Warnhinweise
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Nierenschädigung
Nierenschädigung, einschließlich minimal veränderter Nephropathie, akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Nierenversagen, wurde bei Patienten berichtet, die Produkte wie Asacol einnehmen, die Mesalamin enthalten oder in Mesalamin umgewandelt werden.
Es wird empfohlen, dass die Nierenfunktion der Patienten vor Beginn der Einnahme von Asacol und in regelmäßigen Abständen während der Therapie untersucht wird.
Verordner sollten die Risiken und Vorteile sorgfältig abwägen, wenn sie Asacol bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte anwenden.
Mesalamin-induziertes akutes Unverträglichkeitssyndrom
Mesalamin wurde mit einem akuten Unverträglichkeitssyndrom in Verbindung gebracht, das schwer von einer Exazerbation der Colitis ulcerosa zu unterscheiden sein kann. Obwohl die genaue Häufigkeit des Auftretens nicht geklärt ist, trat es in 3 Prozent der kontrollierten klinischen Studien mit Mesalamin oder Sulfasalazin auf. Zu den Symptomen gehören Krämpfe, Bauchschmerzen, blutiger Durchfall und manchmal Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Beobachten Sie die Patienten genau auf eine Verschlimmerung dieser Symptome während der Behandlung. Wenn ein akutes Unverträglichkeitssyndrom vermutet wird, ist die Behandlung mit Asacol sofort abzubrechen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Einige Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Sulfasalazin erfahren haben, können eine ähnliche Reaktion auf Asacol oder auf andere Verbindungen haben, die Mesalamin enthalten oder in dieses umgewandelt werden.
Mesalamin-induzierte kardiale Überempfindlichkeitsreaktionen (Myokarditis und Perikarditis) wurden mit Asacol und anderen Mesalamin-Medikamenten berichtet. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung dieses Arzneimittels an Patienten, die für die Entwicklung einer Myokarditis oder Perikarditis prädisponiert sind.
Leberversagen
Es gibt Berichte über Leberversagen bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, denen Mesalamin verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Asacol an Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten.
Verlängerte Magenretention bei Patienten mit oberer gastrointestinaler Obstruktion
Organische oder funktionelle Obstruktion im oberen Gastrointestinaltrakt kann eine verlängerte Magenretention von Asacol verursachen, die die Freisetzung von Mesalamin im Dickdarm verzögert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Mesalamin war nicht karzinogen bei Dosen von bis zu480 mg/kg/Tag bei Ratten und 2000 mg/kg/Tag bei Mäusen, was etwa dem 2.9- bzw. 6,1-fachen der maximal empfohlenen Erhaltungsdosis von Asacol von 1,6 g/Tag bzw. 26,7 mg/kg/Tag, bezogen auf 60 kg Körpergewicht, bezogen auf die Körperoberfläche.
Mutagenese
Mesalamin war negativ im Ames-Assay für Mutagenese, negativ für die Induktion von Schwesterchromatidenaustausch (SCE) und Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro und negativ für die Induktion von Mikronuklei (MN) in polychromatischen Erythrozyten des Mäuseknochenmarks.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mesalamin, in oralen Dosen bis zu 480 mg/kg/Tag (etwa 1.Es wurde festgestellt, dass Mesalamin in oralen Dosen von bis zu 480 mg/kg/Tag (etwa das 1,9fache der empfohlenen Behandlungsdosis für den Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten hat.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Zusammenfassung der Risiken
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Asacol bei schwangeren Frauen. Begrenzte veröffentlichte Humandaten über Mesalamin zeigen keinen Anstieg der Gesamtrate angeborener Fehlbildungen. Einige Daten zeigen eine erhöhte Rate von Frühgeburten, Totgeburten und niedrigem Geburtsgewicht; diese negativen Schwangerschaftsfolgen werden jedoch auch mit aktiven entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus gibt es bei allen Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2 bis 4 Prozent für schwerwiegende Fehlbildungen und 15 bis 20 Prozent für Schwangerschaftsverluste. In Tierversuchen zur Reproduktion von Mesalamin bei Ratten und Kaninchen wurden bei oralen Dosen, die etwa dem 1,9-fachen (Ratte) bzw. dem 3,9-fachen (Kaninchen) der empfohlenen Humandosis entsprachen, keine Hinweise auf fötale Schäden festgestellt. Dibutylphthalat (DBP) ist jedoch ein inaktiver Bestandteil der magensaftresistenten Beschichtung von Asacol, und in Tierstudien an Ratten bei Dosen, die mehr als das 190-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche, betrugen, wurde mütterliches DBP mit Missbildungen des äußeren Körpers und des Skeletts sowie mit schädlichen Auswirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem in Verbindung gebracht. Asacol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Daten vom Menschen
Mesalamin passiert die Plazenta. In prospektiven und retrospektiven Studien mit mehr als 600 Frauen, die während der Schwangerschaft Mesalamin ausgesetzt waren, war die beobachtete Rate angeborener Fehlbildungen nicht höher als die Grundrate in der Allgemeinbevölkerung. Einige Daten zeigen eine erhöhte Rate von Frühgeburten, Totgeburten und niedrigem Geburtsgewicht, aber es ist unklar, ob dies auf eine zugrundeliegende mütterliche Erkrankung, eine Arzneimittelexposition oder beides zurückzuführen ist, da auch aktive entzündliche Darmerkrankungen mit ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen in Verbindung gebracht werden.
Tierdaten
Reproduktionsstudien mit Mesalamin wurden während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 480 mg/kg/Tag durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus. Die Dosierung von Semesalamin betrug etwa das 1,9-fache (Ratte) und das 3,9-fache (Kaninchen) der empfohlenen Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche.
Dibutylphthalat (DBP) ist ein inaktiver Bestandteil der magensaftresistenten Beschichtung von Asacol. Die tägliche Aufnahme von DBP beim Menschen beträgt bei der empfohlenen Höchstdosis von Asacol-Tabletten etwa 21 mg. Veröffentlichte Berichte über Ratten zeigen, dass männliche Rattennachkommen, die in utero DBP ausgesetzt waren (mehr als oder gleich 100 mg/kg/Tag, etwa das 39-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche), Aberrationen des Fortpflanzungssystems aufweisen, die mit einer Störung der androgenabhängigen Entwicklung vereinbar sind. Die klinische Bedeutung dieses Befundes bei Ratten ist unbekannt. Bei höheren Dosierungen (mehr als oder gleich 500 mg/kg/Tag, etwa das 194-fache der menschlichen Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche) werden zusätzliche Auswirkungen festgestellt, darunter Kryptorchismus, Hypospadie, Atrophie oder Agenesie der Geschlechtsnebenorgane, Hodenverletzungen, verringerte tägliche Spermienproduktion, dauerhafte Zurückhaltung der Brustwarzen und verringerter Anogenitalabstand. Die weiblichen Nachkommen sind davon nicht betroffen. Hohe DBP-Dosen, die trächtigen Ratten verabreicht wurden, waren mit einer erhöhten Inzidenz von Entwicklungsanomalien wie Gaumenspalten (mehr als oder gleich 630 mg/kg/Tag, etwa das 244-fache der Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche) und Skelettanomalien (mehr als oder gleich 750 mg/kg/Tag, etwa das 290-fache der Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche) bei den Nachkommen assoziiert.
Stillende Mütter
Mesalamin und sein N-Acetyl-Metabolit sind in menschlicher Milch vorhanden. In veröffentlichten Laktationsstudien reichten die mütterlichen Mesalamin-Dosen aus verschiedenen oralen und rektalen Formulierungen und Produkten von 500 mg bis 3 g täglich. Die Konzentration von Mesalamin in der Milch reichte von nicht nachweisbar bis zu 0,11 mg/L. Die Konzentration des N-Acetyl-5-aminosalicylsäure-Metaboliten reichte von 5 bis 18,1 mg/L. Auf der Grundlage dieser Konzentrationen liegen die geschätzten Tagesdosen für einen ausschließlich gestillten Säugling bei 0 bis 0,017 mg/kg/Tag Mesalamin und 0,75 bis 2,72 mg/kg/Tag N-Acetyl-5-aminosalicylsäure.
Dibutylphthalat (DBP), ein inaktiver Inhaltsstoff des magensaftresistenten Überzugs von Asacol-Tabletten, und sein primärer Metabolit Mono-Butylphthalat (MBP) werden in die menschliche Milch ausgeschieden. Die klinische Bedeutung dieses Umstandes ist nicht geklärt.
Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Asacol und möglichen unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels oder der mütterlichen Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden. Vorsicht ist geboten, wenn Asacol einer stillenden Frau verabreicht wird.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asacol bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa wurde über einen Zeitraum von 6 Wochen nachgewiesen. Die Anwendung von Asacol in diesen Altersgruppen wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Asacol bei Erwachsenen und einer einzigen Studie bei pädiatrischen Patienten gestützt.
Asacol wurde in einer randomisierten, doppelblinden, parallelen 6-wöchigen Behandlungsstudie mit zwei Dosisstufen von Asacol bei 82 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa untersucht. Alle Patienten wurden nach Gewichtsklassen (17 bis unter 33 kg, 33 bis unter 54 kg und 54 bis 90 kg) eingeteilt und nach dem Zufallsprinzip einer niedrigen Dosis (1,2, 2,0 und 2,4 g/Tag für die jeweilige Gewichtsklasse) oder einer hohen Dosis (2,0, 3,6 und 4,8 g/Tag) zugewiesen. Die hohe Dosis war nicht wirksamer als die niedrige Dosis und ist keine zugelassene Dosierung.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asacol bei pädiatrischen Patienten unter 5 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asacol bei der Aufrechterhaltung der Remission von Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
Anwendung in der Altersgruppe
Klinische Studien zu Asacol umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und darüber, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. In anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Generell sollte bei der Verschreibung von Asacol die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderer medikamentöser Therapie bei älteren Patienten berücksichtigt werden. Berichte aus unkontrollierten klinischen Studien und Postmarketing-Berichtssystemen deuten auf eine höhere Inzidenz von Blutdyskrasien hin, d.h. Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie, bei Patienten, die Asacol erhalten und 65 Jahre oder älter sind. Während der Behandlung mit Asacol sollten die Blutkörperchen genau überwacht werden.
Niereninsuffizienz
Mesalamin wird bekanntermaßen zu einem großen Teil über die Niere ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte bei der Verschreibung dieses Arzneimittels Vorsicht geboten sein. Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten vor Beginn der Asacol-Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Asacol die Nierenfunktion untersucht wird.