Hideg agglutinin betegség

I. táblázat

.

Teszt	Interpretáció CAD-ben
Teljes vérkép perifériás kenet felülvizsgálatával	Agglutináció jelen van
Indirekt bilirubin	Előrehaladott
LDH (laktát-dehidrogenáz)	Előrehaladott
DAT (direkt anti…globulin teszt) anti-C3d (komplement fehérje C3d ellenes antitest)	megjelenik
Haptoglobin	csökken
hideg agglutinin titer	megjelenik
C3, C4, CH50	csökkent

Milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) segítenek a hideg agglutinin betegség diagnózisának felállításában vagy kizárásában?

A légúti panaszokkal jelentkező betegeknél mellkasröntgent kell végezni, mivel a hidegagglutinin-betegség másodlagosan mycoplasma-pneumóniához is vezethet. Hasi ultrahangot is el kell végezni a hepatosplenomegália felmérésére.

Ha úgy dönt, hogy a betegnél hideg agglutinin betegség van, milyen terápiákat kell azonnal elkezdeni?

A kezdeti kezelési javaslat a hidegnek való kitettség elkerülése. Ha a CAD másodlagos fertőzés vagy lymphoproliferatív rendellenesség következménye, kezelje a kiváltó okot. Súlyos vérszegénység esetén transzfúziós támogatásra lehet szükség (lásd fentebb a “vérbankleleteket”).

Meghatározóbb terápiák?

A CAD-ben a szteroidokra kevés a válasz, és nincs válasz a lépeltávolításra. A kezelés attól függ, hogy a betegnek a betegség posztinfekciós formája van-e, amely önkorlátozó lehet, vagy valódi CAD-ben szenved.

A közelmúltban biztató eredményeket tapasztaltak a rituximab monoterápiaként vagy más szerekkel, például fludarabinnal kombinálva történő alkalmazásával.

A monoterápia és a kombinált terápia esetében az összes válaszadási arány, amelyet legalább a transzfúziós függetlenség eléréseként definiáltak, 54%, illetve 76%.

Az aferezis is hasznos lehet esetenként, mivel az IgM túlnyomórészt intravaszkuláris fehérje.

Milyen egyéb terápiák segíthetnek a szövődmények csökkentésében?

A mögöttes fertőzések kezelése fontos, nemcsak a posztinfekciós hidegagglutinózis kezelésében, hanem a CAD-ben is.

A CAD-ben szenvedő betegek 75%-ánál ismert a hemolízis fokozódása a fertőzéses epizód alatt, feltehetően a komplementszint emelkedése miatt az akut fázisreakció során. A megfázás elkerülését megelőző intézkedésként minden betegnél ösztönözni kell, de nem bizonyított a hatékonysága.”

Mit kell mondani a betegnek és a családnak a prognózisról?

Az idiopátiás CAD általános prognózisa jó, a klinikai betegség kezdetétől számított 12,5 éves medián túlélési idővel. A kezelési válaszok a közelmúltban a rituximab alkalmazásának köszönhetően másodlagosan javultak. A rituximabbal végzett monoterápiában a válasz átlagos időtartama 11 hónap. A rituximab/fludarabin kombinációs terápia medián időtartama több mint 66 hónap, bár jelentős hematológiai toxicitással jár.

A mögöttes indolens lymphoproliferatív betegség miatt CAD-ben szenvedő betegeknél ritka, de lehetséges a diffúz nagy B-sejtes limfóma progressziójának esélye (összességében 3-4%-os nagyságrendben).

“Mi van, ha” forgatókönyvek.

Mi van, ha nem mutatható ki IgM?

IgG és IgA (immunglobulin A és G ) ritkán társul a hideg agglutinin betegséghez, de eseteket dokumentáltak. További esetekben beszámoltak arról, hogy az IgM (immunglobulin M) kimutatása fehérjeelektroforézissel nem történt meg, de immunofixálással megtalálták. Alternatívaként a kappa:lambda arány is ellenőrizhető, mivel a CAD-esetek több mint 90%-ában a kappa:lambda arány nagyobb volt, mint 1:3,5.

Egy CAD-es betegnél hirtelen súlyosbodik a hemolitikus anaemia egy tüdőgyulladás kapcsán. Mit kell először tenni?

A fertőzés antibiotikummal történő kezelését, ha szükséges, azonnal meg kell kezdeni. A vérszegénység további kezelése transzfúzióval a vérszegénység mértékétől függően folytatható. A rituximabnak azonban nem lenne azonnali szerepe, mivel ez egy CAD fellángolást jelent a fertőzés környezetében.

Patofiziológia

Az IgM antitest (Ab) vagy a fertőzésre adott poliklonális válaszként, vagy monoklonális antitestként termelődik, amely egy alapul szolgáló lymphoproliferatív rendellenességhez társul. Az IgM antitest a vörösvérsejtek felszínén lévő elágazó vagy el nem ágazó szénhidrát antigének ellen irányul. CAD esetén az IgM Ab leggyakrabban kappa könnyűláncokból származik, anti-I specifikus, és az átrendeződött nehézlánc gén VH 4-34 szegmense kódolja.

A méretéből adódóan az IgM több antigén (Ag) helyet is képes megkötni a vörösvértesteken, ezáltal agglutinációt okozva. Az IgM megkötése a test perifériás részein történik, ahol a hőmérséklet alacsonyabb. Az Ab-Ag komplex ezután a C3b kötődéséhez vezet a vörösvérsejtek felszínén. Ahogy a vörösvértest visszatér a központi keringésbe, a hőmérséklet emelkedik, és az IgM Ab leválik. A C3b azonban kötve marad, és a vörösvérsejtek (RBC) pusztulásához vezet a retikuloendothelialis rendszerben, különösen a májban. Azokban a vörösvértestekben, amelyek nem pusztulnak el, a C3b tovább hasad C3c-re és C3d-re. Ezt a C3d képződést mutatja ki a közvetlen antitestvizsgálat.

A hideg agglutinin aktivitását a termikus amplitúdó határozza meg, amely az a hőmérsékleti tartomány, ahol az agglutináció bekövetkezik. Ennek a hőmérsékletnek a felső küszöbe a legkritikusabb információ a patogenitás szempontjából.

Milyen egyéb klinikai megnyilvánulások segíthetnek a hidegagglutinin betegség diagnosztizálásában?

A hidegnek való kitettségkor jelentkező akrocianózis egyértelmű társuló tünet, míg a légszomj és a láz a fertőzés utáni hidegagglutinin betegség tünetei lehetnek. A vérszegénység vagy hemolízis jelei és tünetei, mint például légszomj, sárgaság és sötét színű vizelet szintén jelen lehetnek.

Milyen további laboratóriumi vizsgálatokat lehet még elrendelni?

A csontvelő biopsziát kell elvégezni, hogy kizárják a háttérben álló lymphoproliferatív rendellenességet.

Ezeken túlmenően a következőket kell ellenőrizni a mögöttes indolens limfóma felmérése érdekében:

• Szérum fehérjeelektroforézis

• Szérum immunofixálás a monoklonális versus poliklonális differenciálódás szempontjából

• Kappa:lambda arány

Mi a bizonyíték?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. “Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematology. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. “High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. “Rituximab primer krónikus hideg agglutinin betegségben: prospektív tanulmány 37 terápiás kezelésről 27 betegnél”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. “Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. “B-sejtes daganatok homogén hidegreagáló antitestekkel (hidegagglutininok)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.

Gertz, M. “A hideg hemolitikus szindróma kezelése”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. “Hogyan kezelem a hidegagglutinineket”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.