Discussie
VPA werd in 1978 in de Verenigde Staten geïntroduceerd als anti-epileptisch middel. Het is ook gebruikt voor de behandeling van partiële en gegeneraliseerde aanvallen, acute manie, bipolaire stoornis en migrainehoofdpijn. Bij toxische niveaus kan VPA echter depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS) en ademhalingsdepressie veroorzaken. Gastro-intestinale effecten zoals misselijkheid, braken, diarree, hepatotoxiciteit en pancreatitis zijn gerapporteerd. Mogelijke cardiovasculaire manifestaties zijn tachycardie, hartblok en hypotensie. Niereffecten omvatten acuut nierfalen, anionkloofmetabole acidose, hypernatriëmie en hypocalciëmie. Hematologische complicaties zijn leukopenie, anemie en trombocytopenie. Veel voorkomende afwijkingen zijn cerebraal oedeem, toevallen, hyperammonemie, coagulopathie en acuut respiratoir distress syndroom.
VPA is beschikbaar als orale preparaten met onmiddellijke afgifte, met een enterische coating of met vertraagde afgifte, en kan ook intraveneus worden toegediend. Niet met enterine gecoate formuleringen worden snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties die optreden van 1 tot 4 uur na inname. Daarentegen treden de piekplasmaconcentraties na inname van enterisch gecoate tabletten pas 4 tot 5 uur later op. Er is een geval bekend waarbij de piekplasmaconcentratie pas 13 uur na inname van een toxische dosis optrad. Wij dienden een tweede dosis actieve kool toe aan onze patiënte wegens verhoogde bezorgdheid over het achterblijven van VPA in het maagdarmkanaal en omdat zij een vorm van VPA met verlengde afgifte had ingenomen.
VPA wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever via glucuronconjugatie en oxidatieve routes (p450) om biologisch actieve metabolieten te produceren. Vanwege de eerste-ordekinetiek kan de halfwaardetijd variëren van 5 tot 20 uur. De 3 voornaamste metabolieten van VPA zijn 2-EN-VPA, 4-EN-VPA, en propionzuurderivaten. 2-EN-VPA kan cerebraal oedeem bewerkstelligen, heeft een verlengde halfwaardetijd, en kan verantwoordelijk zijn voor een verlengd coma. 4-EN-VPA kan reversibele hepatotoxiciteit veroorzaken, die verhoging van aminotransferasen veroorzaakt. Propionzuurderivaten kunnen hyperammonemie doen ontstaan via drie verschillende mechanismen: ten eerste door remming van het lever-mitochondriale enzym carbamylfosfaatsynthetase, dat noodzakelijk is voor de verwijdering van ammoniak tijdens de eerste stap van de ureumcyclus; ten tweede door remming van de productie van glutamine door de nieren; en ten derde door interactie met de mitochondriale cofactor carnitine, die noodzakelijk is voor het transport en metabolisme van vetzuren met lange ketens. Als deze mechanismen voldoende verstoord zijn, kan de ammoniakspiegel hoog genoeg stijgen om encefalopathie te veroorzaken. Verhoogde serumspiegels van VPA zijn recht evenredig met verhoogde ammoniak- en lactaatspiegels en omgekeerd evenredig met carnitinespiegels.
In het geval van onze patiënte waren we bezorgd over haar overdosis polysubstanties en haar sterke aanleg voor onderliggende leverziekte (alcoholgebruik samen met hepatitis B en C positieve status). We begonnen een N-acetylcysteïnebehandeling om de acetaminofenvergiftiging te behandelen in een poging verdere leverschade door de overdosis acetaminofen te voorkomen. We waren ook niet zeker welke stof bijdroeg aan haar voortdurende afname van de mentale status, en ze had meerdere redenen voor haar toestand. We overwogen met name het alcoholgebruik van de patiënte, mogelijke vertraagde eliminatie en verhoogde vrije niveaus van de diazepam door de aanwezigheid van VPA, en het feit dat ze ook verdovende middelen aan boord had van haar zelfmoordpoging. Niettemin waren we nogal bezorgd over het niveau van VPA in het bloed en verdachten we het als de primaire factor, gezien het feit dat ze veel van de tekenen en symptomen vertoonde die verband houden met de toxiciteit ervan.
VPA-overdosis kan ook elektrolytafwijkingen veroorzaken die hypernatriëmie, hypocalciëmie, hyperosmolaliteit en anion-gap metabole acidose omvatten. VPA-toxiciteit veroorzaakt hypernatriëmie omdat het een natriumzout is (13,8 mg natrium per 100 mg VPA). Hypocalciëmie wordt veroorzaakt door calciumbinding aan VPA-metabolieten, die als anionen fungeren. Bovendien zijn VPA en zijn metabolieten osmolitisch actieve anionen die bijdragen tot de hyperosmolaliteit en de acidose. De hoge lactaatspiegels dragen ook bij aan de metabole acidose en worden veroorzaakt door een onbekend mechanisme. Onze patiënte vertoonde veel van de gerapporteerde afwijkingen aan de elektrolyten die worden toegeschreven aan VPA toxiciteit. Meer bepaald toonden haar laboratoriumgegevens hypernatriëmie, hypocalciëmie, en een brede anionkloof metabole acidose.
De behandeling van VPA-overdosering is hoofdzakelijk ondersteunend met de overweging van maagspoeling als een optie, hoewel het routinematige gebruik ervan bij toxische inname momenteel controversieel is. De toediening van 50 g actieve kool moet worden uitgevoerd als de patiënt alert, georiënteerd en bij bewustzijn is. Als de patiënt comateus is, dan moet intubatie met mechanische beademing de eerste interventie zijn. Elektrolyten moeten worden gecontroleerd en onevenwichtigheden moeten worden gecorrigeerd. Toediening van naloxon kan worden overwogen bij patiënten met een CNS-depressie. Het is mogelijk heilzaam en zelden schadelijk, maar zorgverleners moeten zich realiseren dat dit bewijs alleen gebaseerd is op case reports van het gebruik van naloxon bij VPA toxiciteit. Montero rapporteerde een geval van overdosis VPA waarbij de patiënt in een diepe coma was met een GCS score van 8. De patiënt kreeg vervolgens 0,4 mg naloxon toegediend en de GCS score verbeterde tot 14 waarbij de patiënt in staat was om verbaal te reageren. Een IV-infuus van naloxon werd gestart (5 mg in 250 ml glucose-NS 5% met een snelheid van 0,42 mg/uur) en het GCS van de patiënt van 15 werd gedurende de volgende 24 uur gehandhaafd.
Het werkingsmechanisme van naloxon bij VPA-toxiciteit is onbekend; er wordt echter gedacht dat VPA de concentratie van gamma-amino-boterzuur (GABA) in de hersenen verhoogt. Men denkt dat naloxon zijn werking bij VPA-toxiciteit uitoefent door GABA van zijn receptoren te verdringen.
Onze patiënte kreeg alleen bolussen naloxon met een marginale verbetering van haar mentale status (GCS 3 tot GCS 8). Er had echter een groter effect kunnen worden bereikt als een naloxon-infuus was gestart, zoals hierboven werd aanbevolen. Helaas was de patiënte al geïntubeerd en aan mechanische beademing gelegd tegen de tijd dat het hierboven geciteerde rapport was gevonden na literatuuronderzoek. Wij beschouwden de reactie van onze patiënt op naloxon als extra diagnostische ondersteuning voor de VPA toxiciteit die de verminderde mentale status veroorzaakte, gezien de weinige case reports in de literatuur. Het is niettemin intrigerend om te denken dat naloxon in bepaalde gevallen zou kunnen worden gebruikt als overbruggingstherapie om mechanische beademing te vermijden totdat de serum VPA niveaus zijn gedaald tot niet-toxische niveaus.
Contra-indicatie voor het gebruik van naloxon omvat overgevoeligheid. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van opioïdenafhankelijkheid, omdat het de ontwenning kan bespoedigen, en het moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van aangeboren hartfalen, omdat het pulmonaal oedeem kan bespoedigen. Andere bijwerkingen zijn: hypertensie, hypotensie, tachycardie, ventriculaire aritmieën, hartstilstand, dyspneu, misselijkheid, braken, diarree, angstgevoelens en toevallen. Er is meer onderzoek nodig voordat naloxon kan worden aanbevolen als een standaardbehandeling voor VPA-toxiciteit, maar het lijkt, gebaseerd op beperkte casusrapporten, een redelijke risico-batenverhouding te hebben.
L-carnitinesuppletie wordt aanbevolen voor patiënten met CNS-depressie, bewijs van leverdisfunctie, en hyperammonemie met doseringen variërend van 50 tot 100 mg/kg/dag tot een maximale dosis van 2 g/dag. Men denkt dat het werkingsmechanisme van L-carnitine verband houdt met zijn vermogen om verhoogde ammoniakspiegels te verlagen, die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van coma bij VPA-toxiciteit. Het gebruik ervan wordt nog onderzocht, maar kan worden overwogen bij patiënten (zoals de onze) met coma, verhoogde ammoniakspiegels en leverdisfunctie. Bij onze patiënte kozen we ervoor om te beginnen met L-carnitine in een dosis van 100 mg/kg/dag in een poging om haar hyperammonemie en encephalopathie te corrigeren. Deze therapie werd voortgezet totdat haar serum ammoniak- en VPA-spiegels genormaliseerd waren.
Hemodialyse en hemoperfusie zijn beide gebruikt bij patiënten die een overdosis VPA hebben ingenomen. VPA is sterk eiwitgebonden, en verzadiging van de beschikbare bindingsplaatsen treedt gewoonlijk op wanneer de bloedspiegels 90-100 mcg/mL bereiken. Daarom kunnen er zeer hoge serumniveaus van vrij VPA en zijn metabolieten in de bloedstroom circuleren die gemakkelijk kunnen worden verwijderd door hemodialyse met als resultaat het omkeren van de ernstige metabolische afwijkingen die bij VPA toxiciteit worden gezien. Kane en collega’s rapporteerden een geval van acute VPA overdosis dat behandeld werd met hoge-flux hemodialyse alleen zonder hemoperfusie en toonden aan dat de hemodynamische status en de mentale status van hun patiënt verbeterden met de acute vermindering in serum VPA concentraties. Zij concludeerden dat hemodialyse alleen zonder het gebruik van hemoperfusie met houtskool met de daaraan verbonden risico’s effectief zou kunnen worden gebruikt om acute VPA-toxiciteit te behandelen. Er is een klein aantal andere rapporten in de literatuur die een versneld klinisch herstel lieten zien bij 5 van de 8 patiënten die ofwel alleen hemodialyse ofwel in combinatie met houtskool hemoperfusie kregen. Bij gebrek aan gecontroleerde klinische studies tot op heden is het echter onduidelijk of extracorporale verwijdering van VPA zal resulteren in een verbeterd klinisch resultaat. Er lijkt geen duidelijke consensus te bestaan over wanneer hemodialyse moet worden toegepast. Burns en collega’s hebben echter extracorporale verwijdering van VPA aanbevolen als een patiënt refractaire hypotensie of toevallen heeft.