Mivacurium is een krachtig benzylisoquinoline, niet-depolariserend neuromusculair blokkerend geneesmiddel. Een aanbevolen intraveneuze dosis van 0,15 tot 0,2 mg/kg zorgt voor tracheale intubatie binnen 2 tot 2,5 minuten, met een voorspelde werkingsduur van 15 tot 25 minuten, waardoor het een ideaal geneesmiddel is voor korte procedures die tracheale intubatie vereisen . Het is een structureel familielid van atracurium, maar het ondergaat geen Hofmann-eliminatie en wordt snel gehydrolyseerd door PChE. De werkingsduur wordt beïnvloed door de activiteit van dit enzym.
PChE is een tetramerisch glycoproteïne-enzym dat door de lever wordt geproduceerd en dat choline-esters hydrolyseert, zoals die welke worden aangetroffen in succinylcholine, mivacurium, procaïne, chloroprocaïne, tetracaïne, cocaïne en heroïne . Bij patiënten met een normaal genotype voor PChE is de werkingsduur van mivacurium omgekeerd evenredig met de PChE-activiteit en wordt de werkingsduur iets verlengd als de activiteit laag is . Verminderde PChE-activiteit kan optreden als gevolg van erfelijke oorzaken die verband houden met mutaties op een enkele autosomale locatie op de lange arm van chromosoom 3 .
Wanneer er een tekort is aan dit enzym door de aanwezigheid van een of meer atypische allelen, wordt het mivacurium niet goed gemetaboliseerd en kan de spierverlamming dus enkele uren aanhouden. Er zijn twee vormen van erfelijke atypische pseudocholinesterase-deficiëntie. De heterozygote atypische vorm komt voor bij 1 op 25 tot 1 op 480 personen (afhankelijk van de ernst van de aandoening). Patiënten die heterozygoot zijn voor een abnormaal enzym kunnen tot 50% verlenging van de blokkade vertonen. De homozygote atypische vorm komt voor bij ongeveer 1 op 3200 tot 5000 personen. Bij patiënten die homozygoot zijn voor een abnormaal enzym kan de duur aanzienlijk worden verlengd, en zelfs een kleine dosis (bijv. 0,03 mg/kg) kan leiden tot volledige verlamming gedurende maximaal 128 minuten . Patiënt 4 had nog niet eerder een operatie ondergaan, hij had ook geen negatieve medische familieanamnese en hij accepteerde ons aanbod voor spinale anesthesie niet. De bloktijd werd verlengd met 30-35 minuten, waardoor een postoperatieve zorgunit niet nodig was. Het enzymgehalte bleek lichtjes laag te zijn (961 UI/L). En het geval werd beschouwd als heterozygoot atypisch enzymdefect.
PChE activiteit kan worden beïnvloed door verschillende ziektetoestanden en/of door toediening van geneesmiddelen. Fysiologische verlagingen kunnen optreden bij extreme leeftijd en tijdens zwangerschap . De lage enzymwaarde (1017 IU/L) van patiënte 1, die tijdens haar keizersnede werd gemeten, bleek bij de laboratoriumbeoordeling tijdens de controle na twee maanden (3124 IU/L) binnen de normale grenzen te liggen, wat ons gelijk gaf in onze veronderstelling dat de PChE-deficiëntie te wijten was aan de zwangerschap.
Andere verworven oorzaken van verminderde activiteit zijn nier- en leverziekten, maligniteit, brandwonden, chronische verzwakking/ ondervoeding, myocardinfarct/ hartfalen, collageenziekten, myxoedeem, en organofosfaat vergiftiging. Patiënt 3 onderging eerder drie operaties onder algehele anesthesie met behulp van succinylcholine. De nierfunctie was normaal bij deze patiënt. Leverfunctietesten toonden een verlaagd albuminegehalte (2,1 g/dL = 21 g/L), in overeenstemming met de diagnose van ondervoeding die duidelijk bleek uit het algemene cachectische uiterlijk van de patiënt (die slechts 43 kg woog), en de geschiedenis van verminderde calorie-inname en recent gewichtsverlies. Echter, de aanwezigheid van een langdurige apneu en een lage enzymactiviteit (598 IE/L) bij deze operatie, hoewel de patiënt geen problemen had gehad tijdens de vorige operaties, deed ons denken dat dit een ondervoeding-geassocieerde PChE-deficiëntie was. In feite zijn plasma cholinesterase niveaus bij menselijke proefpersonen met proteïne energie ondervoeding onderzocht . PChE deficiëntie secundair aan ondervoeding is ook gemeld bij patiënten met actieve ziekte van Crohn , en anorexia nervosa .
Daarnaast omvatten geneesmiddelen die de activiteit van het enzym remmen acetylcholinesteraseremmers (neostigmine, pyridostigmine, physostigmine en edrophonium) anticholinesterasen (vooral echothlophaat), cytotoxische middelen (zoals cyclofosfamide), steroïden, lokale anesthetica van het ester-type, hexafluorenium, pancuronium en orale contraceptiva .
Sertraline is een serotonineheropnameremmer (SSRI) die is geïndiceerd voor de behandeling van depressie. Bij therapeutische doses zijn de bijwerkingen minimaal. Sertraline heeft een brede therapeutische index en lijkt veiliger te zijn dan de tricyclische antidepressiva bij overdosering. Anderzijds zijn de gebruikelijke klinische antidepressiva (fluoxetine, sertraline en amitriptyline) remmers van de cholinesterasen op het menselijke serum- en erytrocytmembraan. De volgorde van remmend vermogen was sertraline> amitriptyline>>fluoxetine . Onze patiënt Patiënt 2 gebruikte al 3 jaar sertraline (100 mg/dag) wegens depressie. Hij had eerder drie operaties onder algehele anesthesie ondergaan met behulp van succinylcholine. De aanwezigheid van een langdurige apneu en een lage enzymactiviteit (788 IE/L) tijdens deze operatie, hoewel de patiënt tijdens de vorige operaties geen problemen had gehad, deed ons echter denken dat het hier ging om een sertraline-geassocieerd verworven PChE-deficiëntie. Bovendien bleek de opnieuw geteste (3 maanden na de operatie) PChE waarde (2762 IU/L) weer normaal te zijn geworden nadat de patiënt het gebruik van sertraline onder controle van de psychiater had gestaakt. Wij hebben in ons literatuuronderzoek geen geval ontdekt dat een interactie tussen sertraline en pseudocholinesterase impliceert. Wij geloven dat dit het eerste geval is dat in die zin is beschreven.
Mivacurium mag waarschijnlijk niet worden gebruikt bij een patiënt die een voorgeschiedenis geeft van verlengd blok na succinylcholine. Elke patiënt die een langdurig blok na mivacurium ervaart, moet worden geadviseerd om de plasma cholinesterase status van zichzelf en van zijn naaste familie te laten controleren. Uit de bloedmonsters van de eerstegraads familieleden van Patiënt 4 bleek dat hun PChE activiteit ook lager was dan 900 IU/L, maar dat geen van hen een operatiegeschiedenis had.
De clinicus moet zich ervan bewust zijn dat als hij neostigmine heeft toegediend aan een patiënt met een langdurig mivacurium-geïnduceerd blok, de plasma cholinesterase activiteit van de patiënt geremd zal zijn. Daarom moet geen bloed worden afgenomen voor cholinesterase activiteit totdat het effect van neostigmine is verdwenen. In vier van onze gevallen, tegen de tijd dat de verdenking van PChE defect samen met de bevindingen van het PNS rees, stuurden wij bloedmonsters naar het laboratorium voor enzymenwaarden. Wij ondersteunden de gevallen voor afbraak van mivacurium met aanwezige enzymactiviteiten uitsluitend met sedatie, mechanische beademing en PNS-monitoring en zonder toepassing van neostigmine.