CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacokinetics
In een studie uitgevoerd bij gezonde proefpersonen gedurende 14 dagen, werd 6 gram Mentax® (butenafine) Crème, 1%, eenmaal daags aangebracht op de dorsale huid (3.000 cm2) van 7 proefpersonen, en 20 gram van de crème eenmaal daags aangebracht op de armen, romp en liezen (10.000 cm2) van nog eens 12 proefpersonen. Na 14 dagen topische toepassing gaf de dosisgroep van 6 gram een gemiddelde piekplasma butenafine HCl-concentratie, Cmax, van 1,4 ± 0,8 ng/mL, die optrad bij een gemiddelde tijd tot de piekplasmaconcentratie, Tmax, van 15 ± 8 uur, en een gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve, AUC0-24 uur van 23,9 ± 11,3 ng-hr/mL. Voor de 20-gram dosisgroep was de gemiddelde Cmax 5,0 ± 2,0 ng/mL, die optrad bij een gemiddelde Tmax van 6 ± 6 uur, en de gemiddelde AUC0-24 uur was 87,8 ± 45,3 ng-hr/mL. Er werd een bifasische daling van de plasma butenafine HCl concentraties waargenomen met een geschatte halfwaardetijd van respectievelijk 35 uur en > 150 uur.
Op 72 uur na de laatste dosisapplicatie waren de gemiddelde plasmaconcentraties gedaald tot 0,3 ± 0,2 ng/mL voor de 6-gram dosisgroep en 1,1 ± 0,9 ng/mL voor de 20-gram dosisgroep. Lage niveaus van butenafine HCl bleven in het plasma 7 dagen na de laatste dosisapplicatie (gemiddeld: 0,1 ± 0,2 ng/mL voor de 6-gram dosisgroep, en 0,7 ± 0,5 ng/mL voor de 20-gram dosisgroep). De totale hoeveelheid (of % dosis) butenafine HCl die door de huid in de systemische circulatie werd geabsorbeerd, is niet gekwantificeerd. Er werd vastgesteld dat de primaire metaboliet in urine werd gevormd door hydroxylering aan de terminale t-butylzijketen.
Bij 11 patiënten met tinea pedis werd Mentax® (butenafine) crème, 1%, gedurende 4 weken eenmaal daags door de patiënten aangebracht op het aangetaste en onmiddellijk omringende huidgebied en er werd één bloedmonster afgenomen tussen 10 en 20 uur na de dosering op 1, 2 en 4 weken na de behandeling. De plasma butenafine HCl concentratie varieerde van niet detecteerbaar tot 0,3 ng/mL.
Bij 24 patiënten met tinea cruris werd Mentax® (butenafine) crème, 1%, gedurende 2 weken eenmaal daags door de patiënten aangebracht op de aangetaste en onmiddellijk omliggende huid (gemiddelde gemiddelde dagelijkse dosis: 1,3 ± 0,2 g). Een bloedmonster werd genomen tussen 0,5 en 65 uur na de laatste dosis, en de plasma butenafine HCl concentratie varieerde van niet detecteerbaar tot 2,52 ng/mL (gemiddelde ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/mL). Vier weken na het staken van de behandeling varieerde de plasma butenafine HCl concentratie van niet detecteerbaar tot 0,28 ng/mL.
Microbiologie
Butenafine HCl is een benzylamine derivaat met een werkingsmechanisme vergelijkbaar met dat van de allylamine klasse van antischimmelmiddelen. Butenafine HCl zou werken door de epoxidatie van squaleen te remmen en zo de biosynthese van ergosterol, een essentieel bestanddeel van de celmembranen van schimmels, te blokkeren. De benzylaminederivaten werken, net als de allylamines, in een eerdere fase van de ergosterolbiosynthese dan de azole klasse van antischimmelmiddelen. Afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel en de geteste schimmelsoort, kan butenafine HCl in vitro fungicide of fungistatische werking hebben. De klinische betekenis van deze in-vitrogegevens is echter onbekend.
Butenafine HCl is werkzaam gebleken tegen de meeste stammen van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties zoals beschreven in de rubriek INDICATIES:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Klinische studies
Interdigitale Tinea Pedis
Once Daily Four Week Dosing
In de volgende data presentaties, werden patiënten met interdigitale tinea pedis in afwezigheid van moccasin-type tinea pedis en onychomycosis bestudeerd. De term “Mycologische genezing” wordt gedefinieerd als zowel negatief KOH en kweek. De term “doeltreffende behandeling” verwijst naar patiënten met een “mycologische genezing” en een globaal onderzoeksresultaat van “uitstekend” (80% tot 99% verbetering) of “genezen” (100% verbetering). De term “Algehele genezing” verwijst naar patiënten bij wie zowel een “mycologische genezing” optrad als een algemene beoordeling van de onderzoeker van “opgehelderd” (100% verbetering).
De gegevens van de twee gecontroleerde onderzoeken waarin Mentax® (butenafine) crème, 1%, eenmaal daags gedurende 4 weken werd gebruikt, zijn in de onderstaande tabel samengevoegd. De patiënten werden gedurende 4 weken behandeld en 4 weken na de behandeling geëvalueerd. In de “per protocol”-analyse in de onderstaande tabel werd de statistische significantie (Mentax® (butenafine) versus medium) 4 weken na de behandeling beoordeeld.
Interdigitale Tinea Pedis: 4-weken doseringsschema
Twee maal daags één week dosering
In de volgende gegevenspresentaties werden patiënten met interdigitale tinea pedis zonder mocassin-type tinea pedis onderzocht. Patiënten met gelijktijdige onychomycose werden niet uitgesloten. De term “Mycologische genezing” wordt gedefinieerd als zowel negatieve KOH als negatieve kweek. De term “effectieve behandeling” verwijst naar patiënten met een “mycologische genezing” en een onderzoeksgemiddelde van “uitstekend” (90% tot 99% verbetering) of “opgehelderd” (100% verbetering). De term “Algehele genezing” verwijst naar patiënten bij wie zowel een “mycologische genezing” optrad als een algemene beoordeling van de onderzoeker van “opgehelderd” (100% verbetering).
De gegevens van de twee gecontroleerde onderzoeken waarin Mentax® (butenafine) crème, 1%, gedurende 1 week tweemaal daags werd gebruikt, zijn in de onderstaande tabel samengevoegd. De patiënten werden gedurende 1 week behandeld en 5 weken na de behandeling geëvalueerd. In de “modified-intent-to-treat”-analyse in de onderstaande tabel werd de statistische significantie (Mentax® (butenafine) versus medium) 5 weken na de behandeling beoordeeld.
Interdigitale Tinea Pedis: Doseringsschema van 1 week
Tinea Corporis en Tinea Cruris
In de volgende gegevenspresentaties werden patiënten met tinea corporis of tinea cruris bestudeerd. De term “Mycologische genezing” wordt gedefinieerd als zowel negatief KOH en kweek. De term “effectieve behandeling” verwijst naar patiënten bij wie een “mycologische genezing” optrad en die een Global van de onderzoeker hadden van ofwel “uitstekend” (90% tot 99% verbetering) of “opgehelderd” (100% verbetering). De term “totale genezing” verwijst naar patiënten bij wie zowel een “mycologische genezing” als een algemene beoordeling van de onderzoeker van “genezen” (100% verbetering) optrad.
In afzonderlijke studies werd Mentax® (butenafine) crème vergeleken met een product dat eenmaal daags gedurende 2 weken werd aangebracht bij de behandeling van tinea corporis en tinea cruris. De patiënten werden gedurende 2 weken behandeld en 4 weken na de behandeling geëvalueerd. Alle proefpersonen met een positief uitgangsonderzoek (inclusief positieve kweek en KOH) en die medicatie kregen toegediend, werden opgenomen in de “modified intent-to-treat” analyse die in de onderstaande tabel wordt weergegeven. Statistische significantie (Mentax® (butenafine) vs. medium) werd bereikt voor alle uitkomstcategorieën van patiënten op week 2 (einde van de behandeling) en week 6 (4 weken na de behandeling).
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pityriasis) versicolor
In de volgende gegevenspresentaties werden patiënten met tinea (pityriasis) versicolor bestudeerd. De term “Negatieve Mycologie” wordt gedefinieerd als afwezigheid van hyfen in een KOH preparaat van huidschraapsel, d.w.z.; geen schimmelvormen gezien of de aanwezigheid van gistcellen (blastosporen) alleen. De term “Effectieve Behandeling” wordt gedefinieerd als Negatieve Mycologie plus een totale tekenen en symptomen score (op een schaal van nul tot drie) voor erytheem, schilfering en pruritus gelijk aan of minder dan 1 in week 8. De term “volledige genezing” verwijst naar patiënten met negatieve mycologie plus teken- en symptoomscores van nul voor erytheem, schilfering en pruritus.
Twee afzonderlijke onderzoeken vergeleken Mentax® (butenafine) crème met een product dat eenmaal daags gedurende 2 weken werd aangebracht bij de behandeling van tinea (pityriasis) versicolor. De patiënten werden gedurende 2 weken behandeld en werden geëvalueerd in de volgende weken na de behandeling: 2 (week 4) en 6 (week 8). Alle proefpersonen met een positieve KOH op de uitgangswaarde en die geneesmiddelen kregen toegediend, werden opgenomen in de “intent-to-treat”-analyse die in de onderstaande tabel wordt weergegeven. Statistische significantie (Mentax® (butenafine) vs. medium) werd bereikt voor Effectieve Behandeling, maar niet voor Volledige Genezing op 6 weken na de behandeling in Studie 31. Marginaal statistisch significantie (p = 0,051) (Mentax® (butenafine) vs. medium) werd bereikt voor Effectieve behandeling, maar niet voor Volledige genezing op 6 weken na de behandeling in Studie 32. Gegevens uit deze twee gecontroleerde onderzoeken worden in onderstaande tabel gepresenteerd.
Tinea Veriscolor
Tinea (pityriasis) versicolor is een oppervlakkige, chronisch terugkerende infectie van de glacieuze huid die wordt veroorzaakt door Malassezia furfur (voorheen Pityrosporum orbiculare). Het commensale organisme maakt deel uit van de normale huidflora. Bij gevoelige personen kan de aandoening leiden tot hyper- of hypopigmentaire vlekken op de romp, die zich kunnen uitbreiden tot de hals, de armen en de bovenbenen. Behandeling van de infectie leidt niet altijd onmiddellijk tot herstel van pigment op de aangetaste plaatsen. Normalisatie van pigment na succesvolle behandeling is variabel en kan maanden duren, afhankelijk van het individuele huidtype en incidentele blootstelling aan de zon. De kans op terugkeer van de infectie is variabel.