Diskussion
VPA introducerades som ett antiepileptiskt läkemedel i USA 1978. Det har också använts för att behandla partiella och generaliserade anfall, akut mani, bipolär sjukdom och migränhuvudvärk. VPA i toxiska nivåer kan dock orsaka depression i centrala nervsystemet (CNS) och andningsdepression. Gastrointestinala effekter inklusive illamående, kräkningar, diarré, hepatotoxicitet och pankreatit har rapporterats. Möjliga kardiovaskulära manifestationer är takykardi, hjärtblock och hypotoni. Njurpåverkan inkluderar akut njursvikt, metabolisk acidos med anjongap, hypernatremi och hypokalcemi. Hematologiska komplikationer är leukopeni, anemi och trombocytopeni. Vanliga avvikelser är cerebralt ödem, kramper, hyperammonemi, koagulopati och akut respiratoriskt nödsyndrom.
VPA finns som orala preparat med omedelbar frisättning, enteriskt överdragna eller med fördröjd frisättning och kan även ges intravenöst. Icke enteriskt belagda beredningar absorberas snabbt med högsta plasmakoncentrationer som inträffar 1 till 4 timmar efter intag. Däremot inträffar de högsta plasmakoncentrationerna efter intag av enteriskt överdragna tabletter inte förrän 4 till 5 timmar senare. Det finns en fallrapport där den högsta plasmakoncentrationen inte inträffade förrän 13 timmar efter intag av en toxisk dos. Vi administrerade en andra dos aktivt kol till vår patient på grund av ökad oro för att VPA skulle finnas kvar i mag-tarmkanalen och eftersom hon hade tagit en form av VPA med förlängd frisättning.
VPA metaboliseras i stor utsträckning av levern via glukuronkonjugering och oxidativa vägar (p450) för att producera biologiskt aktiva metaboliter. På grund av första ordningens kinetik kan halveringstiden variera från 5 till 20 timmar. De tre viktigaste metaboliterna av VPA är 2-EN-VPA, 4-EN-VPA och propionsyraderivat. 2-EN-VPA kan förmedla cerebralt ödem, har en förlängd halveringstid och kan vara ansvarig för förlängd koma. 4-EN-VPA kan förmedla reversibel hepatotoxicitet som orsakar förhöjda aminotransferaser. Propionsyraderivat kan utlösa hyperammonemi via 3 olika mekanismer: för det första genom att hämma det hepatiska mitokondriella enzymet karbamylfosfat-syntetas, som är nödvändigt för eliminering av ammoniak under det första steget i ureacykeln, för det andra genom att hämma njurarnas produktion av glutamin och för det tredje genom att interagera med den mitokondriella kofaktorn karnitin, som är nödvändig för transport och metabolism av långkedjiga fettsyror. Om dessa mekanismer är tillräckligt nedsatta kan ammoniaknivåerna stiga tillräckligt högt för att orsaka encefalopati. Ökade serumnivåer av VPA är direkt proportionella mot ökade nivåer av ammoniak och laktat och omvänt proportionella mot karnitinnivåerna.
I vår patients fall var vi oroade över hennes polysubstansöverdosering och hennes starka predisposition för underliggande leversjukdom (alkoholanvändning tillsammans med hepatit B- och C-positiv status). Vi inledde behandling med N-acetylcystein för att behandla acetaminofen-toxicitet i ett försök att förhindra ytterligare leverskador från överdosen av acetaminofen. Vi var också osäkra på vilken substans som bidrog till hennes fortsatta försämrade mentala status, och hon hade flera orsaker till sitt tillstånd. Vi tog särskilt hänsyn till patientens alkoholanvändning, eventuell fördröjd eliminering och ökade fria nivåer av diazepam på grund av VPA:s närvaro och det faktum att hon också hade narkotika ombord från sitt självmordsförsök. Trots detta var vi ganska oroade över nivån av VPA i blodet och misstänkte att det var den primära faktorn med tanke på att hon uppvisade många av de tecken och symtom som är relaterade till dess toxicitet.
VPA-överdosering kan också orsaka elektrolytavvikelser som inkluderar hypernatremi, hypokalcemi, hyperosmolalitet och metabolisk acidos med anjongap. VPA-toxicitet orsakar hypernatremi eftersom det är ett natriumsalt (13,8 mg natrium per 100 mg VPA). Hypokalcemi orsakas av att kalcium binds till VPA-metaboliter som fungerar som anjoner. Dessutom är VPA och dess metaboliter osmolitiskt aktiva anjoner som bidrar till hyperosmolalitet och acidos. De höga laktatnivåerna bidrar också till den metabola acidosen och orsakas av en okänd mekanism. Vår patient uppvisade många av de rapporterade elektrolytavvikelser som tillskrivs VPA-toxicitet. Specifikt visade hennes laboratoriedata hypernatremi, hypokalcemi och en metabolisk acidos med stort anjongap.
Behandlingen av VPA-överdosering är huvudsakligen stödjande med övervägande av magsköljning som ett alternativ, även om dess rutinmässiga användning vid toxiskt intag för närvarande är kontroversiell. Administrering av 50 g aktivt kol bör genomföras om patienten är alert, orienterad och vid medvetande. Om patienten är komatös bör intubation med mekanisk ventilation vara det första ingreppet. Elektrolyterna bör övervakas och obalanser korrigeras. Naloxonadministrering kan övervägas hos patienter med CNS-depression. Det är potentiellt fördelaktigt och sällan skadligt, men vårdgivarna bör vara medvetna om att dessa bevis endast bygger på fallrapporter om användning av naloxon vid VPA-toxicitet. Montero rapporterade ett fall av VPA-överdos där patienten låg i djup koma med ett GCS på 8. Patienten fick sedan 0,4 mg naloxon och GCS-resultatet förbättrades till 14 och patienten kunde svara verbalt. En intravenös infusion av naloxon påbörjades (5 mg i 250 ml 5 % glukos-NS med en hastighet av 0,42 mg/timme) och patientens GCS på 15 bibehölls under de följande 24 timmarna.
Naloxons verkningsmekanism vid VPA-toxicitet är okänd; VPA tros dock öka koncentrationen av gammaaminosmörsyra (GABA) i hjärnan. Naloxon tros utöva sin effekt vid VPA-toxicitet genom att tränga undan GABA från dess receptorer.
Vår patient fick endast bolus av naloxon med marginell förbättring av hennes mentala status (GCS 3 till GCS 8). Större effekt kan dock ha uppnåtts om ett naloxondropp hade inletts enligt rekommendationerna ovan. Tyvärr hade patienten redan intuberats och satts på mekanisk ventilation när den ovan citerade rapporten hittades efter en litteratursökning. Vi betraktade vår patients svar på naloxon som ytterligare diagnostiskt stöd för den VPA-toxicitet som orsakade det försämrade mentala statusen med tanke på de få fallrapporter som noterats i litteraturen. Det är ändå spännande att tänka sig att naloxon i vissa fall skulle kunna användas som överbryggningsterapi för att undvika mekanisk ventilation tills serum VPA-nivåerna har sjunkit till icke-toxiska nivåer.
Kontraindikation för användning av naloxon inkluderar överkänslighet. Det måste användas med försiktighet hos patienter med känd historia av opioidberoende eftersom det kan påskynda abstinens, och det måste också användas med försiktighet hos patienter med historia av medfödd hjärtsvikt eftersom det kan påskynda lungödem. Andra biverkningar är: hypertoni, hypotoni, takykardi, ventrikulär arytmi, hjärtstillestånd, dyspné, illamående, kräkningar, diarré, ångest och kramper. Fler studier behövs innan naloxon kan rekommenderas som standardbehandling vid VPA-toxicitet, men det verkar, baserat på begränsade fallrapporter, ha ett rimligt risk/nytta-förhållande.
L-karnitintillskott rekommenderas för patienter med CNS-depression, tecken på leverdysfunktion och hyperammonemi med en dosering som sträcker sig från 50 till 100 mg/kg/dygn upp till en maximal dos på 2 g/dygn. L-karnitins verkningsmekanism tros vara relaterad till dess förmåga att minska förhöjda ammoniaknivåer, vilket kan bidra till utvecklingen av koma vid VPA-toxicitet. Användningen av karnitin är fortfarande under utredning men kan övervägas hos patienter (som vår) med koma, förhöjda ammoniaknivåer och leverdysfunktion. Hos vår patient valde vi att börja ge henne L-karnitin på 100 mg/kg/dag i ett försök att korrigera hennes hyperammonemi och encefalopati. Denna behandling fortsatte tills hennes serumammoniak- och VPA-nivåer hade normaliserats.
Hemodialys och hemoperfusion har båda använts hos patienter som har överdoserat VPA. VPA är starkt proteinbundet och mättnad av tillgängliga bindningsställen inträffar vanligtvis när blodnivåerna når 90-100 mcg/ml. Därför kan det finnas mycket höga serumnivåer av fritt VPA och dess metaboliter som cirkulerar i blodet och som lätt kan avlägsnas genom hemodialys, vilket leder till att de allvarliga metaboliska avvikelser som ses vid VPA-toxicitet vänds. Kane och medarbetare rapporterade ett fall av akut VPA-överdos som behandlades med enbart högflödeshämodialys utan hemoperfusion och visade att patientens hemodynamiska status och mentala status förbättrades med den akuta minskningen av VPA-koncentrationerna i serum. De drog slutsatsen att enbart hemodialys utan användning av hemoperfusion med kol med tillhörande risker kan användas effektivt för att behandla akut VPA-toxicitet. Det har funnits ett litet antal andra rapporter i litteraturen som visade påskyndat kliniskt tillfrisknande hos 5 av 8 patienter som fick antingen enbart hemodialys eller i kombination med kolhämoperfusion. I avsaknad av kontrollerade kliniska prövningar hittills är det dock oklart om extrakorporealt avlägsnande av VPA kommer att leda till ett förbättrat kliniskt resultat. Det tycks inte finnas någon tydlig konsensus om när hemodialys bör användas. Burns och medarbetare rekommenderade dock extrakorporealt avlägsnande av VPA om patienten har refraktär hypotension eller kramper.