CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Rosiglitazone, a member of thiazolidinedione class ofantidiabetic agents, improve glycemic control by improving insulin sensitivity.Have the same life. ロシグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）に対する高選択的かつ強力なアゴニストである。 ヒトでは、PPAR受容体は、脂肪組織、骨格筋、肝臓などのインスリン作用の主要な標的組織に存在しています。 核内受容体であるPPARが活性化されると、グルコースの産生、輸送、利用に関与するインスリン応答性遺伝子の転写が制御されます。 また、PPARγ応答遺伝子は、脂肪酸代謝の調節にも関与しています。
インスリン抵抗性は、2型糖尿病の病因を特徴づける共通の特徴です。 ロシグリタゾンの抗糖尿病作用は、標的組織におけるインスリン抵抗性の結果として高血糖および/または耐糖能異常が生じる2型糖尿病の動物モデルで実証されています。 ob/ob肥満マウス、db/db糖尿病マウス、fa/fatty Zuckerラットにおいて、ロシグリタゾンは血糖値を低下させ、高インスリン血症を抑制した。
動物モデルでは、ロシグリタゾンの抗糖尿病活性は肝臓、筋肉および脂肪組織におけるインスリン作用に対する感受性が高まることにより、介在することが明らかにされた。 ロシグリタゾンは肝臓の糖新生を抑制することが示唆された。 脂肪組織では、インスリンによって制御されるグルコーストランスポーターGLUT-4の発現が増加した。 ロシグリタゾンは、2型糖尿病および耐糖能異常の動物モデルにおいて低血糖を誘発しなかった。
薬力学
アバンディアの臨床試験では、脂質異常のある患者を除外しなかった。 26週間投与のすべての試験において、推奨用量範囲内で、アバンディア単剤投与は総コレステロール、LDL、HDLの増加および遊離脂肪酸の減少に関連していました。 これらの変化は、プラセボまたはグリブリドコントロール薬と統計的に有意な差がありました（表7）。
LDLの増加は、主にアバンディアの投与開始1～2ヵ月間に起こり、LDL値は試験期間中ベースラインより高い値を維持しました。 その結果、LDL/HDL比は投与2ヵ月後にピークに達し、その後減少に転じた。 脂質の変化は時間的なものであるため、脂質に対する長期的な影響を評価するためには、52週間のグリブリド対照試験が最も適切であると考えられます。 ベースライン、26週目、52週目の平均LDL/HDL比は、アバンディア4mg1日2回投与でそれぞれ3.1、3.2、3.0であった。 グリブリドでは、3.2、3.1、2.9であった。 アバンディアと他の血糖降下剤との併用療法におけるLDLおよびHDLの変化パターンは、アバンディア単剤療法で認められたものと概ね同様であった。
表7: 26週間、プラセボ対照および52週間の平均脂質変化のまとめ。 グリベライド対照単剤試験
| パラメータ | プラセボ対照試験 26週目 | グリベライド対照試験 26週目 | グリベライド対照試験 26週目 | プラセボ対照試験 26週目グリベライン対照試験 26週目 | ||||||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburide Titration | AVANDIA 8 mg | |||||||||||
| 4 mgデイリーア | 8 mgデイリーア | Week 26 | Week52 | Week 26 | Week 52 | |||||||||
| 遊離脂肪酸 | ||||||||||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 | |||||||
| ベースライン（平均） % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.9 | 26.6 | ||||||||
| ベースラインからの変化（平均） | +0.2% | -7.0% | +0.5% | |||||||||||
| -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% | ||||||||||
| ldl | ||||||||||||||
| n | 190 | 400 | 374 | 160 | 161 | 133 | ||||||||
| ベースライン（平均） % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 | |||||||
| ベースラインからの変化（平均） | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.9% | |||||||
| hdl | ||||||||||||||
| n | 208 | 429 | 436 | 170 | 145 | |||||||||
| ベースライン（平均） % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 | |||||||
| ベースラインからの変化（平均） | +8.0 | |||||||||||||
| +8.00％ | +11.4% | +14.2% | +4.3% | +8.7% | +14.0% | +18.5% | ||||||||
| a 日1回の投与群と日2回の投与群を合わせたものです。 | ||||||||||||||
薬物動態
ロシグリタゾンの最大血漿中濃度（Cmax）および曲線下面積（AUC）は治療用量範囲において用量比例的に増加した（表8）。 排泄半減期は3～4時間であり、投与量に依存しない。
表8: 単回経口投与時のロシグリタゾンの平均（SD）薬物動態パラメータ（N=32）
| Parameter | 1mg Fasting | 2mg Fasting | 8mg Fed | ||||
| AUC0-inf (ng.) (431> | 8mgの空腹時)h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) | ||
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) | |||
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) | |||
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.) | 2.87 (0.) | 3.15（0.39） | 3.37（0.81） |
| AUC＝曲線下面積、Cmax＝最大濃度、T½＝終末半減期、CL/F＝経口クリアランス | |||||||
吸収
ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99％で、ピーク血漿濃度は投与後およそ1時間後に観察される。 食事との併用により、曝露量（AUC）に変化はなかったが、Cmaxが約28％減少し、Tmaxが1.75時間遅延した。 これらの変化は臨床的に重要ではないと考えられるため、アバンディアは食事の有無にかかわらず投与することができる。
分布
集団薬物動態解析に基づくロシグリタゾンの平均（CV％）経口分布容量（Vss/F）は、約17． ロシグリタゾンは約99.8％がアルブミンを中心とする形質タンパク質に結合する。
代謝
ロシグリタゾンは広範に代謝され、変化した薬剤は尿中に排泄される。 主な代謝経路は、N-脱メチル化、水酸化、硫酸抱合、グルクロン酸抱合である。 また、in vitroのデータでは、ロシグリタゾンはチトクロームP450（CYP）アイソザイム2C8による代謝が主であり、CYP2C9による代謝は少ないと考えられている。
排泄
ロシグリタゾンマレイン酸塩の経口及び静脈内投与後、投与量の約64％が尿中に、約23％が糞中に排泄された。 また、血漿中半減期は103～158時間でした。
2型糖尿病患者における集団薬物動態
2型糖尿病の男性642名、女性405名（35～80歳）を含む3つの大規模臨床試験の集団薬物動態解析から、ロシグリタゾンの薬物動態は年齢、人種、喫煙、アルコール摂取に影響を受けないことが示されました。 また、経口クリアランス（CL/F）および経口定常分布容積（Vss/F）は、いずれも体重の増加とともに増加することが示された。 これらの解析で観察された体重範囲（50～150kg）において、CL/FおよびVss/Fの予測値の範囲は、それぞれ< 1.7 倍および< 2.3 倍の幅があった。 また、ロシグリタゾンのCL/Fは体重と性別に影響され、女性患者では低く（約15％）なることが示された
特殊集団
老年者。 高齢者：母集団薬物動態解析の結果（n=716 < 65歳；n=331 ≧65 歳）、年齢はロシグリタゾンの薬物動態に有意な影響を及ぼさないことが示唆された。 母集団薬物動態解析の結果、女性患者（n=405）におけるロシグリタゾンの平均経口クリアランスは、同じ体重の男性患者（n=642）に比べ約6％低かった。
アバンディアは単剤およびメトホルミンとの併用により、男性および女性の両方で血糖コントロールを改善しました。 メトホルミンとの併用試験では、血糖値反応に性差はなく、有効性が示されました。
単剤試験では、女性で高い治療効果が観察されましたが、より肥満した患者では、性差はあまり見られませんでした。 BMIが一定であれば、女性は男性よりも脂肪量が多い傾向があります。 分子標的であるPPARyは脂肪組織に発現しているため、この差別化特性は、少なくとも部分的には、女性でアバンディアに対する反応が大きいことを説明するものと思われます。 治療には個人差があるため、性別による用量調節は必要ありません。 中等度から重度の肝疾患を有する患者（Child-PughクラスB/C）では、健常者と比較してロシグリタゾンの非結合型経口クリアランスが有意に低下しました。 また、ロシグリタゾンの消失半減期は、健常者と比較して肝疾患患者では約2時間長くなった。
活動性の肝疾患の臨床的証拠またはベースラインで血清トランサミナーゼ値（ALT >2.5X upper limit of normal）の上昇が認められる場合は、アバンディアによる治療を開始してはならない
小児用：アバンディアは小児用である。 小児の薬物動態パラメータは、年齢10～17歳（体重35～178.3kg）の男性33名、女性63名を含む96名の小児臨床試験における疎なデータを用いた集団薬物動態解析により確立された。 ロシグリタゾンの母集団平均のCL/F及びV/Fはそれぞれ3.15 L/h及び13.5 Lであり、これらの推定値は過去の成人集団解析による典型的なパラメータ推定値と一致した。 腎機能障害：軽度から重度の腎機能障害患者及び血液透析患者におけるロシグリタゾンの薬物動態は、腎機能が正常な被験者と比較して臨床的に適切な差は認められなかった。 従って、このような患者にアバンディアを投与する場合、用量の調節は必要ありません。 人種：白人、黒人、その他の人種を含む集団薬物動態解析の結果、人種はロシグリタゾンの薬物動態に影響を与えないことが示唆されています。
薬物-薬物相互作用
チトクロームP450を阻害、誘導、代謝される薬物
In vitro薬物代謝研究により、ロシグリタゾンは臨床的に適切な濃度では主要P450酵素のいずれもが阻害されないことが示唆されている。 In vitroのデータでは、ロシグリタゾンはCYP2C8で主に代謝され、より少ない程度で2C9で代謝されることが示されています。 アバンディア（4mg×2回/日）は、CYP3A4で主に代謝されるニフェジピン及び経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びノルエチンドロン）の薬物動態に臨床的に影響を及ぼさないことが示された。 CYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジル（600mg 1日2回）とロシグリタゾン（4mg 1日1回）の7日間併用投与は、ロシグリタゾン（4mg 1日1回）単独投与と比較して、ロシグリタゾンAUCを127%増加させた。 ロシグリタゾンの用量関連有害事象の可能性を考慮すると、ゲムフィブロジル導入時にはロシグリタゾンの用量を減らす必要があるかもしれない。 CYP2C8の誘導物質であるリファンピンを6日間投与（600mg/日）すると、ロシグリタゾン（8mg）単独投与に比べ、ロシグリタゾンのAUCが66%減少することが報告されている …
リファンピン：CYP2C8を誘導するリファンピンを6日間投与すると、ロシグリタゾン（8mg）単独投与に比べ、AUCが66%減少する。1
グリブリド
アバンディア（2mg 1日2回）とグリブリド（3.75～10mg/日）を7日間併用しても、グリブリド療法が安定している糖尿病患者の定常24時間血糖値の平均値は変化しなかった。 健康な成人白人において、アバンディア（8 mg 1日1回）を8日間反復投与したところ、グリブリドのAUCおよびCmaxが約30％減少した。 9084＞＜6652＞グリメピリド＜7621＞＜2566＞健康成人14例にグリメピリドを単回投与したところ、アバンディアの定常状態の薬物動態に臨床的に有意な影響は認められませんでした。
メトホルミン
健康成人において、アバンディア(2mg/日)とメトホルミン(500mg/日)を4日間同時投与しても、メトホルミン又はロシグリタゾンの定常状態の薬物動態に影響を与えなかった。
アカルボース
健康成人におけるアカルボース（100mg 1日3回）の7日間投与は、アバンディアの単回経口投与の薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさなかった。
ジゴキシン
健康成人において、アバンディア(8mg/日)を14日間反復投与したとき、ジゴキシン(0.375mg/日)の定常薬物動態は変化しなかった。
ワルファリン
アバンディアの反復投与は、ワルファリンエナンチオマーの定常状態の薬物動態に臨床的な影響を及ぼさなかった。
エタノール
アバンディアで治療中の2型糖尿病患者では、適量のアルコホルダを単回投与しても急性低血糖症のリスクは増加しない。
ラニチジン
ラニチジンによる前処理（150mg 1日2回、4日間）は、健康なボランティアにおけるロシグリタゾンの単回経口投与および静脈内投与のいずれの薬物動態にも影響を与えなかった。 9084>
Animal Toxicology
マウス（3mg/kg/日）、ラット（5mg/kg/日）及びイヌ（2mg/kg/日）でロシグリタゾン投与により心臓重量が増加した（それぞれヒト1日最大推奨用量におけるAUCの約5倍、22倍、2倍）。 幼若ラットにおける影響は、成体における影響と一致した。 また、形態計測の結果、心室組織の肥大が認められたが、これは血漿量の増加に伴う心拍出量の増加によるものと考えられた。 また、食後血糖値およびインスリンの低下も認められた。 なお、1日の最大推奨用量は8mgとした。 なお、用量設定試験において、1日の総投与量を12mgとした場合には、追加的なベネフィットは得られないことが示唆されています。
短期臨床試験
食事療法又は抗糖尿病薬による治療歴のある2型糖尿病患者2,315例を対象に、アバンディア単剤での6本の二重盲検試験（26週間プラセボ対照試験2本、52週間グリブリド対照試験1本、8～12週間のプラセボ対照用量増減試験3本）が行われ、合計で2,850例が試験に参加しました。9084>
血糖コントロール不良の2型糖尿病患者（n=1,401）を対象とした26週間の二重盲検プラセボ対照試験が2件実施されました。 アバンディアの投与により、FPGおよびHbA1cは、投与前と比較して、またプラセボと比較して、統計学的に有意に改善されました。 これらの試験のうち、1つの試験のデータを表9にまとめた。
表9: 26週間投与の血糖値パラメータ。プラセボ対照試験
| Parameter | Placebo | AVANDIA | ||||
| N = 173 | 4mg 1日1回 N = 180 |
2mg 1日2回 N = 186 |
8mg 1日1回 N = 186 |
4mg 1日2回 N = 171 |
2mg 1日2回 N = 181 |
4mg 1日2回 N = 187 |
| FPG (mg/dL) | ||||||
| ベースライン（平均） | 225 | 229 | 225 | 228 | ||
| ベースラインからの変化（平均） | 8 | -のとき25 | -35 | -42 | -55 | |
| プラセボとの差（調整平均） | -31a | -43a | -49a | -になります。62a | ||
| ベースラインから30mg/dL以上減少した患者の割合 | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | |
| HbA1c (%) | ||||||
| ベースライン (mean) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 | ||
| Change from baseline (mean) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.3 | -0.4 |
| 0.6 | 0.6 | 0.5 | -0.8 | |||
| プラセボとの差（調整平均値） | – | -0.8a | -0.9a | -1.1a | -1.5a | |
| 0以上の患者の割合(％)は0.5以上であること。ベースラインから7%減少 | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% | |
| a P < 0.0001 プラシーボと比較した場合。 | ||||||
1日の総投与量が同じ場合、アバンディアは1日1回投与と比較して1日2回投与でFPGおよびHbA1cをより効果的に減少させることが示された。
長期臨床試験
2型糖尿病患者を対象とした52週間の二重盲検グリブリド対照試験において、長期間の効果維持を検討しました。 アバンディア2mg1日2回投与（N=195）、アバンディア4mg1日2回投与（N=189）、グリブリド投与（N=202）に無作為に割り付け、52週間投与しました。 グリブリド投与群では、初期投与量として2.5mg/日または5.0mg/日を投与しました。 その後、12週間かけて2.5mg/日ずつ漸増し、最大15.0mg/日を投与して血糖コントロールを最適化した。 その後、グリブリドの用量は一定に保たれた。
グリブリドの漸増量の中央値は7.5mgであった。 すべての治療において、ベースラインから統計的に有意な血糖コントロールの改善が認められました（図3および図4）。 投与開始後52週目のFPGおよびHbA1cのベースラインからの減少率は、アバンディア4mg1日2回投与で-40.8mg/dL、-0.53%、アバンディア2mg1日2回投与で-25.4mg/dL、-0.27%、グリブリドで-30.0mg/dL、-0.72%であった。 HbA1cについては、52週目ではアバンディア4mg1日2回投与とグリブリドの差は統計的に有意ではありませんでした。 FPGの初期低下は、アバンディアよりグリブリドの方が大きかったが、この効果は時間の経過とともに持続しにくくなった。 アバンディア4mg1日2回投与は、試験開始26週目で血糖コントロールの改善が認められ、試験開始52週目まで維持されました。
図3: 52週間にわたるグリブリド対照試験における平均FPG値
図4:平均FPG値の経時的変化 52週間のグリブリド対照試験における平均HbAlcの経時変化
低血糖が12.0%に報告されました。グリブリド投与群では12.1％、アバンディア投与群では0.5％（2mg1日2回投与）、1.6％（4mg1日2回投与）であった。 血糖コントロールの改善に伴う平均体重増加は、グリブリド投与群の1.9kgに対し、アバンディア2mg1日2回投与群では1.75kg、4mg1日2回投与群では2.95kgであった。 アバンディア投与群では、C-ペプチド、インスリン、プロインスリンおよびプロインスリン分割産物が用量依存的に有意に減少したのに対し、グリブリド投与群では増加した。
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) は、食事療法と運動療法で十分にコントロールされていない2型糖尿病（3年未満）と診断されたばかりの患者さんを対象に、4～6年にわたってアバンディア、メトホルム、グリブリド併用療法の安全性と有効性を比較検討した多施設二重盲検比較試験（N = 4,351) である。 本試験に参加した患者の平均年齢は57歳で、大多数（83％）の患者は心血管疾患の既往がなかった。 ベースラインのFPGとHbA1cの平均値はそれぞれ152mg/dLと7.4％であった。 投与量は、アバンディア4mg 1日1回、グリブリド2.5mg 1日1回、メトホルミン500mg 1日2回に無作為に割り付けられ、アバンディアは4mg 1日2回、グリブリドは7.5mg 1日2回、メトホルミンは1000mgを上限として最適血糖コントロールに漸化された。 主要評価項目は、最大耐用量の試験薬で少なくとも6週間治療した後、FPG >180 mg/dLが連続するまでの時間、または血糖コントロールが不十分となるまでの時間とし、独立判定委員会で決定されました
5年後の主要評価項目の累積発生率はアバンディアで15%、メトホルムで21%、グリブリドで34%（HR 0.ADOPTで得られたAVANDIA、メトホルミン、グリブリドの心血管系及び有害事象データ（体重及び骨折の影響を含む）は、それぞれ警告と注意（5.2、5.4、5.7）及び有害事象（6.1）に記載されています。
メトホルミンまたはスルホニル尿素との併用
アバンディアをメトホルミンまたはスルホニル尿素に追加すると、これらの薬剤単独と比較して高血糖を有意に減少させることが示されました。 9084>
メトホルミンとの併用
2型糖尿病患者670名が、アバンディアとメトホルミンの併用効果を評価するためにデザインされた2つの26週間の無作為二重盲検プラセボ/活性対照試験に参加しました。1日1回または1日2回の投与で、メトホルミン最大量（2.5g/日）で十分な治療効果が得られない患者さんに対して、AVANDIAが追加投与されました。メトホルミン2.5g/日で十分な治療効果が得られない患者（ベースライン平均FPG 216mg/dL、ベースライン平均HbA1c 8.8%）を対象に、メトホルミンに加えアバンディア4mg1日1回投与、アバンディア8mg1日1回投与、プラセボ投与を無作為に実施しました。 メトホルミンとアバンディア4mg1日1回およびアバンディア8mg1日1回の併用投与群では、メトホルミン単独投与群と比較して、FPGおよびHbA1cが統計学的に有意に改善されました（表10）。
表10: 表10：26日間にわたる血糖値測定結果アバンディアとメトホルミンの併用試験
| パラメータ | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4mg Once Daily + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg once Daily +メトホルミン N = 110 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||
| ベースライン（平均） | 215 | 220 | ||
| ベースラインからの変化（平均） | 6 | -> （単位：％、％、％未満切り捨て33 | -48 | |
| メトホルミン単独との差（調整平均値） | – | -40a | – | – …53a |
| ベースラインから30mg/dL以上減少した患者の割合 | 20% | 45% | 61% | |
| HbAlc (%) | ||||
| ベースライン（平均） | 8.6 | 8.9 | 8.9 | |
| ベースラインからの変化（平均） | 0.5 | -0.6 | -0.8 | |
| メトホルミン単独との差異（補正平均） | -0 | -1.0 | -1.00a | -1.2a |
| ベースラインから0.7%以上減少した患者の割合 | 11% | 45% | 52% | |
| a P < 0.0001 メトフォルミンと比較した場合。 | ||||
2番目の26週間試験では、メトホルミン2.5g/日で十分にコントロールできない2型糖尿病患者を対象に、アバンディア4mg1日2回とメトホルミンの併用投与（N = 105）に無作為に割り付けたところ、FPGに対する平均治療効果は-56 mg/dL、HbA1cに対する平均治療効果は-0.8％と、メトホルミン単独投与に比べて統計的に有意に血糖コントロールを改善することが示されました。 メトホルミンとアバンディアの併用により、FPGとHbA1cはどちらかの薬剤の単独投与よりも低い値を示した。
メトホルミンの最大用量（2.5g/日）でコントロール不良となりアバンディア単独投与に変更した患者では、FPGとHbA1cが増加することにより血糖コントロール不良が示された。 9084>
スルホニルウレア剤との併用
2型糖尿病患者3,457名を対象とした10本の24～26週間投与の無作為化二重盲検プラセボ／活性対照試験および高齢者を対象とした1本の2年間の二重盲検活性対照試験において、AVANDIAの有効性および安全性が検討されました。 スルホニルウレア系薬剤の最大または最小用量で十分にコントロールできない患者を対象に、アバンディア2mg、4mg、8mgを1日1回（3試験）または1日2回（7試験）に分割投与した。
これらの試験において、アバンディア4mgまたは8mg1日1回（単回投与または1日2回分割投与）とスルホニルウレア剤の併用は、プラセボとスルホニルウレア剤またはスルホニルウレア剤をさらに増量した場合と比較して、有意にFPGおよびHbA1cを低下させました。 表11に、スルホニルウレア剤にアバンディアを追加した試験とプラセボを追加した試験を比較した8本の試験結果のプールデータを示します。
表11: アバンディアとスルホニル尿素の24～26週間併用投与試験における血糖値パラメーター
| 2回投与試験1日2回分割投与（5試験） | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2mg 1日2回 + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4mg 1日2回 + Sulfonylurea N = 497 |
|||||
| FPG (mg/dL) | |||||||||
| ベースライン（平均） | 204 | 198 | 188 | ||||||
| ベースラインからの変化（平均値） | 11 | -…29 | 8 | -43 | |||||
| スルホニルウレア単独療法との差（調整平均） | – | – | -…53a | ||||||
| ベースラインから30mg/dL以上減少した患者の割合 | 17% | 49% | 15% | 61% | |||||
| HbA1c (%) | |||||||||
| ベースライン（平均） | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 | |||||
| ベースラインからの変化（平均） | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.0 | 1.06 | ||||
| スルホニル尿素単独投与との差（調整後平均値） | – | -1.1a | -1.4a | ||||||
| 0以上の患者割合≥0.1.ベースライン比7％減 | 21% | 60% | 23% | 75% | |||||
| Once-> | Once-> | 21% | 23% | 75% | Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4mg 1日1回 + Sulfonylurea N = 172 |
Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8mg 1日1回 + Sulfonylurea N = 174 |
Sulfonylurea N = 174 176 |
| FPG (mg/dL) | |||||||||
| ベースライン（平均） | 198 | 206 | 188 | 192 | |||||
| ベースラインからの変化（平均） | 17 | -。25 | 17 | -43 | |||||
| スルホニルウレア単独との差（調整平均） | – | – | -66a | ||||||
| ベースラインから30mg/dL以上減少した患者の割合 | 17% | 48% | 19% | 55% | |||||
| HbA1c (%) | |||||||||
| ベースライン (mean) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 | |||||
| ベースラインからの変化（平均） | 0.0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 | |||||
| スルホニルウレア単独投与との差（調整後平均） | – | -0.9a | -1.9a – | – | – | – | – | ||
| ベースラインから0.7%以上減少した患者の割合 | 11% | 36% | 20% | 68% | |||||
| a P < 0.0001 スルホニルレアロンと比べた場合。 | |||||||||
24～26週間投与の試験の1つに、最大用量のグリブリドで十分なコントロールが得られない患者を対象に、アバンディア1日4mgの単剤療法に切り替えたものがあり、この群ではFPGとHbA1cが上昇するなど、血糖コントロールが失われたことが明らかにされている。
2年間の二重盲検試験において、スルホニルウレア剤（グリピジド10mg1日2回投与）が最大量の高齢患者（59～89歳）に対し、アバンディアを追加投与（n=115、4mg/日～8mg/日まで必要に応じて投与）またはグリピジドのアップテイト（最大20mg/日）を継続投与（n=110）を無作為化して実施した結果、アバンディアの最大値は1日2回となりました。 ベースラインの平均FPGおよびHbA1cは、アバンディア＋グリピジド投与群でそれぞれ157mg/dLおよび7.72％、グリピジドアップティレーション群でそれぞれ159mg/dLおよび7.65％であった。 血糖コントロールの喪失（FPG >180 mg/dL）は、アバンディア＋グリピジド投与群（2％）では、グリピジドup-titration群（28.7％）に比べ有意に低い割合で発生した。 2年間の治療期間を終了した患者は、併用療法群では約78％、グリピジド単剤療法群では51％にとどまりました。 FPGとHbA1cに対する併用療法の効果は2年間の試験期間中持続し、FPGは平均132mg/dL、HbA1cは平均6.98％となり、グリピジド群では変化がみられなかった。
スルホニルウレア剤＋メトホルミンとの併用療法
AVANDIAとスルホニルウレア剤＋メトホルミンとの併用療法の有効性と安全性を評価するためにデザインされた24～26週間の2本のプラセボ対照試験において、AVANDIAは、スルホニルウレア剤＋メトホルミンとの併用療法を実施しました。 グリブリドの最大量以下（10mg）および最大量（20mg）、メトホルミンの最大量（2g/日）で十分なコントロールが得られない患者に対し、アバンディア4mgまたは8mgを1日2回に分けて投与した結果、1日当たりの投与量は1.5mgとなった。 表12に示すように、スルホニルウレア剤＋メトホルミン、アバンディア4mg、アバンディア8mgの併用投与を受けた患者において、スルホニルウレア剤＋メトホルミン継続投与に比べ、FPGおよびHbA1cに統計的に有意な改善がみられた。
表12: 表12：26日間にわたる血糖値測定結果アバンディアとスルホニルウレア剤およびメトホルミンの併用試験
| Parameter | スルホニルウレア + メトホルミン N = 273 |
AVANDIA 2mg 1日2回 + スルホニルウレア + メトホルミン N = 276 |
AVANDIA 4 mg 1日2回 + スルホニルウレア + メトホルム N = 273 | アバンディア 2 mg 1日2回 + スルホニルウレア + メトホルム N = 273 | AVANDIA 4 mg 1日2回 mg 1日2回＋スルホニルウレア＋メトホルミン N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||||
| ベースライン時 (平均） | 189 | 190 | 192 | ||
| ベースラインからの変化（平均） | 14 | – | -40 | ||
| スルホニル尿素＋メトホルミンとの差（調整平均） | – | -30a | – | – | -30a52a |
| ベースラインから30mg/dL以上減少した患者の割合 | 16% | 46% | 62% | ||
| HbA1c (%) | |||||
| ベースライン（平均） | 8.7 | 8.6 | 8.7 | ||
| ベースラインからの変化（平均） | 0.2 | -0.4 | -0.9 | ||
| スルホニルウレア＋メトホルミンとの差（調整後平均） | – | -0.2 | – | ||
| -1.1a | |||||
| ベースラインから0.7%以上減少した患者の割合 | 16% | 39% | 63% | ||
| a P < 0.0001 プラセボと比べ | |||||