Discussion
Le VPA a été introduit comme médicament antiépileptique aux États-Unis en 1978. Il a également été utilisé pour traiter les crises partielles et généralisées, la manie aiguë, les troubles bipolaires et les migraines. Cependant, le VPA à des niveaux toxiques peut provoquer une dépression du système nerveux central (SNC) et une dépression respiratoire. Des effets gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hépatotoxicité et une pancréatite, ont été signalés. Les manifestations cardiovasculaires possibles sont la tachycardie, le bloc cardiaque et l’hypotension. Les effets rénaux comprennent l’insuffisance rénale aiguë, l’acidose métabolique à trou anionique, l’hypernatrémie et l’hypocalcémie. Les complications hématologiques sont la leucopénie, l’anémie et la thrombocytopénie. Les anomalies courantes comprennent un œdème cérébral, des convulsions, une hyperammonémie, une coagulopathie et un syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Le VPA est disponible sous forme de préparations orales à libération immédiate, à enrobage entérique ou à libération retardée, et peut également être administré par voie intraveineuse. Les formulations sans enrobage entérique sont rapidement absorbées avec des concentrations plasmatiques maximales survenant de 1 à 4 heures après l’ingestion. En revanche, les concentrations plasmatiques maximales après l’ingestion de comprimés à enrobage entérique n’apparaissent que 4 à 5 heures plus tard. On a rapporté un cas où la concentration plasmatique maximale ne s’est produite que 13 heures après l’ingestion d’une dose toxique. Nous avons administré une deuxième dose de charbon actif à notre patiente en raison d’une inquiétude accrue concernant le VPA restant dans le tractus gastro-intestinal et parce qu’elle avait pris une forme à libération prolongée de VPA.
Le VPA est largement métabolisé par le foie via la conjugaison glucuronique et les voies oxydatives (p450) pour produire des métabolites biologiquement actifs. En raison de la cinétique de premier ordre, la demi-vie peut varier de 5 à 20 heures. Les 3 principaux métabolites du VPA sont le 2-EN-VPA, le 4-EN-VPA et les dérivés de l’acide propionique. Le 2-EN-VPA peut servir de médiateur à un œdème cérébral, a une demi-vie prolongée et peut être responsable d’un coma prolongé. Le 4-EN-VPA peut être le médiateur d’une hépatotoxicité réversible, qui entraîne une élévation des aminotransférases. Les dérivés de l’acide propionique peuvent précipiter l’hyperammoniémie par trois mécanismes différents : premièrement, en inhibant l’enzyme mitochondriale hépatique carbamyl phosphate synthétase, qui est nécessaire à l’élimination de l’ammoniac au cours de la première étape du cycle de l’urée ; deuxièmement, en inhibant la production de glutamine par les reins ; et troisièmement, en interagissant avec le cofacteur mitochondrial carnitine, qui est nécessaire au transport et au métabolisme des acides gras à longue chaîne. Si ces mécanismes sont suffisamment altérés, les taux d’ammoniac peuvent augmenter suffisamment pour provoquer une encéphalopathie. L’augmentation des taux sériques d’APV est directement proportionnelle à l’augmentation des taux d’ammoniac et de lactate et inversement proportionnelle aux taux de carnitine.
Dans le cas de notre patiente, nous étions préoccupés par son surdosage en polysubstances et sa forte prédisposition à une maladie hépatique sous-jacente (consommation d’alcool ainsi que statut positif à l’hépatite B et C). Nous avons mis en place un traitement à la N-acétylcystéine pour traiter la toxicité de l’acétaminophène et tenter de prévenir d’autres lésions hépatiques dues au surdosage d’acétaminophène. Nous ne savions pas non plus quelle substance contribuait à la diminution continue de son état mental, et les raisons de son état étaient multiples. Plus précisément, nous avons tenu compte de la consommation d’alcool de la patiente, de la possibilité d’une élimination retardée et d’une augmentation des niveaux libres de diazépam en raison de la présence de VPA, et du fait qu’elle avait également des narcotiques à bord en raison de sa tentative de suicide. Néanmoins, nous étions assez préoccupés par le niveau de VPA dans le sang et le soupçonnions d’être le facteur principal étant donné qu’elle présentait plusieurs des signes et symptômes liés à sa toxicité.
Le surdosage en VPA peut également provoquer des anomalies électrolytiques qui comprennent l’hypernatrémie, l’hypocalcémie, l’hyperosmolalité et l’acidose métabolique à trou anionique. La toxicité du VPA provoque une hypernatrémie car il s’agit d’un sel de sodium (13,8 mg de sodium pour 100 mg de VPA). L’hypocalcémie est causée par la liaison du calcium aux métabolites du VPA, qui agissent comme des anions. De plus, le VPA et ses métabolites sont des anions osmolytiques actifs qui contribuent à l’hyperosmolalité et à l’acidose. Les taux élevés de lactate contribuent également à l’acidose métabolique et sont causés par un mécanisme inconnu. Notre patient présentait un grand nombre des anomalies électrolytiques signalées et attribuées à la toxicité de l’APV. Plus précisément, ses données de laboratoire ont révélé une hypernatrémie, une hypocalcémie et une acidose métabolique à large écart anionique.
Le traitement du surdosage en VPA est principalement de soutien avec la considération du lavage gastrique comme une option, bien que son utilisation systématique dans l’ingestion toxique soit actuellement controversée. L’administration de 50 g de charbon actif doit être entreprise si le patient est alerte, orienté et conscient. Si le patient est comateux, l’intubation avec ventilation mécanique doit être la première intervention. Les électrolytes doivent être surveillés et les déséquilibres corrigés. L’administration de naloxone peut être envisagée chez les patients présentant une dépression du SNC. Elle est potentiellement bénéfique et rarement nocive, mais les prestataires doivent reconnaître que ces preuves sont basées sur des rapports de cas d’utilisation de la naloxone dans la toxicité du VPA uniquement. Montero a rapporté un cas de surdosage de VPA dans lequel le patient était dans un coma profond avec un score GCS de 8. Le patient a ensuite reçu 0,4 mg de naloxone et le score GCS s’est amélioré à 14, le patient étant capable de répondre verbalement. Une perfusion IV de naloxone a été commencée (5 mg dans 250 ml de glucose-NS à 5% à un taux de 0,42 mg/heure), le GCS du patient de 15 étant maintenu pendant les 24 heures suivantes.
Le mécanisme d’action de la naloxone dans la toxicité du VPA est inconnu ; cependant, on pense que le VPA augmente la concentration d’acide gamma amino-butyrique (GABA) dans le cerveau. On pense que la naloxone exerce son effet dans la toxicité du VPA en déplaçant le GABA de ses récepteurs.
Notre patiente n’a reçu que des bolus de naloxone avec une amélioration marginale de son état mental (GCS 3 à GCS 8). Cependant, un effet plus important aurait pu être obtenu si une perfusion de naloxone avait été initiée comme recommandé ci-dessus. Malheureusement, au moment où le rapport susmentionné a été trouvé après une recherche documentaire, le patient avait déjà été intubé et placé sous ventilation mécanique. Nous avons considéré la réponse de notre patient à la naloxone comme un soutien diagnostique supplémentaire pour la toxicité de l’APV à l’origine de la diminution de l’état mental, étant donné les quelques rapports de cas relevés dans la littérature. Il est néanmoins intriguant de penser que la naloxone pourrait être utilisée dans certains cas comme thérapie de transition pour éviter la ventilation mécanique jusqu’à ce que les taux sériques de VPA aient baissé à des niveaux non toxiques.
Les contre-indications à l’utilisation de la naloxone incluent l’hypersensibilité. Elle doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de dépendance aux opioïdes car elle pourrait précipiter le sevrage, et elle doit également être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congénitale car elle peut précipiter un œdème pulmonaire. Les autres effets indésirables comprennent : hypertension, hypotension, tachycardie, arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque, dyspnée, nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et convulsions. D’autres études sont nécessaires avant que la naloxone puisse être recommandée comme traitement standard de la toxicité du VPA, mais il semblerait, sur la base de rapports de cas limités, qu’elle ait un rapport risque/bénéfice raisonnable.
La supplémentation en L-carnitine est recommandée pour les patients présentant une dépression du SNC, des signes de dysfonctionnement hépatique et une hyperammoniémie avec des doses allant de 50 à 100 mg/kg/jour jusqu’à une dose maximale de 2 g/jour. On pense que le mécanisme d’action de la L-carnitine est lié à sa capacité à diminuer les niveaux élevés d’ammoniac, qui peuvent contribuer au développement du coma dans la toxicité du VPA. Son utilisation reste expérimentale mais peut être envisagée chez les patients (comme le nôtre) présentant un coma, des taux d’ammoniac élevés et un dysfonctionnement hépatique. Chez notre patiente, nous avons décidé de la mettre sous L-carnitine à 100 mg/kg/jour pour tenter de corriger son hyperammonémie et son encéphalopathie. Ce traitement a été poursuivi jusqu’à ce que ses taux sériques d’ammoniac et de VPA se soient normalisés.
L’hémodialyse et l’hémoperfusion ont toutes deux été utilisées chez des patients ayant fait une overdose de VPA. Le VPA est fortement lié aux protéines, et la saturation des sites de liaison disponibles se produit généralement lorsque les taux sanguins atteignent 90-100 mcg/mL. Par conséquent, il peut y avoir des taux sériques très élevés de VPA libre et de ses métabolites circulant dans la circulation sanguine qui peuvent être facilement éliminés par hémodialyse avec pour résultat l’inversion des graves anomalies métaboliques observées dans la toxicité du VPA. Kane et ses collègues ont rapporté un cas de surdosage aigu en VPA qui a été traité par hémodialyse à haut débit seule sans hémoperfusion et ont montré que l’état hémodynamique et l’état mental de leur patient se sont améliorés avec la réduction aiguë des concentrations sériques de VPA. Ils ont conclu que l’hémodialyse seule sans l’utilisation d’une hémoperfusion au charbon de bois avec les risques qu’elle comporte pouvait être utilisée efficacement pour traiter la toxicité aiguë du VPA. Un petit nombre d’autres rapports dans la littérature ont montré une récupération clinique accélérée chez 5 des 8 patients ayant reçu une hémodialyse seule ou en combinaison avec une hémoperfusion au charbon de bois. Cependant, en l’absence d’essais cliniques contrôlés à ce jour, il n’est pas certain que l’élimination extracorporelle de l’APV entraîne une amélioration du résultat clinique. Il ne semble pas y avoir de consensus clair sur le moment où l’hémodialyse doit être employée. Cependant, Burns et ses collègues ont recommandé l’élimination extracorporelle de l’APV si un patient présente une hypotension réfractaire ou des convulsions.