Diskussion
VPA blev introduceret som et antiepileptisk lægemiddel i USA i 1978. Det er også blevet anvendt til behandling af partielle og generaliserede anfald, akut mani, bipolar lidelse og migrænehovedpine. VPA kan imidlertid i toksiske niveauer forårsage depression i centralnervesystemet (CNS) og åndedrætsdepression. Der er rapporteret om gastrointestinale virkninger, herunder kvalme, opkastninger, diarré, hepatotoksicitet og pancreatitis. Mulige kardiovaskulære manifestationer er takykardi, hjerteblokering og hypotension. Nyrevirkninger omfatter akut nyresvigt, metabolisk acidose med anionkløft, hypernatriæmi og hypokalcæmi. Hæmatologiske komplikationer er leukopeni, anæmi og trombocytopeni. Almindelige abnormiteter omfatter cerebralt ødem, kramper, hyperammonæmi, koagulopati og akut respiratorisk distress syndrom.
VPA findes som orale præparater med øjeblikkelig frigivelse, med enterisk belægning eller med forsinket frigivelse og kan også gives intravenøst. Ikke-enterisk coatede formuleringer absorberes hurtigt med peak plasmakoncentrationer, der forekommer fra 1 til 4 timer efter indtagelse. I modsætning hertil indtræder de maksimale plasmakoncentrationer efter indtagelse af enterisk coatede tabletter ikke før 4 til 5 timer senere. Der er blevet rapporteret et tilfælde, hvor den maksimale plasmakoncentration ikke indtraf før 13 timer efter indtagelse af en toksisk dosis. Vi indgav en anden dosis aktivt kul til vores patient på grund af øget bekymring for, at VPA blev tilbage i mave-tarmkanalen, og fordi hun havde taget en VPA-form med forlænget frigivelse.
VPA metaboliseres i vid udstrækning af leveren via glucuronkonjugering og oxidative veje (p450) for at producere biologisk aktive metabolitter. På grund af kinetik af første orden kan halveringstiden variere fra 5 til 20 timer. De 3 vigtigste metabolitter af VPA er 2-EN-VPA, 4-EN-VPA og propionsyrederivater. 2-EN-VPA kan formidle cerebralt ødem, har en forlænget halveringstid og kan være ansvarlig for forlænget koma. 4-EN-VPA kan formidle reversibel hepatotoksicitet, som forårsager forhøjelse af aminotransferaser. Propionsyrederivater kan fremkalde hyperammonæmi via 3 forskellige mekanismer: for det første ved at hæmme det hepatiske mitokondrielle enzym carbamylphosphat-synthetase, som er nødvendigt for udskillelsen af ammoniak under urinstofcyklussens første trin, for det andet ved at hæmme nyrernes produktion af glutamin og for det tredje ved at interagere med den mitokondrielle cofaktor carnitin, som er nødvendig for transport og metabolisme af langkædede fedtsyrer. Hvis disse mekanismer er tilstrækkeligt svækkede, kan ammoniakniveauet stige så meget, at det kan forårsage encephalopati. Forhøjede serumniveauer af VPA er direkte proportionale med forhøjede ammoniak- og laktatniveauer og omvendt proportionale med carnitinniveauerne.
I vores patients tilfælde var vi bekymrede over hendes polysubstanceoverdosis og hendes stærke prædisponering for underliggende leversygdom (alkoholforbrug sammen med hepatitis B- og C-positiv status). Vi indledte N-acetylcysteinbehandling for at behandle for acetaminophen-toksicitet i et forsøg på at forhindre yderligere leverskader fra acetaminophen-overdosis. Vi var også usikre på, hvilket stof der var medvirkende til hendes fortsatte fald i mental status, og hun havde flere årsager til sin tilstand. Specifikt overvejede vi patientens alkoholforbrug, mulig forsinket eliminering og øgede frie niveauer af diazepam på grund af VPA’s tilstedeværelse, og det faktum, at hun også havde narkotiske stoffer om bord fra sit selvmordsforsøg. Ikke desto mindre var vi ret bekymrede over niveauet af VPA i blodet og mistænkte det som den primære faktor, da hun udviste mange af de tegn og symptomer, der er relateret til dets toksicitet.
VPA-overdosering kan også forårsage elektrolytforstyrrelser, der omfatter hypernatriæmi, hypokalcæmi, hyperosmolalitet og metabolisk acidose med anionkløft. VPA-toksicitet forårsager hypernatriæmi, da det er et natriumsalt (13,8 mg natrium pr. 100 mg VPA). Hypokalcæmi skyldes, at calcium bindes til VPA-metabolitter, der virker som anioner. Desuden er VPA og dets metabolitter osmolitisk aktive anioner, som bidrager til hyperosmolalitet og acidose. De høje laktatniveauer bidrager også til den metaboliske acidose og er forårsaget af en ukendt mekanisme. Vores patient udviste mange af de rapporterede elektrolytforstyrrelser, der tilskrives VPA-toksicitet. Hendes laboratoriedata afslørede især hypernatriæmi, hypokalcæmi og en bred metabolisk acidose med stor anionkløft.
Behandlingen af VPA-overdosering er hovedsagelig understøttende med overvejelse af gastrisk skylning som en mulighed, selv om dens rutinemæssige anvendelse ved toksisk indtagelse i øjeblikket er kontroversiel. Indgivelse af 50 g aktivt kul bør foretages, hvis patienten er vågen, orienteret og ved bevidsthed. Hvis patienten er komatøs, bør intubation med mekanisk ventilation være den første indgreb. Elektrolytterne bør overvåges, og ubalancer bør korrigeres. Indgivelse af Naloxon kan overvejes hos patienter med CNS-depression. Det er potentielt gavnligt og sjældent skadeligt, men udbyderne skal være opmærksomme på, at denne dokumentation kun er baseret på caserapporter om anvendelse af naloxon i forbindelse med VPA-toksicitet. Montero rapporterede et tilfælde af VPA-overdosis, hvor patienten lå i dyb koma med en GCS-score på 8. Patienten fik derefter 0,4 mg naloxon, hvorefter GCS-score forbedredes til 14, og patienten var i stand til at reagere verbalt. Der blev påbegyndt en IV-infusion af naloxon (5 mg i 250 ml 5 % glukose-NS med en hastighed på 0,42 mg/time), og patientens GCS-score på 15 blev opretholdt i de næste 24 timer.
Mekanismen for virkningen af naloxon ved VPA-toksicitet er ukendt; VPA menes imidlertid at øge koncentrationen af gamma-amino-buttersyre (GABA) i hjernen. Naloxon menes at udøve sin virkning ved VPA-toksicitet ved at fortrænge GABA fra dets receptorer.
Vores patient fik kun bolusser af naloxon med marginal forbedring af hendes mentale status (GCS 3 til GCS 8). Der kunne dog være opnået større effekt, hvis der var blevet iværksat et naloxon-drop som anbefalet ovenfor. Desværre var patienten allerede blevet intuberet og lagt i mekanisk ventilation, da den ovenfor citerede rapport blev fundet efter en litteratursøgning. Vi betragtede vores patients respons på naloxon som yderligere diagnostisk støtte for VPA-toksicitet, der forårsagede den nedsatte mentale status, i betragtning af de få tilfælderapporter, der er noteret i litteraturen. Det er ikke desto mindre spændende at tænke på, at naloxon i visse tilfælde kunne anvendes som overgangsbehandling for at undgå mekanisk ventilation, indtil serum-VPA-niveauerne er faldet til et ikke-toksisk niveau.
Kontraindikation for anvendelse af naloxon omfatter overfølsomhed. Det skal anvendes med forsigtighed hos patienter med en kendt historie af opioidafhængighed, da det kan fremskynde abstinens, og det skal også anvendes med forsigtighed hos patienter med en historie af medfødt hjertesvigt, da det kan fremskynde et lungeødem. Andre bivirkninger omfatter: hypertension, hypotension, takykardi, ventrikulære arytmier, hjertestop, dyspnø, kvalme, opkastninger, diarré, angst og kramper. Der er behov for flere undersøgelser, før naloxon kan anbefales som standardbehandling af VPA-toksicitet, men det ser dog ud til, baseret på begrænsede caserapporter, at have et rimeligt forhold mellem risiko og gavn.
L-carnitintilskud anbefales til patienter med CNS-depression, tegn på leverdysfunktion og hyperammonæmi med dosering fra 50 til 100 mg/kg/dag op til en maksimal dosis på 2 g/dag. L-carnitins virkningsmekanisme menes at være relateret til dets evne til at reducere forhøjede ammoniakniveauer, som kan bidrage til udvikling af koma ved VPA-toksicitet. Anvendelsen heraf er fortsat undersøgt, men kan overvejes hos patienter (som f.eks. vores) med koma, forhøjede ammoniakniveauer og hepatisk dysfunktion. Hos vores patient valgte vi at begynde at give hende L-carnitin på 100 mg/kg/dag i et forsøg på at korrigere hendes hyperammonæmi og encefalopati. Denne behandling blev fortsat, indtil hendes serumammoniak- og VPA-niveauer var normaliseret.
Hemodialyse og hæmoperfusion er begge blevet anvendt til patienter, der har overdoseret med VPA. VPA er stærkt proteinbundet, og mætning af de tilgængelige bindingssteder sker normalt, når blodniveauerne når 90-100 mcg/mL. Der kan derfor være meget høje serumniveauer af frit VPA og dets metabolitter, der cirkulerer i blodstrømmen, som let kan fjernes ved hæmodialyse med deraf følgende omvendelse af de alvorlige metaboliske abnormiteter, der ses ved VPA-toksicitet. Kane og kolleger rapporterede et tilfælde af akut VPA-overdosis, der blev behandlet med højflux-hæmodialyse alene uden hæmoperfusion, og viste, at patientens hæmodynamiske status og mentale status forbedredes med den akutte reduktion af VPA-koncentrationerne i serum. De konkluderede, at hæmodialyse alene uden brug af hæmoperfusion med trækul med de dermed forbundne risici kunne anvendes effektivt til behandling af akut VPA-toksicitet. Der har været et lille antal andre rapporter i litteraturen, som viste fremskyndet klinisk bedring hos 5 ud af 8 patienter, der enten fik hæmodialyse alene eller i kombination med kulhæmoperfusion. I mangel af kontrollerede kliniske forsøg til dato er det imidlertid uklart, om ekstrakorporal fjernelse af VPA vil resultere i et forbedret klinisk resultat. Der synes ikke at være nogen klar konsensus om, hvornår hæmodialyse bør anvendes. Burns og kolleger anbefalede dog ekstrakorporal fjernelse af VPA, hvis en patient har refraktær hypotension eller kramper.