeligt kontrolleret på maksimale doser glyburid og skiftede til 4 mg AVANDIA dagligt som monoterapi; i denne gruppe blev tab af glykæmisk kontrol påvist, som det fremgik af stigninger i FPG og HbA1c.
I et 2-årigt, dobbeltblindet forsøg blev ældre patienter (i alderen 59 til 89 år) på halvmaksimalt sulfonylurinstof (glipizid 10 mg to gange dagligt) randomiseret til tilføjelse af AVANDIA (n = 115, 4 mg en gang dagligt til 8 mg efter behov) eller til fortsat optitrering af glipizid (n = 110), til maksimalt 20 mg to gange dagligt. Gennemsnitlig baseline FPG og HbA1c var henholdsvis 157 mg/dL og 7,72 % for den arm, der fik AVANDIA plus glipizid, og henholdsvis 159 mg/dL og 7,65 % for den arm, der fik optitrering af glipizid. Tab af glykæmisk kontrol (FPG >180 mg/dL) opstod hos en signifikant lavere andel af patienterne (2 %) på AVANDIA plus glipizid sammenlignet med patienterne i glipizid-optitreringsarmen (28,7 %). Ca. 78 % af patienterne på kombinationsbehandling gennemførte de 2 års behandling, mens kun 51 % gennemførte på glipizidmonoterapi. Kombinationsbehandlingens virkning på FPG og HbA1c var vedvarende i løbet af den 2-årige forsøgsperiode, idet patienterne opnåede et gennemsnit på 132 mg/dL for FPG og et gennemsnit på 6,98 % for HbA1c sammenlignet med ingen ændring i glipizid-armen.
Kombination med sulfonylurinstof plus metformin
I to 24 til 26 ugers, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg designet til at vurdere effekten og sikkerheden af AVANDIA i kombination med sulfonylurinstof plus metformin, AVANDIA 4 mg eller 8 mg dagligt blev administreret i opdelte doser to gange dagligt til patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med submaksimale (10 mg) og maksimale (20 mg) doser af glyburid og maksimal dosis af metformin (2 g/dag). Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af FPG og HbA1c hos patienter, der blev behandlet med kombinationerne af sulfonylurinstof plus metformin og 4 mg AVANDIA og 8 mg AVANDIA i forhold til patienter, der fortsat fik sulfonylurinstof plus metformin, som vist i tabel 12.
Tabel 12: Glykæmiske parametre i en 26-ugers kombinationsforsøg med AVANDIA plus sulfonylurinstof og metformin
| Parameter | Sulfonylurinstof + metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg to gange dagligt + sulfonylurinstof + metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg to gange dagligt + sulfonylurinstof + metformin N = 277 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||
| Baseline (gennemsnit) | 189 | 190 | 192 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 14 | -19 | -40 | |
| Forskel fra sulfonylurinstof plus metformin (justeret gennemsnit) | – | – | -30a | -52a |
| % af patienter med ≥30 mg/dL fald fra baseline | 16% | 46% | 62% | |
| HbA1c (%) | ||||
| Baseline (gennemsnit) | 8.7 | 8,6 | 8,7 | |
| Ændring fra baseline (gennemsnit) | 0,2 | -0.4 | -0,9 | |
| Forskel fra sulfonylurinstof plus metformin (justeret gennemsnit) | – | – | -0.6a | -1,1a |
| % af patienter med ≥ 0,7 % fald fra baseline | 16% | 39% | 63% | |
| a P < 0,0001 sammenlignet med placebo. | ||||