Ostrzeżenia
Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.
Ostrzeżenia
Zaburzenia czynności nerek
Zgłaszano zaburzenia czynności nerek, w tym nefropatię minimalnych zmian, ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek oraz niewydolność nerek, u pacjentów przyjmujących produkty takie jak Asacol, które zawierają mesalaminę lub są konwertowane do mesalaminy.
Zaleca się, aby pacjenci mieli ocenioną czynność nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu Asacol i okresowo podczas leczenia.
Producenci powinni dokładnie ocenić ryzyko i korzyści podczas stosowania produktu Asacol u pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności nerek lub chorobą nerek w wywiadzie.
Zespół ostrej nietolerancji wywołany przez mesalaminę
Mesalamina była związana z zespołem ostrej nietolerancji, który może być trudny do odróżnienia od zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Chociaż dokładna częstość występowania nie została określona, wystąpił on w 3 procentach kontrolowanych badań klinicznychmesalaminy lub sulfasalazyny. Objawy obejmują skurcze, ból brzucha, krwawą biegunkę, a czasami gorączkę, ból głowy i wysypkę. Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem nasilenia się tych objawów podczas leczenia. W przypadku podejrzenia zespołu ostrej nietolerancji należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Asacol.
Reakcje nadwrażliwości
Niektórzy pacjenci, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na sulfasalazynę, mogą mieć podobną reakcję na produkt Asacol lub inne związki, które zawierają mesalaminę lub są do niej przekształcane.
Zgłaszano reakcje nadwrażliwości serca wywołane przez mesalaminę (zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia) podczas stosowania leku Asacol i innych leków zawierających mesalaminę. Należy zachować ostrożność przepisując ten lek pacjentom ze stanami predysponującymi ich do rozwoju zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia.
Niewydolność wątroby
Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, którym podawano mesalaminę. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Asacol pacjentom z chorobami wątroby.
Przedłużone zatrzymanie w żołądku u pacjentów z niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego
Organiczna lub czynnościowa niedrożność górnego odcinka przewodu pokarmowego może powodować przedłużone zatrzymanie w żołądku produktu leczniczego Asacol, co opóźnia uwalnianie mesalaminy w okrężnicy.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Mesalamina nie była rakotwórcza w dawkach żywieniowych do 480 mg/kg/dzień u szczurów i 2000 mg/kg/dzień u myszy, które są około 2.9 i 6,1 razy maksymalna zalecana dawka podtrzymująca Asacol 1,6 g/dzień lub 26,7mg/kg/dzień, w oparciu o 60 kg masy ciała, odpowiednio, w oparciu o powierzchnię ciała.
Mutageneza
Mezalamina była negatywna w teście Amesa dla mutagenezy, negatywna dla indukcji wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) i aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, oraz negatywna dla indukcji mikrojąder (MN) w polichromatycznych erytrocytach szpiku kostnego myszy.
Upośledzenie płodności
Mesalamina, w dawkach doustnych do 480 mg/kg/dobę (około 1.9-krotność zalecanej dawki leczniczej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała), nie miała wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze samców i samic szczurów.
Stosowanie w szczególnych populacjach
Ciąża
Kategoria ciążowa C
Podsumowanie ryzyka
Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania amakolu u kobiet w ciąży. Ograniczone opublikowane dane dotyczące stosowania mesalaminy u ludzi nie wykazują wzrostu ogólnej częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych. Niektóre dane wskazują na zwiększony odsetek porodów przedwczesnych, porodów martwych i niskiej masy urodzeniowej; jednakże te niekorzystne wyniki ciąży są również związane z czynną chorobą zapalną jelit. Ponadto, wszystkie ciąże, niezależnie od ekspozycji na lek, mają wskaźnik tła 2 do 4 procent dla poważnych wad rozwojowych i 15 do 20percent dla utraty ciąży. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na uszkodzenie płodu w badaniach reprodukcji mesalaminy na zwierzętach u szczurów i królików przy dawkach doustnych wynoszących w przybliżeniu 1,9 razy (szczur) i 3,9 razy (królik) zalecana dawka dla ludzi. Jednakże, ftalan dibutylu (DBP) jest nieaktywnym składnikiem powłoki dojelitowej produktu Asacol, a w badaniach na zwierzętach z udziałem szczurów w dawkach większych niż 190-krotna dawka dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała, DBP u matki wiązał się z wadami rozwojowymi zewnętrznymi i szkieletowymi oraz niekorzystnym wpływem na męski układ rozrodczy. Asacol powinien być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.
Dane dotyczące ludzi
Mesalamina przenika przez łożysko. In prospective and retrospective studies of over 600 women exposed to mesalamine during pregnancy,the observed rate of congenital malformations was not increased above thebackground rate in the general population. Niektóre dane wskazują na zwiększoną częstość porodów przedwczesnych, porodów martwych i małej masy urodzeniowej, ale nie jest jasne, czy było to spowodowane chorobą matki, ekspozycją na lek, czy obydwoma tymi czynnikami, ponieważ aktywna choroba zapalna jelit jest również związana z niekorzystnymi wynikami ciąży.
Dane dotyczące zwierząt
Badania reprodukcyjne z mesalaminą zostały przeprowadzone podczas organogenezy u szczurów i królików w dawkach doustnych do 480 mg/kg/dobę.Nie było dowodów na zaburzoną płodność lub uszkodzenie płodu. Dawki sezaminy były około 1,9 razy większe (szczur) i 3,9 razy większe (królik) od zalecanej dawki dla ludzi, w oparciu o powierzchnię ciała.
Ftalan dibutylu (DBP) jest nieaktywnym składnikiem powłoki jelitowej produktu Asacol. Dzienne spożycie DBP przez człowieka w maksymalnej zalecanej dawce tabletek Asacol wynosi około 21 mg. Opublikowane raporty dotyczące szczurów wykazują, że potomstwo szczura płci męskiej narażone in utero na DBP (większe lub równe 100 mg/kg/dobę, około 39-krotność dawki stosowanej u ludzi w oparciu o powierzchnię ciała), wykazuje aberracje układu rozrodczego zgodne z zaburzeniami rozwoju androgenozależnego. Znaczenie kliniczne tego odkrycia u szczurów nie jest znane. Przy większych dawkach (większych lub równych 500 mg/kg/dobę, w przybliżeniu 194-krotność dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) odnotowano dodatkowe efekty, w tym wnętrostwo, hipospady, atrofię lub agenezję narządów pomocniczych płci, uszkodzenie jąder, zmniejszenie dziennej produkcji spermy, trwałe zatrzymanie sutków i zmniejszenie odległości anogenitalnej. U potomstwa płci żeńskiej nie obserwuje się zmian. Duże dawki DBP, podawane ciężarnym szczurom były związane ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości rozwojowych, takich jak rozszczep podniebienia (większy lub równy 630 mg/kg/dobę, około 244 razy dawka dla człowieka, na podstawie powierzchni ciała) i nieprawidłowości szkieletu (większy lub równy 750 mg/kg/dobę, około 290 razy dawka dla człowieka na podstawie powierzchni ciała) u potomstwa.
Matki karmiące
Mesalamina i jej N-acetylowy metabolit są obecne w mleku ludzkim. W opublikowanych badaniach laktacyjnych, dawki mesalaminy dla matek z różnych doustnych i doodbytniczych preparatów i produktów wahały się od 500 mg do 3 g na dobę. Stężenie mesalaminy w mleku wahało się od niewykrywalnego do 0,11 mg/L. Stężenie metabolitu kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego wahało się od 5 do 18,1 mg/l. Na podstawie tych stężeń szacowane dawki dobowe dla niemowląt karmionych wyłącznie piersią wynoszą 0 do 0,017 mg/kg/dobęmesalaminy i 0,75 do 2,72 mg/kg/dobę kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego.
Ftalan dibutylu (DBP), nieaktywny składnik otoczki tabletek Asacol, i jego główny metabolit ftalan mono-butylu (MBP) są wydzielane do mleka ludzkiego. Znaczenie kliniczne tego faktu nie zostało określone.
Korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią powinny być brane pod uwagę wraz z potrzebą kliniczną stosowania produktu Asacol przez matkę oraz wszelkimi potencjalnymi działaniami niepożądanymi leku lub choroby matki u dziecka karmionego piersią. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Asacol kobietom karmiącym piersią.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Asacol u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat w leczeniu łagodnie do umiarkowanie aktywnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zostały ustalone w okresie 6 tygodni. Stosowanie produktu leczniczego Asacol w tych grupach wiekowych jest poparte dowodami z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu leczniczego Asacol u dorosłych oraz jednego badania u pacjentów pediatrycznych.
Asacol badano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, równoległym badaniu grupowym, trwającym 6 tygodni, w którym stosowano dwie dawki produktu leczniczego Asacol u 82 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z łagodnie do umiarkowanie aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wszystkich pacjentów podzielono według kategorii wagowej (17 do mniej niż 33 kg, 33 do mniej niż 54 kg i 54 do 90 kg) i losowo przydzielono do otrzymywania małej dawki (1,2, 2,0 i 2,4 g/dobę dla odpowiedniej kategorii wagowej) lub dużej dawki (2,0, 3,6 i 4,8 g/dobę). Duża dawka nie była bardziej skuteczna niż mała dawka i nie jest zatwierdzoną dawką.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Asacol u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 5 lat nie zostały ustalone. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Asacol w utrzymaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Stosowanie w wieku podeszłym
Badania kliniczne produktu leczniczego Asacol nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi uczestnicy. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Ogólnie, przy przepisywaniu produktu Asacol należy wziąć pod uwagę większą częstość występowania u pacjentów w podeszłym wieku zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz chorób towarzyszących lub innych leków. Doniesienia z niekontrolowanych badań klinicznych i systemów raportowania po wprowadzeniu produktu do obrotu sugerują większą częstość występowania zaburzeń krwi, tj. agranulocytozy, neutropenii, pancytopenii, u osób otrzymujących produkt leczniczy Asacol w wieku 65 lat lub starszych. Należy zachować ostrożność i ściśle monitorować liczbę krwinek podczas leczenia produktem Asacol.
Zaburzenia czynności nerek
Mesalamina jest w znacznym stopniu wydalana przez nerki, a ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na pogorszenie czynności nerek, należy zachować ostrożność podczas przepisywania tego leku. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci mieli przeprowadzoną ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem terapii lekiem Asacol i okresowo w trakcie leczenia lekiem Asacol .