KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
NIMBEX binder sig kompetitivt til kolinerge receptorer på den motoriske endeplade for at modvirke acetylcholins virkning, hvilket resulterer i blokering af neuromuskulær transmission. Denne virkningantagoniseres af acetylcholinesterasehæmmere som f.eks. neostigmin.
Farmakodynamik
Den gennemsnitlige ED95 (dosis, der kræves for at producere 95 % undertrykkelse af adductor pollicis muskelswitchresponset på ulnaris nervestimulation) af cisatracurium er 0.05 mg/kg (interval: 0,048 til 0,053) hos voksne, der modtager opioid/røgelsexid/oxygenanæstesi.
Den farmakodynamiske effekt af forskellige NIMBEX-doser, der indgives over 5 til 10 sekunder underopioid/røgelsexid/oxygenanæstesi, er opsummeret i tabel 5. Når NIMBEX-dosen fordobles, øges den klinisk effektive varighed af blokaden med ca. 25 minutter.Når først genopretningen begynder, er genopretningshastigheden uafhængig af dosis.
Isofluran eller enfluran, der administreres sammen med lattergas/oxygen for at opnå 1,25 MAC (Minimum Alveolar Concentration), forlængede den klinisk effektive virkningsvarighed af indledende og vedligeholdende NIMBEX-doser og nedsatte det gennemsnitlige behov for infusionshastighed af NIMBEX.Størrelsen af disse virkninger var afhængig af varigheden af indgivelsen af de flygtige stoffer:
- 15 til 30 minutters eksponering for 1,25 MAC isofluran eller enfluran havde minimal virkning på virkningsvarigheden af indledende doser af NIMBEX.
- I kirurgiske procedurer under enfluran- eller isofluranananæstesi på mere end 30 minutter var mindre hyppig vedligeholdelsesdosering, lavere vedligeholdelsesdoser eller reducerede infusionshastigheder af NIMBEX påkrævet. Det gennemsnitlige behov for infusionshastighed blev reduceret med så meget som 30 % til 40 %.
NIMBEX’ indsætnings-, virkningsvarighed og genopretningsprofiler under propofol/oxygen- eller propofol/nitrousoxid/oxygen-anæstesi lignede dem under opioid/nitrousoxid/oxygen-anæstesi (se tabel 5).
Gentagne indgivelser af vedligeholdelsesdoser af NIMBEX eller en kontinuerlig NIMBEX-infusion i op til 3 timer var ikke forbundet med udvikling af takyfylakse eller kumulativ neuromuskulær blokeringseffekt. Den tid, der var nødvendig for at komme sig efter successive vedligeholdelsesdoser, ændrede sig ikke med antallet af administrerede doser, når der opstod delvis helbredelse mellem to doser. Hastigheden af spontan genopretning af neuromuskulær funktion efter NIMBEX-infusion var uafhængig af infusionsvarigheden og sammenlignelig med hastigheden af genopretning efter initialdoser (se tabel 5).
Pediatriske patienter, herunder spædbørn, havde generelt en kortere tid til maksimal neuromuskulær blokade og en hurtigere genopretning af neuromuskulær blokade sammenlignet med voksne behandlet med de samme vægtbaserede doser (se tabel 5).
Tabel 5. Farmakodynamisk dosisrespons* af NIMBEX under opioid/narkoxid/oxygenanæstesi
| NIMBEX-dosis | Tid til 90% Blokering i minutter |
Tid til maksimal blokering i minutter | 5% genopretning i minutter | 25% genopretning† i minutter | 95% genopretning i minutter | T4:T1 Ratio‡≥70% i minutter | 25%-75% Genoprettelsesindeks i minutter |
| Voksne | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15||| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1.5 (1.3-1.8) |
1.9 (1.4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Infants (1-23 months of age) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pediatric Patients 2-12 years | |||||||
| 0.08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2.2 (1.2-6.8) |
3.3 (1.7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * De viste værdier er medianværdierne af middelværdierne fra de enkelte undersøgelser. Værdier i parentes er intervaller af individuelle patientværdier. † Klinisk effektiv varighed af blokade ‡ Train-of-four ratio § n=antal patienter med data om tid til maksimal blokade || Propofol-anæstesi ¶ Halothanananæstesi ** Thiopenton, alfentanil, N2O/O2 anæstesi |
|||||||
Hemodynamisk profil
NIMBEX havde ingen dosisrelaterede virkninger på det gennemsnitlige arterielle blodtryk (MAP) eller hjertefrekvens (HR)efter doser fra 0.1 mg/kg til 0,4 mg/kg, administreret over 5 til 10 sekunder, hos sunde voksne patienter (se figur 1) eller hos patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom (se figur2).
I alt 141 patienter, der gennemgik koronar bypass graft (CABG) kirurgi, fik NIMBEX i tre aktive kontrollerede kliniske forsøg og modtog doser fra0,1 mg/kg til 0,4 mg/kg. Mens den hæmodynamiske profil var sammenlignelig i både NIMBEX- og aktive kontrolgrupper, er data for doser over 0,3 mg/kg i denne population begrænsede.
Figur 1. Maksimal procentvis ændring fra præinjektion i HR og MAP i løbet af de første 5 minutter efter indledende 4 × ED95 til 8 × ED95 NIMBEX-doser hos raske voksne, der modtog opioid/nitrousoxid/oxygenanæstesi (n = 44)
Figur 2. Procentvis ændring fra præinjektion i HR og MAP 10 minutter efter en indledende 4× ED95 til 8 × ED95 NIMBEX-dosis hos patienter, der gennemgik CABG-kirurgi og modtog ilt/fentanyl/midazolam/anæstesi (n = 54)
Ingen klinisk signifikante ændringer i MAP eller HR blev observeret efter indgift af doser op til 0.1 mg/kg NIMBEX over 5 til 10 sekunder hos 2- til 12-årige pædiatriske patienter, som fik enten halothan/røgsyresyre/oxygen eller opioid/røgsyresyre/oxygen anæstesi. Doser af 0,15 mg/kg NIMBEX administreret over 5 sekunder var ikke konsekvent forbundet medændringer i HR og MAP hos pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 12 år, der modtog anæstesi med opioid/brintoverilte/oxygen eller halotan/brintoverilte/oxygen.
Farmakokinetik
Den neuromuskulære blokadeaktivitet af NIMBEX skyldes moderlægemidlet. Cisatracurium plasmakoncentrationstidsdata efter IV bolusadministration beskrives bedst ved en åben model med to kompartmenter (med elimination fra begge kompartmenter) med en eliminationshalveringstid (t½β) på 22 minutter, en plasmaclearance (CL) på 4.57 mL/min/kg og et fordelingsvolumen ved steady state (Vss) på 145 mL/kg.
Resultater fra populationsfarmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) analyser fra 241 sundhedskirurgiske patienter er opsummeret i tabel 6.
Tabel 6. Nøglestimater for populationens PK/PD-parameterestimater for Cisatracurium hos raske kirurgiske patienter* efter 0,1 (2 × ED95) til 0.4 mg/kg (8 × ED95) af NIMBEX
| Parameter | Stimat† | Størrelsen af variabilitet mellem patienterne (CV)‡ |
| CL (mL/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% |
| * Sunde mandlige ikke-obese patienter 19-64 år med kreatininclearanceværdier større end 70 mL/minut, som fik NIMBEX under opioidanæstesi og fik udtaget venøse prøver † Den procentvise standardfejl af gennemsnittet (%SEM) varierede fra 3 % til 12 %, hvilket indikerer god præcision for PK/PD-estimaterne. ‡ Udtrykt som variationskoefficient; %SEM varierede fra 20 % til 35 %, hvilket indikerer tilstrækkelig præcision for estimaterne af variabiliteten mellem patienterne. § Vss er fordelingsvolumenet ved steady state estimeret ved hjælp af en tokompartmentmodel med eliminering fra begge kompartmenter. Vss er lig med summen af volumenet i det centrale kompartment (Vc) og volumenet i det perifere kompartment (Vp); variabiliteten mellem patienterne kunne kun estimeres for Vc. ll Hastighedskonstant, der beskriver ligevægt mellem plasmakoncentrationer og neuromuskulær blokade ¶¶ Koncentration, der kræves for at producere 50% T1-suppression; et indeks for patientens følsomhed. |
||
Størrelsen af variabiliteten mellem patienterne i CL var lav (16%), som forventet baseret på betydningen af Hofmann-eliminationen. Størrelsen af variabiliteten mellem patienterne i CL og fordelingsvolumen var lav i sammenligning med størrelserne for keo og EC50. Dette tyder på, at eventuelle ændringer i tidsforløbet af NIMBEX-induceret neuromuskulær blokade med større sandsynlighed skyldtes variabilitet i PD-parametrene end i PK-parametrene. Parameterestimater fra populations-PK-analyserne blev understøttet af ikke-kompartimentelle PK-analyser på data fra sunde patienter og fra specifikke populationer.
Konventionelle PK-analyser har vist, at PK af cisatracurium er proportional med dosis mellem 0,1 (2 × ED95) og 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatracurium. Desuden viste populations-PK-analyser ingen statistisk signifikant effekt af initial dosis på CL for doser mellem 0,1 (2 × ED95) og 0,4 (8 × ED95) mg/kg cisatracurium.
Distribution
Distributionsvolumenet af cisatracurium er begrænset af dets store molekylvægt og høje polaritet. Vss var lig med 145 mL/kg (tabel 6) hos raske 19-64-årige kirurgiske patienter, der modtog opioidanæstesi, i raske 19-64-årige kirurgiske patienter, der modtog opioidanæstesi. Vss var 21 % større hos tilsvarende patienter, der modtog inhalationsanæstesi.
Bindingen af cisatracurium til plasmaproteiner er ikke blevet undersøgt med succes på grund af dets hurtige nedbrydning ved fysiologisk pH. Hæmning af nedbrydningen kræver ikke-fysiologiske forhold med temperatur og pH, som er forbundet med ændringer i proteinbindingen.
Eliminering
Organuafhængig Hofmann-eliminering (en kemisk proces, der er afhængig af pH og temperatur)er den fremherskende vej til eliminering af cisatracurium. Leveren og nyrerne spiller en mindre rolle i elimineringen af cisatracurium, men er primære veje til eliminering af metabolitter. Derfor er t½β-værdierne for metabolitter (herunder laudanosin) længere hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, og metabolitkoncentrationerne kan være højere efter langvarig administration.
De gennemsnitlige CL-værdier for cisatracurium varierede fra 4,5 til 5,7 mL/min/kg i undersøgelser af sundhedskirurgiske patienter. Den kompartmentale PK-modellering tyder på, at ca. 80 % af cisatracuriums CL skyldes Hofmann-elimination og de resterende 20 % renal og hepatisk elimination. Disse resultater er i overensstemmelse med den lave størrelsesorden af interpatientvariabilitet i CL (16 %), der er estimeret som en del af populationens PK/PD-analyser, og med der genfindes moderstof og metabolitter i urinen.
I undersøgelser af raske kirurgiske patienter varierede de gennemsnitlige t½β-værdier for cisatracurium fra 22 til 29 minutter og var i overensstemmelse med t½β-værdien for cisatracurium in vitro (29 minutter). De gennemsnitlige ± SDt½β-værdier for laudanosin var 3,1 ± 0,4 og 3,3 ± 2,1 timer hos raske kirurgiske patienter, der modtog NIMBEX (n = 10).
Metabolisme
Den nedbrydning af cisatracurium var stort set uafhængig af levermetabolisme. Resultater fra invitro-eksperimenter tyder på, at cisatracurium undergår Hofmann-eliminering (en pH- og temperaturafhængig kemisk proces) for at danne laudanosin og den monokvartære akrylatmetabolit, hvoraf ingen af dem har nogen neuromuskulærblokerende aktivitet. Det monokvartære akrylat undergår hydrolyse af uspecifikke plasmaesteraser for at danne den monokvartære alkohol (MQA) metabolit. MQA-metabolitten kan også undergå Hofmann-eliminering, men med en meget langsommere hastighed end cisatracurium. Laudanosin metaboliseres yderligere til desmethylmetabolitter, som konjugeres med glucuronsyre og udskilles i urinen.
Laudanosinmetabolitten af cisatracurium er blevet bemærket at forårsage forbigående hypotension og, i højere doser, cerebrale excitatoriske virkninger, når den er blevet administreret til flere dyrearter. Sammenhængen mellem CNS excitation og laudanosinkoncentrationer hos mennesker er ikke blevet fastslået.
Ved IV-infusioner af NIMBEX var de maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) af laudanosin ogMQA -metabolitten henholdsvis ca. 6 % og 11 % af moderstoffet. Cmax-værdierne for laudanosin hos raske kirurgiske patienter, der fik infusioner af NIMBEX, var gennemsnit ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/mL.
Udskillelse
Efter indgift af 14C-cisatracurium til 6 raske mandlige patienter blev 95 % af dosis genfundet i urinen (hovedsagelig som konjugerede metabolitter) og 4 % i fæces; mindre end 10 % af dosis blev udskilt som uændret moderlægemiddel i urinen. Hos 12 raske kirurgiske patienter, der fik ikke-radiomærket cisatracurium, og som fik anbragt Foley-katetre til kirurgisk behandling, blev ca. 15 % af dosis udskilt uændret i urinen.
Specielle befolkningsgrupper
Geriatriske patienter
Resultaterne af konventionel PK-analyse fra en undersøgelse af 12 raske ældre patienter og 12 raske unge voksne patienter, som fik en enkelt IV NIMBEX-dosis på 0,1 mg/kg, er opsummeret i tabel 7. Plasmaclearance af cisatracurium blev ikke påvirket af alder; dog var fordelingsvolumenerne lidt større hos ældre patienter end hos unge patienter, hvilket resulterede i lidt længere t½β-værdier for cisatracurium.
Den hastighed for equilibrering mellem plasmakoncentrationer af cisatracurium og neuromuskulær blokade var langsommere hos ældre patienter end hos unge patienter (middel ± SD keo: 0.071 ± 0,036og 0,105 ± 0,021 minutter-1, henholdsvis); der var ingen forskel i patienternes følsomhed over for cisatracurium-induceret blokering, som angivet ved EC50-værdierne (gennemsnit ± SD EC50: henholdsvis 91 ± 22 og 89 ± 23 ng/mL). Disse ændringer var i overensstemmelse med de 1-minutters langsommere tider til maksimal blokering hos ældre patienter, der fik 0,1 mg/kg NIMBEX, sammenlignet med unge patienter, der fik samme dosis. De mindre forskelle i PK/PD-parametre for cisatracurium mellem ældre patienter og unge patienter var ikke forbundet med klinisk signifikante forskelle i genopretningsprofilen for NIMBEX.
Tabel 7. Farmakokinetiske parametre* for cisatracurium hos raske ældre og unge voksne patienter efter 0.1 mg/kg (2 × ED95) af NIMBEX (Isofluran/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia)
| Parameter | Sunde Ældre Patienter |
Sunde Unge Voksne Patienter |
| Elimineringshalveringstid (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Distributionsvolumen ved steady state‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Plasmaclearance (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Værdierne er angivet som gennemsnit ± SD. † P < 0,05 for sammenligninger mellem raske ældre og raske unge voksne patienter ‡ Fordelingsvolumen er undervurderet, fordi der ikke tages hensyn til eliminering fra det perifere kompartment. |
||
Patienter med nedsat leverfunktion
Tabel 8 opsummerer den konventionelle PK-analyse fra et studie af NIMBEX hos 13 patienter med leversygdom i slutstadiet, der gennemgik levertransplantation, og 11 raske voksne patienter, der gennemgik selektiv kirurgi. De lidt større fordelingsvolumener hos levertransplanterede patienter var forbundet med lidt højere plasmaclearance af cisatracurium. De parallelle ændringer i disse parametre resulterede ikke i nogen forskel i t½β-værdierne. Der var ingen forskelle i keo eller EC50 mellem patientgrupperne. Tiderne til maksimal neuromuskulær blokade var ca. et minut hurtigere hos levertransplanterede patienter end hos raske voksne patienter, der fik 0,1 mg/kgNIMBEX. Disse mindre PK-forskelle var ikke forbundet med klinisk signifikante forskelle i NIMBEX’ helbredelsesprofil.
T½β-værdierne for metabolitter er længere hos patienter med leversygdom, og koncentrationerne er måske højere efter langtidsadministration.
Tabel 8. Farmakokinetiske parametre* for Cisatracurium hos raske voksne patienter og hos patienter, der undergår levertransplantation efter 0.1 mg/kg (2 × ED95) af NIMBEX(Isofluran/Nitrous Oxide/Oxygen Anesthesia)
| Parameter | Patienter med levertransplantation | Sunde voksne patienter | |
| Elimination Half-Life (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 | |
| Distributionsvolumen ved steady state‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 | |
| Plasmaclearance (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 | |
| * Værdierne er angivet som gennemsnit ± SD. † P < 0,05 for sammenligninger mellem levertransplanterede patienter og raske voksne patienter ‡ Fordelingsvolumen er undervurderet, fordi der ikke tages højde for eliminering fra det perifere kompartment. |
|||
Patienter med nedsat nyrefunktion
Resultater fra en konventionel PK-undersøgelse af NIMBEX hos 13 sunde voksne patienter og 15 patienter med nyreinsufficiens i slutstadiet (ESRD), som havde fået foretaget elektiv kirurgi, er opsummeret i tabel 9. PK/PD-parametrene for cisatracurium var ens hos sunde voksne patienter og ESRD-patienter. Tiderne til 90 % neuromuskulær blokade var ca. et minut langsommere hos ESRD-patienter efter 0,1 mg/kg NIMBEX. Der var ingen forskelle i varigheden eller hastigheden af genopretning af NIMBEX mellem ESRD-patienter og raske voksne patienter.
T½β-værdierne for metabolitter er længere hos patienter med ESRD, og koncentrationerne kan være højere efter langtidsadministration.
Populations-PK-analyser viste, at patienter med en kreatininclearance ≤ 70 mL/min havde en langsommere equilibreringshastighed mellem plasmakoncentrationer og neuromuskulær blokering end patienter med normal nyrefunktion; denne ændring var forbundet med en lidt langsommere (~ 40 sekunder) forudsagt tid til 90 % T1-suppression hos patienter med nedsat nyrefunktion efter 0,1 mg/kg NIMBEX. Der var ingen klinisk signifikant ændring i genopretningsprofilen af NIMBEX hos patienter med nedsat nyrefunktion. Genoprettelsesprofilen for NIMBEX er uændret i tilfælde af nyre- eller leversvigt, hvilket er i overensstemmelse med en overvejende organuafhængig eliminering.
Tabel 9. Farmakokinetiske parametre* for Cisatracurium hos raske voksne patienter og hos patienter med endestagende nyresygdom (ESRD), som fik 0.1 mg/kg (2 × ED95) afNIMBEX (Opioid/Nitrous Oxide/Oxygen Anesthesia)
| Parameter | Sunde voksne patienter | ESRD-patienter | |
| Elimination Half-Life (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 | |
| Distributionsvolumen ved stabil tilstand† (mL/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 | |
| Plasmaclearance (mL/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 | |
| * Værdierne er angivet som gennemsnit ± SD. † Fordelingsvolumen er undervurderet, fordi der ikke tages hensyn til eliminering fra det perifere kompartment. |
|||
Intensive Care Unit (ICU) Patienter
PK af cisatracurium og dets metabolitter blev bestemt hos seks ICU-patienter, der fikNIMBEX , og er præsenteret i tabel 10. Forholdet mellem plasmakoncentrationer af cisatracurium og neuromuskulær blokade er ikke blevet evalueret hos ICU-patienter.
Der foreligger begrænsede PK-data for ICU-patienter med lever- eller nyreinsufficiens, som fikNIMBEX. I forhold til NIMBEX-behandlede ICU-patienter med normal nyre- og leverfunktion kan metabolitkoncentrationerne (plasma og væv) være højere hos NIMBEX-behandlede ICU-patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion .
Tabel 10. Parameterestimater* for Cisatracurium og metabolitter hos ICU-patienter efter langvarig (24-48 timer) indgift af NIMBEX
| Parameter | Cisatracurium (n = 6) | |
| Parentforbindelse | CL (mL/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosin | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (timer) | 6,6 ± 4.1 | |
| MQA metabolit | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-31‡ | |
| * Præsenteret som gennemsnit ± standardafvigelse † Fordelingsvolumen i den terminale eliminationsfase, en undervurdering, fordi der ikke tages hensyn til eliminering fra det perifere kompartment. ‡ n = 2, interval præsenteret |
||
Pædiatrisk population
Populationens PK/PD for cisatracurium blev beskrevet hos 20 sundepædiatriske patienter i alderen 2 til 12 år under halothananæstesi under anvendelse af den samme model, som er udviklet til sunde voksne patienter. CL var højere hos raske pædiatriske patienter (5,89 mL/min/kg) end hos raske voksne patienter (4,57 mL/min/kg) under opioidanæstesi. Udligningshastigheden mellem plasmakoncentrationer og neuromuskulær blokade, som angivet ved keo, var hurtigere hos raske pædiatriske patienter, der modtog halothanananæstesi (0,1330 minutter-1), end hos raske voksne patienter, der modtog opioidanæstesi (0,0575 minutter-1). EC50 hos raske pædiatriske patienter (125 ng/mL) svarede til værdien hos raske voksne patienter (141 ng/mL) under opioidanæstesi. De mindre forskelle i PK/PD-parametrene for cisatracurium var forbundet med en hurtigere tid til indsættelse og en kortere varighed af cisatracurium-induceret neuromuskulær blokade hos pædiatriske patienter.
Køn og fedme
Og selv om PK/PD-analyser af populationen viste, at køn og fedme var forbundet med virkninger på PK og/eller PD af cisatracurium; disse PK/PD-ændringer var ikke forbundet med klinisk signifikante ændringer i den forudsagte indsætnings- eller genopretningsprofil af NIMBEX.
Brug af inhalationsmidler
Brug af inhalationsmidler var forbundet med en 21 % større Vss, en 78 % større keo og en 15 % lavere EC50 for cisatracurium. Disse ændringer resulterede i en lidt hurtigere (~ 45 sekunder) forudsagt tid til 90% T1-suppression hos patienter, der fik 0,1 mg/kg cisatracurium under inhalationsanæstesi, end hos patienter, der fik den samme dosis cisatracurium under opioidanæstesi; der var dog ingen klinisk signifikante forskelle i den forudsagte genopretningsprofil for NIMBEX mellem patientgrupperne.
Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner
Carbamazepin og phenytoin
Den systemiske clearance af cisatracurium var højere hos patienter, der var i forudgående kronisk antikonvulsiv behandling med carbamazepin eller phenytoin .
Kliniske undersøgelser
Skeletmuskelrelaksation til intubation af voksne patienter
NIMBEX’ effektivitet med hensyn til at give afslapning af skeletmuskulaturen for at lette trakealintubation under kirurgi blev fastslået i seks undersøgelser hos voksne patienter. I alle disse undersøgelser havde patienterne generel anæstesi og mekanisk ventilation.
- NIMBEX-doser på mellem 0,15 og 0,2 mg/kg blev evalueret hos 240 voksne. Maksimal neuromuskulær blokade indtraf generelt inden for 4 minutter for dette dosisinterval.
- Ved indgift under induktion med thiopental eller propofol og co-induktionsmidler (dvs, fentanyl og midazolam), blev der generelt opnået fremragende til gode intubationsforhold inden for 2 minutter (fremragende intubationsforhold blev hyppigst opnået med 0,2 mg/kg dosis af NIMBEX).
- Efter induktion af generel anæstesi med propofol, lattergas/oxygen og coinduktionsmidler (f.eks, fentanyl og midazolam), opstod der gode eller fremragende betingelser for trakealintubation hos 96/102 (94 %) patienter i 1,5 til 2 minutter efter NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg og hos 97/110 (88 %) patienter i 1,5 minutter efter NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg og hos 97/110 (88 %) patienter i 1,5 minutter efter NIMBEX-doser på 0.2mg/kg.
I studie 1 var den klinisk effektive virkningsvarighed for 0,15 og 0,2 mg/kg NIMBEX ved brug af propofolanæstesi henholdsvis 55 minutter (interval: 44 til 74 minutter) og 61 minutter (interval: 41 til 81minutter).
I studie 2 og 3 blev NIMBEX-doser på 0,25 og 0,4 mg/kg evalueret hos 30 patienter underopioid-/ lattergas-/oxygenanæstesi og gav henholdsvis 78 (66-86) og 91 (59-107) minutters klinisk afslapning.
I studie 4 fik patienterne to minutter efter indgivelse af fentanyl og midazolam enthiopental anæstesi to minutter efter indgift af fentanyl og midazolam. Intubationsforholdene blev vurderet 120 sekunder efter indgift af 0,15 mg/kg eller 0,2 mg/kg NIMBEX hos 51 patienter (se tabel 11).
Tabel 11. Intubationsforhold ved 120 sekunder efter indgift af NIMBEX medThiopental-anæstesi hos voksne kirurgiske patienter i undersøgelse 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
|
| Udmærket og godt | 88% | 96% |
| 95% CI | 76,100 | 88,100 |
| Excellent | 31% | 60% |
| God | 58% | 36% |
| *Excellent: Let passage af slangen uden hoste. Stemmebåndene afslappede og abducerede. Godt: Passage af tubus med let hoste og/eller bukken. Stemmehinder afslappet og abduceret. |
||
Fremragende intubationsforhold blev oftere opnået med 0,2 mg/kg-dosis (60 %)end med 0,15 mg/kg-dosis (31 %), når der blev forsøgt intubation 120 sekunder efterNIMBEX.
Studie 5 evaluerede intubationsforholdene efter 3 og 4 × ED95 (0,15 mg/kg og 0,20 mg/kg)efter induktion med fentanyl og midazolam og enten thiopental- eller propofolanæstesi.Denne undersøgelse sammenlignede intubationsforholdene produceret af disse doser af NIMBEX efter 90 sekunder. Tabel 12 viser disse resultater.
Tabel 12. Intubationsbetingelser 90 sekunder efter NIMBEX-administration medThiopental- eller propofol-anæstesi i undersøgelse 5
| Intubationsbetingelse | NIMBEX 0.15 mg/kg med Propofol (n = 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg med Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg med Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg med Thiopental (n = 28) |
|
| Excellent og God | 94% | 94% | 90% | 93% | 96% |
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 | |
| Excellent | 58% | 55% | 70% | 57% | |
| God | 35% | 35% | 20% | 39% | |
| * Fremragende: Let passage af tuben uden hoste. Stemmebåndene er afslappede og abducerede. Godt: Passage af tubus med let hoste og/eller bukken. Stemmehinder afslappet og abduceret. |
|||||
Fremragende intubationsforhold blev hyppigere observeret med 0,2 mg/kg-dosis, når der blev forsøgt intubation 90 sekunder efter NIMBEX.
Skeletmuskelrelaksation til intubation af pædiatriske patienter
Den effektive virkning af NIMBEX til at give skeletmuskelrelaksation for at lette trakealintubation blev fastslået i undersøgelser hos pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 12 år. I disse undersøgelser havde patienterne generel anæstesi og mekanisk ventilation.
I undersøgelse 6 blev en NIMBEX-dosis på 0,1 mg/kg evalueret hos 16 pædiatriske patienter (i alderen 2 år til 12 år) under opioidanæstesi. Ved indgivelse under stabil opioid/nitrousoxid/oxygen-anæstesi blev der opnået maksimal neuromuskulær blokade på gennemsnitligt 2,8 minutter (interval: 1,8 til 6,7 minutter) med en klinisk effektiv blokade i 28 minutter (interval: 21 til 38 minutter).
I studie 7 blev en NIMBEX-dosis på 0,15 mg/kg evalueret hos 50 pædiatriske patienter (i alderen 1 måned til 12 år) under opioidanæstesi. Når det blev administreret under stabil opioid/nitrousoxid/oxygenanæstesi, blev maksimal neuromuskulær blokade opnået i gennemsnit på ca. 3 minutter (interval: 1,5 til 8 minutter) med en klinisk effektiv blokade i 36 minutter (interval: 29 til 46 minutter) hos 24 patienter i alderen 2 til 12 år. Hos 27 spædbørn (1 til 23 måneder) blev der opnået maksimal neuromuskulær blokade på ca. 2 minutter (interval: 1,3 til 4,3 minutter) med en klinisk effektiv blokade i ca. 43 minutter (interval: 34 til 58 minutter) med denne dosis.
Studie 7 evaluerede også intubationsforholdene hos 180 pædiatriske patienter (i alderen 1 måned til 12 år)efter indgivelse af NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg efter induktion med enten halothan (med halothan/lattergas/oxygenvedligeholdelse) eller thiopenton og fentanyl (medthiopenton/fentanyl/lattergas/oxygenvedligeholdelse). Tabel 13 viser intubationsbetingelserne efter anæstesitype og pædiatrisk aldersgruppe. Der blev opnået fremragende eller gode intubationsbetingelser 120 sekunder efter 0,15 mg/kg NIMBEX hos 88/90 (98 %) af de patienter, der blev induceret med halothan, og hos 85/90 (94 %) af de patienter, der blev induceret med thiopenton og fentanyl. Der var ingen patienter, for hvilke intubation ikke var mulig, men der var 7/120patienter i alderen 1 år til 12 år, for hvilke intubationsforholdene blev beskrevet som dårlige.
Tabel 13. Intubationsforhold ved 120 sekunder* hos pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 12 år i undersøgelse 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mdr. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 år |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 år |
|||||||||||
| Halothananæstesi (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl Anæstesi (n=30) |
Halothananæstesi (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl Anæstesi (n=30) |
Halothan Anæstesi (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl Anæstesi (n=30) |
||||||||
| Udmærket og godt | 100% | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% | 97% | |||||
| Udmærket | 100% | 83% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% | ||||||
| Godt | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% | |||||||
| Svagt | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% | 3% | ||||||
| *Udmærket: Let passage af slangen uden hoste. Stemmebåndene afslappede og abducerede. Godt: Passage af tuben med let hoste og/eller bukken. Stemmehinder afslappet og abduceret. Svagt: Passage af tuben med moderat hoste og/eller buk. Stemmebåndene er moderat adduceret. Patientens reaktion kræver justering af ventilationstryk og/eller -hastighed. |
|||||||||||||
Skeletmuskelafslapning hos intensivpatienter
Langtidsinfusion (op til 6 dage) af NIMBEX under mekanisk ventilation på intensivafdelingen blev evalueret i to undersøgelser.
Studie 8 var en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse, der anvendte tilstedeværelsen af en enkelt rykkethed under tog-fra-gangen (TOF) overvågning til regulering af dosis. Patienter behandlet med NIMBEX (n = 19) genvandt neuromuskulær funktion (T4:T1-forhold ≥ 70 %) efter afslutning af infusionen på ca. 55 minutter (interval: 20 til 270).
I studie 9 genvandt NIMBEX-patienter neuromuskulær funktion på ca. 50 minutter (interval: 20 til 175; n = 34).