Tabel I
| Test | Interpretation ved CAD |
|---|---|
| Komplet blodbillede med perifer udstrygningsgennemgang | Agglutination til stede |
| Indirekte bilirubin | Forhøjet |
| LDH (laktatdehydrogenase) | Forhøjet |
| DAT (direkte anti-globulintest) for anti-C3d (antistof mod komplementprotein C3d) | Påvist |
| Haptoglobin | Faldet |
| Kold agglutininintitre | Påvist |
| C3, C4, CH50 | Faldet |
Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen kold agglutininsygdom?
Der bør foretages en røntgenundersøgelse af thorax hos patienter, der præsenterer sig med luftvejsklager, da kold agglutininsygdom kan være sekundær til mycoplasmapneumoni. Der bør også udføres en abdominal ultralyd for at vurdere, om der er hepatosplenomegali.
Hvis du beslutter, at patienten har kold agglutininsygdom, hvilke behandlinger skal du så straks iværksætte?
Den indledende behandlingsanbefaling er at undgå kuldeeksponering. Hvis CAD er sekundær til en infektion eller en lymfoproliferativ lidelse, skal man behandle den underliggende årsag. I tilfælde med alvorlig anæmi kan det være nødvendigt med transfusionsstøtte (se “blodbankfund” ovenfor).
Mere definitive behandlinger?
Der er kun ringe respons på steroider ved CAD og ingen respons på splenectomi. Behandlingen afhænger af, om patienten har en postinfektiøs form af sygdommen, der kan være selvbegrænset, eller om han har ægte CAD.
For nylig er der set opmuntrende resultater med brugen af rituximab enten som monoterapi eller i kombination med andre midler som fludarabin.
Den samlede responsrate, defineret som opnåelse af mindst transfusionsuafhængighed, for monoterapi og kombinationsbehandling er henholdsvis 54 % og 76 %.
Apherese kan også lejlighedsvis være nyttig, da IgM er et overvejende intravaskulært protein.
Hvilke andre behandlinger er nyttige for at reducere komplikationer?
Behandling af underliggende infektioner er vigtig, ikke kun i behandlingen af postinfektiøs kold agglutininsygdom, men også i CAD.
Der er en kendt stigning i hæmolyse hos 75 % af patienter med CAD under en infektiøs episode, formentlig på grund af en stigning i komplementniveauet under den akutte fasereaktion. Man bør opfordre alle patienter til at undgå forkølelse som en forebyggende foranstaltning, men det har ikke vist sig at være effektivt.
Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?
Den samlede prognose for idiopatisk CAD er god med en medianoverlevelse på 12,5 år fra klinisk sygdomsdebut. Behandlingssvaret er for nylig blevet forbedret sekundært til brugen af rituximab. Monoterapi med rituximab har vist en gennemsnitlig varighed af respons på 11 måneder. Kombinationsbehandling med rituximab/fludarabin har en medianvarighed af respons på over 66 måneder, om end med betydelige hæmatologiske toksiciteter.
Patienter med CAD på grund af en underliggende indolent lymfoproliferativ lidelse har en sjælden, men mulig chance for at udvikle sig til diffust storcellet B-celle lymfom (i størrelsesordenen 3 til 4 % samlet set).
“Hvad nu hvis”-scenarier.
Hvad nu hvis der ikke påvises IgM?
IgG og IgA (immunoglobulin A og G ) er sjældent forbundet med kold agglutininsygdom, men tilfælde er blevet dokumenteret. Yderligere tilfælde har rapporteret manglende påvisning af IgM (immunoglobulin M) ved proteinelektroforese, men har fundet det via immunofixering. Alternativt kan et kappa:lambda-forhold kontrolleres, da over 90 % af tilfældene af CAD viste et kappa:lambda-forhold større end 1:3,5.
En patient med CAD udvikler pludselig en forværring af sin hæmolytiske anæmi i forbindelse med en lungebetændelse. Hvad skal der gøres først?
Behandling af infektionen med antibiotika, hvis det er nødvendigt, skal straks iværksættes. Yderligere behandling af anæmien med transfusioner kan fortsættes afhængigt af graden af anæmi. Der vil dog ikke umiddelbart være nogen rolle for rituximab, da dette repræsenterer en CAD-flare i forbindelse med infektion.
Patofysiologi
IgM-antistof (Ab) produceres enten via et polyklonalt respons på infektion eller som et monoklonalt antistof i forbindelse med en underliggende lymfoproliferativ lidelse. IgM-antistoffet er rettet mod enten forgrenede eller uforgrenede kulhydratantigener på overfladen af de røde blodlegemer. I tilfælde af CAD er IgM-AB’et oftest fra kappa lette kæder, er specifikt for anti-I og er kodet af VH 4-34-segmentet i genet for omarrangerede tunge kæder.
På grund af sin størrelse kan IgM binde flere antigen (Ag)-steder på røde blodlegemer og derved forårsage agglutination. IgM-binding sker i de perifere dele af kroppen, hvor temperaturen er lavere. Ab-Ag-komplekset fører derefter til C3b-binding til overfladen af de røde blodlegemer. Når den røde celle vender tilbage til det centrale kredsløb, stiger temperaturen, og IgM-Ab’et løsnes. C3b forbliver imidlertid bundet og fører til destruktion af røde blodlegemer (RBC) i det reticuloendotheliale system, især i leveren. RBC’er, der ikke destrueres, får deres C3b yderligere spaltet til C3c og C3d. Denne dannelse af C3d er det, der påvises ved den direkte antistofprøve.
Kold agglutininaktivitet bestemmes af den termiske amplitude, som er det temperaturområde, ved hvilket agglutinering finder sted. Den øvre tærskel for denne temperatur er den mest kritiske information for patogenicitet.
Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig til at diagnosticere kold agglutininsygdom?
Akrocyanose ved udsættelse for kulde er et klart associeret symptom, mens åndenød og feber kan være symptomer i tilfælde af postinfektiøs kold agglutininsygdom. Tegn og symptomer på anæmi eller hæmolyse, såsom åndenød, gulsot og mørkfarvet urin kan også være til stede.
Hvilke andre supplerende laboratorieundersøgelser kan bestilles?
Der bør foretages en knoglemarvsbiopsi for at udelukke en underliggende lymfoproliferativ lidelse.
Der bør desuden kontrolleres følgende for at vurdere, om der er tale om et underliggende indolent lymfom:
-
Serum proteinelektroforese
-
Serum immunofixering for monoklonale versus polyklonale differentiering
-
Kappa:lambda-forhold
Hvad er evidensen?
Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. “Primary chronic cold agglutininin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematology. vol. 12. 2007. pp. 361-370.
Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. “High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutininin disease”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.
Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. “Rituximab for primary chronic cold agglutininin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.
Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. “Primary chronic cold agglutininin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.
Crisp, D, Pruzanski, W. “B-celle neoplasmer med homogene koldreagerende antistoffer (kolde agglutininer)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.
Gertz, M. “Behandling af koldt hæmolytisk syndrom”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.
Judd, WJ. “Hvordan jeg håndterer kolde agglutininer”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.