KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Rosiglitazon, som tillhör klassen thiazolidindioner av antidiabetika, förbättrar den glykemiska kontrollen genom att förbättra insulinkänsligheten. Rosiglitazon är en mycket selektiv och potent agonist för den peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). Hos människor finns PPARreceptorer i viktiga målvävnader för insulinverkan såsom fettvävnad, skelettmuskulatur och lever. Aktivering av PPARy-kärnreceptorer reglerar transkriptionen av insulinresponsiva gener som är involverade i kontrollen av glukosproduktion, -transport och -utnyttjande. Dessutom deltar PPARγ-responsiva gener också i regleringen av fettsyrametabolismen.
Insulinresistens är ett gemensamt drag som kännetecknar patogenesen för typ 2-diabetes. Den antidiabetiska aktiviteten hos rosiglitazon har visats i djurmodeller av typ 2-diabetes där hyperglykemi och/eller nedsatt glukostolerans är en följd av insulinresistens i målvävnader. Rosiglitazon minskar blodglukoskoncentrationerna och minskarhyperinsulinemi hos ob/ob-obesiska möss, db/db-diabetiska möss och fa/fackliga Zuckerråttor.
I djurmodellerna visades den antidiabetiska aktiviteten hos rosiglitazon förmedlas av ökad känslighet för insulinverkan i levern, musklerna och fettvävnaden. Farmakologiska studier i djurmodeller visar att rosiglitazon hämmar hepatisk glukoneogenes. Uttrycket av den insulinreglerade glukostransportören GLUT-4 ökade i fettvävnad. Rosiglitazon framkallade inte hypoglykemi i djurmodeller av typ 2-diabetes och/eller nedsatt glukostolerans.
Farmakodynamik
Patienter med lipidavvikelser uteslöts inte från kliniska prövningar av AVANDIA. I alla 26 veckors kontrollerade studier, över det rekommenderade dosintervallet, var AVANDIA som monoterapi förknippat med ökningar av totalkolesterol, LDL och HDL och minskningar av fria fettsyror. Dessa förändringar var statistiskt signifikant skilda från placebo eller glyburidkontroller (tabell 7).
Ökningar av LDL inträffade främst under de första 1-2 månadernas behandling med AVANDIA och LDL-nivåerna förblev förhöjda över baslinjen under hela prövningen. Däremot fortsatte HDL att stiga med tiden, vilket ledde till att LDL/HDL-förhållandet nådde sin topp efter 2 månaders behandling och verkade sedan minska med tiden. På grund av lipidförändringarnas tidsmässiga karaktär är den 52 veckor långa glyburidkontrollerade studien mest relevant för att bedöma långtidseffekter på lipider. Vid baslinjen, vecka 26 och vecka 52 var de genomsnittliga LDL/HDL-förhållandena 3,1, 3,2 respektive 3,0 för AVANDIA 4 mg två gånger dagligen. Motsvarande värden för glyburid var 3,2, 3,1 och 2,9. Skillnaderna i förändring från baslinjen mellan AVANDIA och glyburid vid vecka 52 var statistiskt signifikanta.
Mönstret för LDL- och HDL-förändringar efter behandling medAVANDIA i kombination med andra hypoglykemiska medel liknade i allmänhet de som sågs med AVANDIA i monoterapi.
Förändringarna i triglycerider under behandling med AVANDIAvar varierande och skilde sig i allmänhet inte statistiskt från kontroller med placebo eller glyburid.
Tabell 7: Sammanfattning av genomsnittliga lipidförändringar i 26-veckor,placebokontrollerade och 52-veckor, Glyburid-kontrollerade monoterapistudier
| Parameter | Placebokontrollerade studier vecka 26 | Glyburid-kontrollerad studie vecka 26 och vecka 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburid titrering | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Vecka 26 | Vecka 52 | Vecka 26 | Vecka 52 | ||
| Fria fettsyror | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Utgångsvärde (medelvärde) % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Förändring från utgångsvärdet (medelvärde) | +0,2 % | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Baslinje (medelvärde) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Baslinje (medelvärde) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Förändring från utgångsvärde (medelvärde) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a Grupperna med dosering en gång dagligen och två gånger dagligen kombinerades. | |||||||
Farmakokinetik
Maximal plasmakoncentration (Cmax) och arean under kurvan (AUC) för rosiglitazon ökar dosproportionellt över det terapeutiska dosintervallet (tabell 8). Eliminationshalveringstiden är 3 till 4 timmaroch är oberoende av dosen.
Tabell 8: Genomsnittliga (SD) farmakokinetiska parametrar för rosiglitazon efter orala engångsdoser (N = 32)
| Parameter | 1 mg Fastande | 2 mg Fastande | 8 mg Fastande | 8 mg Fodrat |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2 971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = area under kurvan; Cmax = maximal koncentration;T½ = terminal halveringstid; CL/F = oral clearance. | ||||
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten av rosiglitazon är 99 %.Högsta plasmakoncentrationer observeras cirka 1 timme efter dosering. Administrering av rosiglitazon med föda resulterade inte i någon förändring av den totala exponeringen (AUC), mendet förekom en ca 28 % minskning av Cmax och en fördröjning av Tmax (1,75 timmar). Dessa förändringar är sannolikt inte kliniskt signifikanta; därför kan AVANDIA administreras med eller utan mat.
Distribution
Den genomsnittliga (CV%) orala distributionsvolymen (Vss/F) av rosiglitazon är cirka 17,6 (30%) liter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Rosiglitazon är cirka 99,8 % bundet till plasmaproteiner, främst albumin.
Metabolism
Rosiglitazon metaboliseras i stor utsträckning med noen förändrat läkemedel som utsöndras i urinen. De viktigaste metaboliseringsvägarna varN-demetylering och hydroxylering, följt av konjugering med sulfat ochglukuronsyra. Alla cirkulerande metaboliter är betydligt mindre potenta än moderämnet och förväntas därför inte bidra till den insulinkänsliga aktiviteten hos rosiglitazon.
In vitro-data visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C8, med CYP2C9 som bidrar som en mindre väg.
Exkretion
Efter oral eller intravenös administrering av rosiglitazonemaleat eliminerades cirka 64 % och 23 % av dosen i urinen respektive i feces. Plasmahalveringstiden för relaterat material varierade från 103 till 158 timmar.
Populationsfarmakokinetik hos patienter med typ 2-diabetes
Populationsfarmakokinetiska analyser från 3 stora kliniska prövningar som inkluderade 642 män och 405 kvinnor med typ 2-diabetes (i åldrarna 35 till 80år) visade att farmakokinetiken för rosiglitazon inte påverkas av ålder, ras, rökning eller alkoholkonsumtion. Både det orala clearance (CL/F) och den orala stabila distributionsvolymen (Vss/F) visade sig öka med ökad kroppsvikt. Inom det viktintervall som observerades i dessa analyser (50 till 150 kg) varierade intervallet för de förutspådda CL/F- och Vss/F-värdena med < 1,7-faldigt respektive < 2,3-faldigt. Dessutom visade sig rosiglitazons CL/F påverkas av både vikt och kön och var lägre (ca 15 %) hos kvinnliga patienter.
Specialpopulationer
Geriatrisk: Resultaten av den populationsfarmakokinetiska analysen (n = 716 < 65 år; n = 331 ≥65 år) visade att åldern inte signifikant påverkar rosiglitazons farmakokinetik.
Kön: Resultaten av den populationsfarmakokinetiska analysen visade att det genomsnittliga orala clearancevärdet för rosiglitazon hos kvinnliga patienter (n = 405) var cirka 6 % lägre jämfört med manliga patienter med samma kroppsvikt (n = 642).
Som monoterapi och i kombination med metformin förbättrade AVANDIA den glykemiska kontrollen hos både män och kvinnor. I kombinationsstudier med metformin påvisades effekt utan könsskillnader i glykemiskt svar.
I monoterapistudier observerades ett större terapeutiskt svar hos kvinnor; hos mer överviktiga patienter var dock könsskillnaderna mindre tydliga. För ett givet BMI (Body Mass Index) tenderar kvinnor att ha en större fettmassa än män. Eftersom det molekylära målet PPARy uttrycks i fettvävnad kan denna differentierande egenskap åtminstone delvis förklara det större svaret på AVANDIA hos kvinnor. Eftersom behandlingen ska vara individualiserad är inga dosjusteringar nödvändiga enbart baserat på kön.
Hepatisk nedsättning: Obundet oralt clearance avrosiglitazon var signifikant lägre hos patienter med måttlig till svår leversjukdom (Child-Pugh klass B/C) jämfört med friska försökspersoner. Som ett resultat av detta ökade obundet Cmax och AUC0-inf 2 respektive 3 gånger.Eliminationshalveringstiden för rosiglitazon var cirka 2 timmar längre hos patienter med leversjukdom jämfört med friska försökspersoner.
Terapi med AVANDIA ska inte inledas om patienten uppvisar kliniska tecken på aktiv leversjukdom eller förhöjda serumtransaminasnivåer (ALT >2,5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline.
Pediatrisk: Farmakokinetiska parametrar förrosiglitazon hos pediatriska patienter fastställdes med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med sparsamma data från 96 pediatriska patienter i en enda pediatrisk klinisk prövning som inkluderade 33 män och 63 kvinnor i åldrarna 10 till 17 år (vikter från 35 till 178,3 kg). Populationens genomsnittliga CL/F och V/F för rosiglitazon var 3,15 L/h respektive 13,5 L. Dessa uppskattningar av CL/F och V/F överensstämde med de typiska parameteruppskattningarna från en tidigare analys av en vuxen population.
Renal nedsättning: Det finns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för rosiglitazon hos patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion eller hos hemodialysberoende patienter jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Ingen dosjustering krävs därför hos sådana patienter som får AVANDIA. Eftersom metformin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion är samtidig administrering av metformin med AVANDIA kontraindicerat hos dessa patienter.
Ras: Resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade försökspersoner av kaukasiskt, svart och annat etniskt ursprung visar att ras inte har någon påverkan på farmakokinetiken för rosiglitazon.
Läkemedelsinteraktioner
Läkemedel som hämmar, inducerar eller metaboliseras av cytokrom P450
In vitro-studier av läkemedelsmetabolism tyder på att rosiglitazon inte hämmar något av de viktigaste P450-enzymerna vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-data visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av CYP2C8 och i mindre utsträckning av 2C9. AVANDIA (4 mgtvå gånger dagligen) visade sig inte ha någon kliniskt relevant effekt påfarmakokinetiken för nifedipin och orala preventivmedel (etinylestradiol och noretindron), som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4.
Gemfibrozil: Samtidig administrering avgemfibrozil (600 mg två gånger dagligen), en hämmare av CYP2C8, och rosiglitazon (4 mg en gång dagligen) i 7 dagar ökade rosiglitazons AUC med 127 %, jämfört med enbart administrering av rosiglitazon (4 mg en gång dagligen). Med tanke på potentialen för dosrelaterade biverkningar med rosiglitazon kan en minskning av dosen rosiglitazon behövas när gemfibrozil introduceras .
Rifampin: Rifampinadministration (600 mg en gång om dagen), en inducerare av CYP2C8, i 6 dagar rapporteras minska rosiglitazons AUC med 66 %, jämfört med administrering av enbart rosiglitazon (8 mg) .1
Glyburid
AVANDIA (2 mg två gånger dagligen) som tas samtidigt medglyburid (3,75 till 10 mg/dag) i 7 dagar förändrade inte de genomsnittliga steady-state24-timmars plasmaglukoskoncentrationerna hos diabetespatienter som stabiliserats på glyburidbehandling. Upprepade doser av AVANDIA (8 mg en gång dagligen) i 8 dagar hos friska vuxna kaukasiska försökspersoner orsakade en minskning av glyburid AUC och Cmax med cirka 30 %. Hos japanska försökspersoner ökade glyburid AUC och Cmax något efter samtidig administrering av AVANDIA.
Glimepirid
Enstaka orala doser glimepirid hos 14 friska vuxna försökspersoner hade ingen kliniskt signifikant effekt på AVANDIAs steady-statefarmakokinetik. Inga kliniskt signifikanta minskningar av glimepirids AUC och Cmax observerades efter upprepade doser av AVANDIA (8 mg oncedagligen) under 8 dagar hos friska vuxna försökspersoner.
Metformin
Genomgående administrering av AVANDIA (2 mg två gånger dagligen)och metformin (500 mg två gånger dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner under 4 dagar hade ingen effekt på farmakokinetiken i stationärt tillstånd av varken metformin eller rosiglitazon.
Akarbose
Koadministrering av akarbose (100 mg tre gånger dagligen)i 7 dagar hos friska frivilliga hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av en oral engångsdos av AVANDIA.
Digoxin
Upprepad oral dosering av AVANDIA (8 mg en gång dagligen) under 14 dagar förändrade inte steady-state farmakokinetiken för digoxin (0,375 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga.
Warfarin
Upprepad dosering med AVANDIA hade ingen kliniskt relevant effekt på steadystate-farmakokinetiken för warfarin-enantiomerer.
Etanol
En enstaka administrering av en måttlig mängd alkoholhöjde inte risken för akut hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes mellitus som behandlas med AVANDIA.
Ranitidin
Förbehandling med ranitidin (150 mg två gånger dagligen i 4 dagar) förändrade inte farmakokinetiken av vare sig enstaka orala eller intravenösa doser rosiglitazon hos friska frivilliga. Dessa resultat tyder på att absorptionen av oralt rosiglitazon inte förändras under förhållanden som åtföljs avökningar i det gastrointestinala pH-värdet.
Djurtoxikologi
Hjärtavikten ökade hos möss (3 mg/kg/dygn), råttor (5 mg/kg/dygn) och hundar (2 mg/kg/dygn) med rosiglitazonbehandlingar (ungefär 5, 22 respektive 2 gånger human AUC vid den högsta rekommenderade dagliga dosen för människor). Effekterna hos unga råttor överensstämde med de effekter som observerats hos vuxna. Morfometrisk mätning visade att det fanns hypertrofi i hjärtkammarvävnader, vilket kan bero på ökat hjärtarbete som en följd av plasmavolymutvidgning.
Kliniska studier
Monoterapi
I kliniska prövningar resulterade behandling med AVANDIA i animförbättring av glykemisk kontroll, mätt med FPG och HbA1c, med ensamtida minskning av insulin och C-peptid. Postprandiell glukos och insulin minskade också. Detta stämmer överens med AVANDIAs verkningsmekanism som insulinkänsliggörare.
Den högsta rekommenderade dagliga dosen är 8 mg. Dosanpassningsstudier tyder på att ingen ytterligare nytta erhölls med en total dygnsdos på 12 mg.
Kortsiktiga kliniska prövningar
Totalt 2 315 patienter med typ 2-diabetes, som tidigare behandlats med enbart diet eller antidiabetisk(a) medicinering(er), behandlades med AVANDIA som monoterapi i 6 dubbelblinda prövningar, som omfattade två 26-veckors placebokontrollerade prövningar, en 52-veckors glyburidkontrollerad prövning och 3 placebokontrollerade doseringsstudier med en varaktighet på 8 till 12 veckor.Tidigare antidiabetisk(a) medicinering(er) drogs in och patienterna gick in i en 2- till 4-veckors placeboinspelningsperiod före randomisering.
Två 26-veckors dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar, på patienter med typ 2-diabetes (n = 1 401) med otillräcklig glykemisk kontroll, genomfördes. Behandling med AVANDIA gav statistiskt signifikanta förbättringar av FPG och HbA1c jämfört med baslinjen och i förhållande till placebo. Data från en av dessa prövningar sammanfattas i tabell 9.
Tabell 9: Glykemiska parametrar i en 26-veckors studie,Placebo-kontrollerad studie
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||||
| N = 173 | 4 mg en gång dagligen N = 180 |
2 mg två gånger dagligen N = 186 |
8 mg en gång dagligen N = 186 |
8 mg en gång dagligen N = 180 |
2 mg två gånger dagligen N = 186 |
8 mg en gång dagligen 181 | 4 mg två gånger dagligen N = 187 |
| FPG (mg/dL) | |||||||
| Baslinje (medelvärde) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | ||
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | ||
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | ||
| % av patienterna med ≥30 mg/dL minskning från baslinjen | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | ||
| HbA1c (%) | |||||||
| Utgångsvärde (medelvärde) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 | ||
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0.7 | ||
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a | ||
| % av patienter med ≥0.7 % minskning från baslinjen | 9 % | 28 % | 29 % | 39 % | 54 % | ||
| a P < 0,0001 jämfört med placebo. | |||||||
När AVANDIA administrerades i samma totala dygnsdos var AVANDIA generellt sett effektivare när det gällde att sänka FPG och HbA1c när det administrerades individuella doser två gånger dagligen jämfört med doser en gång dagligen. För HbA1c var dock skillnaden mellan doserna 4 mg en gång dagligen och 2 mg två gånger dagligen inte statistiskt signifikant.
Långsiktiga kliniska prövningar
Långsiktigt upprätthållande av effekten utvärderades i en 52-veckors, dubbelblind, glyburidkontrollerad prövning hos patienter med typ 2-diabetes. Patienterna randomiserades till behandling med AVANDIA 2 mg två gånger dagligen(N = 195) eller AVANDIA 4 mg två gånger dagligen (N = 189) eller glyburid (N = 202) i 52 veckor. Patienter som fick glyburid fick en initial dos på antingen 2,5 mg/dag eller 5,0 mg/dag. Dosen ökades sedan i steg om 2,5 mg/dag under de följande 12 veckorna till en maximal dos på 15,0 mg/dag för att optimera den glykemiska kontrollen. Därefter hölls glyburiddosen konstant.
Medianvärdet för den titrerade dosen av glyburid var 7,5 mg. Alla behandlingar resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av den glykemiska kontrollen från baslinjen (figur 3 och figur 4). I slutet av vecka 52 var minskningen från baslinjen av FPG och HbA1c -40,8 mg/dL och -0,53 % med AVANDIA 4 mg två gånger dagligen, -25,4 mg/dL och -0,27 % med AVANDIA 2 mg två gånger dagligen samt-30,0 mg/dL och -0,72 % med glyburid. För HbA1c var skillnaden mellanAVANDIA 4 mg två gånger dagligen och glyburid inte statistiskt signifikant vid vecka 52. Den initiala minskningen av FPG med glyburid var större än med AVANDIA;denna effekt var dock mindre hållbar över tid. Den förbättring av den glykemiska kontrollen som sågs med AVANDIA 4 mg två gånger dagligen vid vecka 26 bibehölls under vecka 52 i studien.
Figur 3: Genomsnittlig FPG över tid i en 52-veckors,glyburidkontrollerad studie
Figur 4: Genomsnittlig HbAlc över tid i en 52-veckors,glyburidkontrollerad studie
Hypoglykemi rapporterades hos 12.1 % av glyburidbehandlade patienter jämfört med 0,5 % (2 mg två gånger dagligen) och 1,6 % (4 mg två gånger dagligen) av patienter som behandlades med AVANDIA. Förbättringarna i glykemisk kontroll var förknippade meden genomsnittlig viktökning på 1,75 kg och 2,95 kg för patienter som behandlades med 2 mg respektive 4 mg två gånger dagligen av AVANDIA, jämfört med 1,9 kg hos glyburidbehandlade patienter. Hos patienter som behandlades med AVANDIA minskade C-peptid, insulin, proinsulin och proinsulinsplitprodukter signifikant i dosordnad form, jämfört med en ökning hos de glyburidbehandlade patienterna.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) var en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie (N = 4 351) som genomfördes under 4 till 6 år för att jämföra säkerheten och effekten av AVANDIA, metformin och glyburidemonoterapi hos patienter som nyligen diagnostiserats med typ 2-diabetes mellitus ( ≤ 3år) otillräckligt kontrollerad med kost och motion. Medelåldern för patienterna i denna studie var 57 år och majoriteten av patienterna (83 %) hade ingen känd historia av kardiovaskulär sjukdom. De genomsnittliga utgångsvärdena för FPG och HbA1c var 152 mg/dL respektive 7,4 %. Patienterna randomiserades till att få antingenAVANDIA 4 mg en gång dagligen, glyburid 2,5 mg en gång dagligen eller metformin 500 mg en gång dagligen, och doserna titrerades för optimal glykemisk kontroll upp till maximalt 4 mg två gånger dagligen för AVANDIA, 7,5 mg två gånger dagligen för glyburid och 1 000 mg två gånger dagligen för metformin. Det primära effektutfallet var tid till följd av FPG >180 mg/dL efter minst 6 veckors behandling med den maximalt tolererade dosen av studieläkemedlet eller tid till otillräcklig glykemisk kontroll, vilket bestämdes av en oberoende bedömningskommitté.
Den kumulativa incidensen av det primära effektutfallet efter 5 år var 15 % med AVANDIA, 21 % med metformin och 34 % med glyburid (HR0.68 jämfört med metformin, HR 0,37 jämfört medglyburid).
Data om kardiovaskulära och biverkningar (inklusive effekter på kroppsvikt och benbrott) från ADOPT för AVANDIA, metformin ochglyburid beskrivs i Varningar och försiktighetsåtgärder (5.2, 5.4 och 5.7) respektive Biverkningar (6.1). Som med alla läkemedel måste effektresultaten beaktas tillsammans med säkerhetsinformation för att bedöma den potentiella nyttan och risken för en enskild patient.
Kombination med metformin eller sulfonylurea
Tillägget av AVANDIA till antingen metformin eller sulfonylurea resulterade i signifikanta minskningar av hyperglykemi jämfört med något av dessa medel ensamt. Dessa resultat är förenliga med en additiv effekt på den glykemiska kontrollen när AVANDIA används som kombinationsbehandling.
Kombination med metformin
Totalt 670 patienter med typ 2-diabetes deltog i två 26-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebo/aktiva-kontrollerade studier utformade för att utvärdera effekten av AVANDIA i kombination med metformin.AVANDIA, som administrerades i doseringsscheman antingen en eller två gånger dagligen, lades till behandlingen av patienter som var otillräckligt kontrollerade på en maxdos (2,5 gram/dag) metformin.
I den ena studien fick patienter som var otillräckligt kontrollerade på 2.5 gram/dag metformin (genomsnittlig baslinje FPG 216 mg/dL och genomsnittlig baslinje HbA1c 8,8 %) randomiserades till att få 4 mg AVANDIA en gång dagligen, 8 mg AVANDIA en gång dagligen eller placebo utöver metformin. En statistiskt signifikant förbättring av FPG och HbA1c observerades hos patienter som behandlades med kombinationerna av metformin och 4 mg AVANDIA en gång dagligen och 8 mg AVANDIA en gång dagligen, jämfört med patienter som fortsatte med enbart metformin (tabell 10).
Tabell 10: Glykemiska parametrar i en 26-veckors kombinationsstudie av AVANDIA plus metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg en gång dagligen + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg en gång dagligen + Metformin N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Baslinje (medelvärde) | 214 | 215 | 220 |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 6 | -33 | -48 |
| Skillnad jämfört med enbart metformin (justerat medelvärde) | – | -40a | -53a |
| % patienter med ≥30 mg/dL minskning från baslinjen | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Baslinjen (medelvärde) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Skillnad från enbart metformin (justerat medelvärde) | – | -1.0a | -1,2a |
| % av patienterna med ≥0,7 % minskning från baslinjen | 11 % | 45 % | 52 % |
| a P < 0,0001 jämfört med metformin. | |||
I en andra 26-veckorsstudie visade patienter med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade med 2,5 gram/dag metformin och som randomiserades till att få kombinationen av AVANDIA 4 mg två gånger dagligen och metformin (N = 105) en astatiskt signifikant förbättring av den glykemiska kontrollen med en genomsnittlig behandlingseffekt för FPG på -56 mg/dL och en genomsnittlig behandlingseffekt för HbA1c på -0,8% jämfört med enbart metformin. Kombinationen av metformin och AVANDIA resulterade i lägre nivåer av FPG och HbA1c än något av medlen ensamt.
Patienter som var otillräckligt kontrollerade på en maximal dos (2,5 gram/dag) metformin och som övergick till monoterapi medAVANDIA uppvisade förlust av glykemisk kontroll, vilket framgick av ökningar av FPGoch HbA1c. I denna grupp sågs också ökningar av LDL och VLDL.
Kombination med en sulfonylurea
Totalt 3 457 patienter med typ 2-diabetes deltog i tio 24-26 veckors randomiserade, dubbelblinda, placebo/aktiv-kontrollerade studier och en 2-årig dubbelblind, aktiv-kontrollerad studie hos äldre patienter som utformats för att utvärdera effekten och säkerheten av AVANDIA i kombination med en sulfonylurea. AVANDIA 2 mg, 4 mg eller 8 mg dagligen administrerades, antingen en gång dagligen (3 prövningar) eller i delade doser två gånger dagligen (7 prövningar), till patienter som var otillräckligt kontrollerade med en submaximal eller maximal dos av sulfonylurea.
I dessa prövningar minskade kombinationen av AVANDIA 4 mg eller 8 mg dagligen (administrerad som en eller två gånger dagligen delade doser) och en sulfonurea signifikant FPG och HbA1c jämfört med placebo plus sulfonurea eller ytterligare upptrappning av sulfonurean. Tabell 11 visar sammanslagna data för 8 prövningar där AVANDIA tillsatt till sulfonylurea jämfördes med placebo plus sulfonylurea.
Tabell 11: Glykemiska parametrar i 24 till 26 veckors kombinationsstudier av AVANDIA plus sulfonylurea
| Twice-Daglig uppdelad dosering (5 försök) | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg två gånger dagligen + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg två gånger dagligen + Sulfonylurea N = 346 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Baslinje (medelvärde) | 204 | 198 | 188 | 187 | |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 11 | -29 | 8 | -43 | |
| Skillnad jämfört med enbart sulfonylurea (justerat medelvärde) | – | -42a | – | – | -53a |
| % av patienter med ≥30 mg/dL minskning från baslinjen | 17% | 49% | 15% | 61% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Utgångsläge (medelvärde) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 | |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 | |
| Skillnad jämfört med enbart sulfonylurea(justerat medelvärde) | – | -1,1a | – | -1,4a | |
| % av patienter med ≥0.7% minskning från baslinjen | 21% | 60% | 23% | 75% | |
| En gång-Daglig dosering (3 försök) | Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg en gång dagligen +Sulfonylurea N = 172 |
Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg en gång dagligen + Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 8 mg en gång dagligen + Sulfonylurea N = 176 |
| FPG (mg/dL) | |||||
| Baslinje (medelvärde) | 198 | 206 | 188 | 192 | |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 17 | -25 | 17 | -43 | |
| Skillnad jämfört med enbart sulfonylurea (justerat medelvärde) | – | -47a | – | – | -66a |
| % av patienter med ≥ 30 mg/dL minskning från baslinjen | 17% | 48% | 19% | 55% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Utgångsläge (medelvärde) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 | |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 | |
| Skillnad jämfört med enbart sulfonylurea(justerat medelvärde) | – | -0,9a | – | -1.4a | |
| % patienter med ≥ 0,7 % minskning från baslinjen | 11 % | 36 % | 20 % | 68 % | |
| a P < 0,0001 jämfört med sulfonurealone. | |||||
En av de 24 till 26 veckors studierna inkluderade patienter som var otillräckligt kontrollerade på maximala doser av glyburid och som övergick till 4 mg AVANDIA dagligen som monoterapi; i denna grupp påvisades förlust av glykemisk kontroll, vilket framgick av ökningar av FPG och HbA1c.
I en 2-årig, dubbelblind studie randomiserades äldre patienter (i åldrarna 59 till 89 år) som stod på halvmaximal sulfonureid (glipizid 10 mg två gånger dagligen) till tillägg av AVANDIA (n = 115, 4 mg en gång dagligen till 8 mg vid behov) eller till fortsatt upptitrering av glipizid (n = 110), till högst 20 mg två gånger dagligen. Medelvärdet för FPG och HbA1c vid baslinjen var 157 mg/dL respektive 7,72 % för den grupp som fick AVANDIA plus glipizid och 159 mg/dL respektive 7,65 % för den grupp som fick uppgradering av glipizid. Förlust av glykemisk kontroll (FPG >180 mg/dL) inträffade hos en betydligt lägre andel patienter (2 %) som fick AVANDIA plus glipizid jämfört med patienterna i glipizidupptitreringsarmen (28,7 %). Ungefär 78 % av patienterna på kombinationsbehandling fullföljde de 2 behandlingsåren medan endast 51 % fullföljde på glipizidmonoterapi. Kombinationsbehandlingens effekt på FPG och HbA1c var hållbar under den tvååriga försöksperioden, där patienterna uppnådde i genomsnitt 132 mg/dL för FPG och i genomsnitt 6,98 % för HbA1c jämfört med ingen förändring i glipizidarmen.
Kombination med sulfonylurea plus metformin
I två 24- till 26-veckors, dubbelblinda, placebokontrollerade studier utformade för att bedöma effekten och säkerheten av AVANDIA i kombination med sulfonylurea plus metformin, AVANDIA 4 mg eller 8 mg dagligen administrerades i delade doser två gånger dagligen till patienter som var otillräckligt kontrollerade med submaximala (10 mg) och maximala (20 mg) doser av glyburid och maximal dos av metformin (2 g/dag). En statistiskt signifikant förbättring av FPG och HbA1c observerades hos patienter som behandlades med kombinationerna av sulfonylurea plus metformin och 4 mg AVANDIA och 8 mg AVANDIA jämfört med patienter som fortsatte med sulfonylureaplus metformin, vilket framgår av tabell 12.
Tabell 12: Glykemiska parametrar i en 26-veckors kombinationsstudie av AVANDIA plus sulfonylurea och metformin
| Parameter | Sulfonylurea + metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg två gånger dagligen + sulfonylurea + metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg två gånger dagligen + sulfonylurea + metformin N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Baseline (medel) | 189 | 190 | 192 |
| Förändring från baslinjen (medel) | 14 | -19 | -40 |
| Skillnad från sulfonylurea plus metformin (justerat medelvärde) | – | -30a | -52a |
| % patienter med ≥30 mg/dL minskning från baslinjen | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Baslinjen (medelvärde) | 8.7 | 8,6 | 8,7 |
| Förändring från baslinjen (medelvärde) | 0,2 | -0.4 | -0,9 |
| Skillnad från sulfonylurea plus metformin (justerat medelvärde) | – | -0.6a | -1,1a |
| % av patienterna med ≥ 0,7 % minskning från baslinjen | 16 % | 39 % | 63 % |
| a P < 0,0001 jämfört med placebo. | |||