TheatreEdit
Harris arbejdede flittigt på og uden for Broadway, bl.a. i 1989 på Second Stage Theatre i What a Man Weighs . En af hendes gennembrudspræstationer var i den oprindelige besætning af Paul Rudnicks Jeffrey, hvor hun var det eneste kvindelige besætningsmedlem.
I 1992 fik Harris sin Broadway-debut i Four Baboons Adoring the Sun. Samme år blev hun nomineret til en Drama Desk Award for sin medvirken i Off-Broadway-stykket Bella, Belle of Byelorussia. I 1993 modtog hun endnu en Drama Desk-nominering for sin præstation i Jeffrey. Hun vandt både en Drama Desk- og en Tony Award i 2002 som hovedrolle i en musical for sin rolle som den onde hvide slavehandler Mrs. Meers i Thoroughly Modern Millie.
Siden 2005 har Harris optrådt i forskellige teaterproduktioner i hele USA. I sommeren 2006 optrådte hun som Vera Charles i Kennedy Centers opsætning af Mame over for Christine Baranski i titelrollen. I begyndelsen af 2007 optrådte Harris som Amanda Wingfield i produktionen af The Glass Menagerie på Guthrie Theater. I sommeren 2007 optrådte hun på Broadway i genoplivningen af John Van Drutens komedie Old Acquaintance som Mildred Watson Drake sammen med Margaret Colin på American Airlines Theatre.
I 2007 vendte Harris tilbage til Broadway og sluttede sig til castet af musicalen Cry-Baby, baseret på John Waters’ film af samme navn. Forestillingen havde forpremiere på Broadway på Marquis Theatre den 15. marts 2008 og havde premiere den 24. april. Forestillingen blev nomineret til prisen for bedste musical ved Tony Awards 2008 og lukkede senere den 22. juni 2008. Hun vendte tilbage til Broadway som den onde stedmor i Cinderella i 2013. I 2015 påtog Harris sig rollen som mor til den kommende brudgom (som i al hemmelighed ønsker, at hendes søn var bøsse) i musicalkomedien It Shoulda Been You, hvor hun sparrede med Tyne Daly, som spillede mor til den kommende brud. Harris spillede rollen som Fanny, overhovedet for Cavendish-familien, i musicalen The Royal Family of Broadway på Barrington Stage Company, Massachusetts, i juni 2018 – juli 2018.
FjernsynRediger
Harris’ arbejde i Jeffrey førte til adskillige gæsteoptrædener på tv, herunder en tilbagevendende rolle i sitcom’en Frasier som Frasiers snedige agent Bebe Glazer fra 1993 til 2004. Harris medvirkede i flere mislykkede serier, bl.a. The 5 Mrs. Buchanans, Union Square, The Beast og It’s All Relative, men spillede bemærkelsesværdige gæstroller i flere hitserier, bl.a. Ghost Whisperer, Murphy Brown, Ally McBeal, Six Feet Under, Frasier og Ellen. Blandt dem var hendes optræden i The X-Files i afsnittet “Eve” fra 1993 som Dr. Sally Kendrick og hendes “Eve”-kloner. I 2006 medvirkede hun i miniserien The Lost Room på Sci-Fi Channel som Margaret Milne.
I 1989 medvirkede Harris i det sidste afsnit af Highway to Heaven. Hun var RuthAnn Kifer i afsnittet “Merry Christmas From Grandpa” – sæson 5, afsnit 13.
Harris spillede Martha Hubers søster Felicia Tilman i ABC-dramaserien Desperate Housewives i 2004. I fortællingen ankom Felicia til Wisteria Lane for at finde ud af, hvem der stod bag mordet på hendes søster. Hun kom hurtigt til den konklusion, at Paul Young var ansvarlig, men før hun kunne udleve sin hævn, blev hun angrebet af hans søn Zach Young. For at afslutte historien vendte hun tilbage i anden sæson i 2005, hvor hun fulgte Felicia, mens hun planlagde sine sidste hævnhandlinger mod Paul. Hun tog afsked i slutningen af den anden serie ved at simulere sit eget mord, sætte Paul i en fælde og sende ham i fængsel. Hun vendte tilbage til Desperate Housewives i seriens syvende sæson. Om at spille karakteren kommenterede Harris:
Folk synes, at Felicia er ond. Jeg tror, at hun bare er beslutsom. Hun er en fanatiker, der forfølger et mål, som ingen ønsker, at hun skal forfølge. Og det gør hende virkelig excentrisk. Og selv om det er en mand, som hun forfølger, der har begået mordet, bliver han kun betragtet som uhyggelig af folk, mens Felicia altid bliver betragtet som ond. Jeg synes, det er så interessant, fordi han virkelig er den onde person. Hun forsøger bare at få ham fanget. Men hun er ekstrem. Jeg tror ikke, at hun stopper, når andre ville gøre det. Hun bliver ved, hun bliver ved med at forfølge, og det synes jeg er en skræmmende ting. Hun bliver bare ved med at skrabe sig frem, indtil hun til sidst får det, hun vil have. Og hvis hun ikke får det på den ene måde, så går hun rundt og gør det på en anden måde. Hun er fuldstændig uforbeholden med det. Hun er ligeglad med, hvad alle andre tænker.
I 2018 optrådte Harris som Madelyn i American Horror Story: Apocalypse-afsnittet “Sojourn” og som Adriana i Dynasty-afsnittet “Queen of Cups”. I januar 2019 blev Harris medvirket i Netflix-dramaserien Ratched.