11.3A: Patterns Molecolari Associati agli Agenti Patogeni (PAMPs) e Patterns Molecolari Associati ai Pericoli (DAMPs)

Per proteggersi dalle infezioni, una delle prime cose che il corpo deve fare è rilevare la presenza di microrganismi. Il corpo inizialmente lo fa riconoscendo molecole uniche a gruppi di microrganismi correlati e non associati alle cellule umane. Queste molecole microbiche uniche sono chiamate modelli molecolari associati ai patogeni o PAMP. Inoltre, molecole uniche visualizzate su cellule umane stressate, ferite, infettate o trasformate vengono riconosciute come parte dell’immunità innata. Questi sono spesso indicati come modelli molecolari associati al pericolo o DAMPs. In tutto, si pensa che il sistema immunitario innato riconosca circa 103 modelli molecolari.

Figura \(\PageIndex{1}): (a sinistra) Struttura di una parete cellulare Gram-negativa. La parete cellulare dei Gram negativi è composta da un sottile strato interno di peptidoglicano e da una membrana esterna composta da molecole di fosfolipidi, lipopolisaccaridi (LPS), lipoproteine e proteine di superficie. Il lipopolisaccaride consiste di polisaccaridi A e O. (a destra) La parete cellulare dei Gram-positivi appare come uno strato denso tipicamente composto da numerose file di peptidoglicano, e molecole di acido lipoteico, acido teico di parete e proteine di superficie.

Esempi di PAMP associati ai microbi includono:

1. lipopolisaccaridi (LPS) dalla membrana esterna della parete cellulare dei Gram-negativi (vedi Figura \PageIndex{1} A);
2. lipoproteine batteriche e lipopeptidi (vedi Figura \PageIndex{1} A);
3. porine nella membrana esterna della parete cellulare dei Gram-negativi (vedi Figura \PageIndex{1} A);
4. peptidoglicano presente in abbondanza nella parete cellulare dei Gram-positivi e in misura minore nella parete cellulare dei Gram-negativi (vedi Figura \PageIndex{1} B);
5. acidi lipoteichoici trovati nella parete cellulare dei Gram-positivi (Figura \PageIndex{1})B);
6. lipoarabinomannano e acidi micolici trovati nelle pareti cellulari dei ceppi acidi (Figura \PageIndex{2})B)
7. glicani ricchi di mannosio (brevi catene di carboidrati con lo zucchero mannosio o fruttosio come zucchero terminale). Questi sono comuni nelle glicoproteine microbiche e nei glicolipidi ma rari in quelli umani (vedi Figura \(\PageIndex{6}})).
8. flagellina trovata nei flagelli batterici;
9. acido nucleico batterico e virale. I genomi batterici e virali contengono un’alta frequenza di sequenze di dinucleotidi citosina-guanina non metilati o CpG (una citosina priva di un gruppo metile o CH3 e situata adiacente a una guanina). Il DNA dei mammiferi ha una bassa frequenza di sequenze CpG e la maggior parte sono metilate, il che può mascherare il riconoscimento da parte dei recettori di riconoscimento del modello. Inoltre, il DNA e l’RNA umano non entrano normalmente negli endosomi cellulari dove si trovano i recettori di riconoscimento del modello per il DNA e l’RNA microbico;
10. N-formilmetionina, un amminoacido comune alle proteine batteriche;
11. RNA virale a doppio filamento unico a molti virus in qualche fase della loro replicazione;
12. RNA virale a singolo filamento da molti virus che hanno un genoma RNA;
13. acidi lipoteichoici, glicolipidi e zymosan dalle pareti cellulari del lievito; e
14. fosforilcolina e altri lipidi comuni alle membrane microbiche.

Figura \(\PageIndex{2}): Struttura di una parete cellulare Acid-Fast. Oltre al peptidoglicano, la parete cellulare del Mycobacterium contiene una grande quantità di glicolipidi, specialmente acidi micolici. Lo strato di peptidoglicano è legato all’arabinogalattano (D-arabinosio e D-galattosio) che è poi legato agli acidi micolici ad alto peso molecolare. Lo strato di arabinogalattano/acido micolico è sovrapposto a uno strato di polipeptidi e acidi micolici costituito da lipidi liberi, glicolipidi e peptidoglicolipidi. Altri glicolipidi includono lipoarabinomannano e mannosidi di fosfatidinositolo (PIM). A causa della sua parete cellulare unica, quando viene colorato con la procedura di acido-resistenza, resiste alla decolorazione con acido-alcool e si macchia di rosso, il colore della macchia iniziale, carbol fucsina. Con l’eccezione di pochissimi altri batteri acido-resistenti come la Nocardia, tutti gli altri batteri saranno decolorati e si coloreranno di blu, il colore della controcolorazione blu di metilene.

Esempi di DAMP associati a cellule ospiti stressate, ferite, infettate o trasformate e che non si trovano su cellule normali includono:

1. proteine da shock termico;
2. fosfolipidi di membrana alterati; e
3. molecole normalmente situate all’interno di fagosomi e lisosomi che entrano nel citosol solo quando questi compartimenti legati alla membrana sono danneggiati a seguito di un’infezione, compresi gli anticorpi legati ai microbi per opsonizzazione.
4. molecole che si trovano normalmente all’interno delle cellule, come ATP, DNA e RNA, che fuoriescono dalle cellule danneggiate.

Per riconoscere i PAMP come quelli elencati sopra, varie cellule del corpo hanno una varietà di recettori corrispondenti chiamati pattern-recognition receptors o PRRs capaci di legarsi specificamente a porzioni conservate di queste molecole. Le cellule che tipicamente hanno recettori di riconoscimento del modello includono macrofagi, cellule dendritiche, cellule endoteliali, cellule epiteliali della mucosa e linfociti.