Lärandemål
- Ange hur lång tid det tar för en tidigt inducerad medfödd immunitet att aktiveras och vad det innebär.
- Ange vad som menas med patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och vilken roll PAMPs spelar för att inducera den medfödda immuniteten.
- Nämn minst 5 PAMPS som är associerade med bakterier.
- Nämn minst 2 PAMPS som är associerade med virus.
- Definiera DAMPs och ge två exempel.
För att skydda sig mot infektioner är en av de första sakerna kroppen måste göra att upptäcka närvaron av mikroorganismer. Kroppen gör detta inledningsvis genom att känna igen molekyler som är unika för grupper av besläktade mikroorganismer och som inte är associerade med mänskliga celler. Dessa unika mikrobiella molekyler kallas patogenassocierade molekylära mönster eller PAMPs. Dessutom känns unika molekyler som visas på stressade, skadade, infekterade eller transformerade mänskliga celler också igen som en del av den medfödda immuniteten. Dessa kallas ofta för fara-associerade molekylära mönster (danger-associated molecular patterns, DAMPs). Totalt anses det medfödda immunsystemet känna igen ungefär 103 molekylära mönster.
Figur \(\PageIndex{1}\): (till vänster) Struktur av en gramnegativ cellvägg. Den gramnegativa cellväggen består av ett tunt inre skikt av peptidoglykan och ett yttre membran som består av molekyler av fosfolipider, lipopolysackarider (LPS), lipoproteiner och ytproteiner. Lipopolysackariden består av lipid A och O-polysackarid. (höger) Den grampositiva cellväggen framträder som ett tätt lager som vanligtvis består av många rader peptidoglykan och molekyler av lipoteikosyra, väggteikosyra och ytproteiner.
Exempel på mikrobiellt associerade PAMPs är bland annat:
- lipopolysackarid (LPS) från det yttre membranet i den gramnegativa cellväggen (se figur \(\PageIndex{1}\)A);
- bakteriella lipoproteiner och lipopeptider (se figur \(\(\PageIndex{1}\)A);
- poriner i det yttre membranet i den gramnegativa cellväggen (se figur \(\PageIndex{1}\)A);
- peptidoglykan som förekommer rikligt i den grampositiva cellväggen och i mindre utsträckning i den gramnegativa cellväggen (se figur \(\PageIndex{1}\)B);
- lipoteikosyror som finns i den grampositiva cellväggen (figur \(\PageIndex{1}\)B);
- lipoarabinomannan och mykolsyror som finns i surfasta cellväggar (figur \(\(\PageIndex{2}\)B)
- mannosrika glykaner (korta kolhydratkedjor med sockret mannos eller fruktos som terminalsocker). Dessa är vanliga i mikrobiella glykoproteiner och glykolipider men sällsynta i människans glykoproteiner och glykolipider (se figur \(\PageIndex{6}\)).
- flagellin som finns i bakteriella flageller;
- bakteriell och viral nukleinsyra. Bakteriella och virala genomer innehåller en hög frekvens av ometylerade cytosin-guanin-dinukleotid- eller CpG-sekvenser (ett cytosin som saknar en metyl- eller CH3-grupp och ligger intill ett guanin). DNA från däggdjur har en låg frekvens av CpG-sekvenser och de flesta är metylerade, vilket kan försvåra igenkänning av mönsterigenkänningsreceptorer . Dessutom kommer mänskligt DNA och RNA normalt inte in i cellulära endosomer där mönsterigenkänningsreceptorerna för mikrobiellt DNA och RNA finns;
- N-formylmethionin , en aminosyra som är gemensam för bakteriella proteiner;
- dubbelsträngat viralt RNA som är unikt för många virus i något skede av deras replikation;
- enkelsträngat viralt RNA från många virus som har ett RNA-genom;
- lipoteikosyror, glykolipider och zymosan från jästens cellväggar; och
- fosforylkolin och andra lipider som är vanliga i mikrobiella membran.
Figur \(\PageIndex{2}\): Struktur av en cellvägg från en syrafasta cellvägg. Förutom peptidoglykan innehåller den syrafasta cellväggen hos Mycobacterium en stor mängd glykolipider, särskilt mykolsyra. Peptidoglykanskiktet är kopplat till arabinogalaktan (D-arabinos och D-galaktos) som sedan är kopplat till mykolsyror med hög molekylvikt. Skiktet av arabinogalaktan/mykolsyra överlagras av ett lager av polypeptider och mykolsyror bestående av fria lipider, glykolipider och peptidoglykolipider. Andra glykolipider är lipoarabinomannan och fosfatidyinositolmannosider (PIM). På grund av dess unika cellvägg kommer den, när den färgas med syrafastmetoden, att motstå avfärgning med syra-alkohol och färga rött, färgen på den ursprungliga färgen, karbol fuchsin. Med undantag för ett mycket litet antal andra syrafasta bakterier, t.ex. Nocardia, kommer alla andra bakterier att avfärgas och färgas blått, vilket är färgen på den metylenblå motfärgen.
Exempel på DAMPs som är förknippade med stressade, skadade, infekterade eller transformerade värdceller och som inte finns på normala celler är bland annat:
- värmeskockproteiner;
- förändrade membranfosfolipider; och
- molekyler som normalt befinner sig inuti fagosomer och lysosomer och som kommer in i cytosolen endast när dessa membranbundna avdelningar skadas till följd av en infektion, inklusive antikroppar som är bundna till mikrober från opsonisering.
- molekyler som normalt finns i cellerna, t.ex. ATP, DNA och RNA, och som rinner ut ur skadade celler.
För att känna igen PAMPs, t.ex. de som anges ovan, har olika kroppsceller en mängd olika motsvarande receptorer, s.k. mönsterigenkänningsreceptorer (Pattern Recognition Receptors eller PRRs), som kan binda sig specifikt till konserverade delar av dessa molekyler. Celler som vanligtvis har mönsterigenkänningsreceptorer är bland annat makrofager , dendritiska celler , endotelceller , slemhinneepitelceller och lymfocyter .
Vad är DAMPs och varför skulle det vara en fördel för dem att initiera ett inflammatoriskt svar som liknar PAMPs?
Sammanfattning
- Främre inducerad medfödd immunitet börjar 4 – 96 timmar efter exponering för ett smittämne och innebär rekrytering av försvarsceller till följd av att patogenassocierade molekylära mönster eller PAMPS binder sig till mönsterigenkänningsreceptorer eller PRRs.
- Patogenassocierade molekylära mönster eller PAMPs är molekyler som delas av grupper av besläktade mikrober och som är viktiga för dessa organismers överlevnad och som inte hittas associerade med däggdjursceller. Exempel är LPS, poriner, peptidoglykan, lipoteikosyror, mannosrika glykaner, flagellin, bakterie- och virusgenom, mykolsyra och lipoarabinomannan.
- Faranassocierade molekylära mönster (DAMP) är unika molekyler som uppvisas på stressade, skadade, infekterade eller transformerade mänskliga celler och som också känns igen som en del av det medfödda immunförsvaret. Exempel är värmeshockproteiner och förändrade membranfosfolipider.
- PAMPs och DAMPs binder till mönsterigenkänningsreceptorer eller PRRs som är associerade med kroppsceller för att framkalla den medfödda immuniteten.
Kontributer och tillskrivningar
-
Dr. Gary Kaiser (COMMUNITY COLLEGE OF BALTIMORE COUNTY, CATONSVILLE CAMPUS)