Datasæt
I denne undersøgelse anvendte vi en meta-analytisk tilgang til de funktionelle MRI-undersøgelser, der er beskrevet af Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Vi downloadede Neurosynth-databasen, der indeholdt 3107 omvendte uhåndterede funktionelle kort uden tærskelværdi og detaljerne i 11,406 litteraturkilder pr. 25. september 2017.
Strukturelle connectomdata blev afledt fra det diffusionsvægtede billeddannelsesdatasæt af 163 deltagere erhvervet ved 7 Tesla af Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn Consortium; Principal investigators: David Van Essen og Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Dette blev finansieret af de 16 NIH-institutter og -centre, der støtter NIH Blueprint for Neuroscience Research, og af McDonnell Center for Systems Neuroscience ved Washington University.
Forbehandling af Neurosynth-data
To forskere (V.R.K. og M.T.S.) fungerede som dommere og udvalgte termer, der efter deres mening var relateret til specifikke kognitive processer. Udvælgelsesproceduren bestod af to faser. I den første fase foretog dommerne deres udvælgelse uafhængigt af hinanden. Hjerneanatomiske (f.eks. “salience network”), psykiatriske (f.eks. “schizophrenia”) og patologiske (f.eks. “alzheimer”) termer blev systematisk udelukket. De to dommere var enige om 422 termer som relateret til kognitive processer samt 2309 ikke-relaterede termer, der skulle kasseres (88 % reproducerbarhed). For de resterende termer traf dommerne deres beslutning i fællesskab. I sidste ende blev 590 kognitive termer udvalgt til undersøgelsen.
I den foreliggende analyse korrigerede vi for de anatomiske forskelle mellem venstre og højre hjernehalvdel for at fokusere på de funktionelle asymmetrier. Da de funktionelle kort fra Neurosynth leveres i standard 2 mm MNI-skabelonrummet, som ikke er symmetrisk, co-registrerede vi ikke-lineært MNI-skabelonen til en MNI-symmetrisk skabelon, der er tilgængelig på http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, ved hjælp af den Greedy symmetriske diffeomorfe normalisering (GreedySyN) pipeline, der distribueres med Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63. Den symmetriske skabelon blev downsamplet til en voxelstørrelse på 2 mm for at matche voxeldimensionerne i standardskabelonen. Den estimerede transformation mellem ikke-symmetriske og symmetriske MNI-rum blev derefter anvendt på alle funktionelle kort.
De følgende trin blev udført for at opnå lateraliseringsindeks for hvert funktionelt kort efter deres samregistrering med den symmetriske skabelon. For det første opdelte vi de funktionelle kort i venstre- og højre hemisfæriske dele og udglattede de resulterende kort ved hjælp af et 6 mm FWHM Gaussisk filter. Derefter vendte vi kortene fra venstre hjernehalvdel og subtraherede dem fra de uvendte kort fra højre hjernehalvdel for at opnå lateralitetsindeks (LI) kort (se24 for en lignende fremgangsmåde). Positive og negative værdier i disse kort ville betyde en højere metaanalytisk evidens for henholdsvis højre og venstre lateralisering af den funktion, der er forbundet med et udtryk.
Forbehandling af strukturelle connectomdata
Scanningsparametrene er tidligere blevet beskrevet i Vu et al.62. Kort fortalt bestod hver diffusionsvægtet billeddannelse af i alt 132 nær-aksiale skiver erhvervet med en accelerationsfaktor på 3 (ref. 64), isotropisk (1,05 mm3) opløsning og dækning af hele hovedet med en TE på 71,2 ms og med en TR på 7000 ms. På hver skiveplacering blev der optaget diffusionsvægtede billeder med 65 ensartet fordelte gradienter i flere Q-space-shells65 og 6 billeder uden diffusionsgradient. Denne erhvervelse blev gentaget fire gange med en b-værdi på 1000 og 2000 s mm-2 i par med fasekodningsretninger fra venstre mod højre og fra højre mod venstre. Standard HCP preprocessing pipeline (v3.19.0) blev anvendt på dataene66,67. Kort sagt blev det susceptibilitetsinducerede off-resonansfelt estimeret ud fra par af billeder med diffusionsgradient anvendt med forvrængninger i modsatte retninger68 og korrigeret for hele det diffusionsvægtede datasæt ved hjælp af TOPUP69. Efterfølgende blev bevægelse og geometrisk forvrængning korrigeret ved hjælp af EDDY-værktøjet som implementeret i FSL.
ExploreDTI-værktøjskassen til Matlab (http://www.exploredti.com70,71) er blevet anvendt til at udtrække estimater af axonal vandfraktion28. Dernæst kasserede vi volumenerne med en b-værdi på 1000 s mm-2, og der blev efterfølgende udført deterministisk tractografi for hele hjernen i det native DWI-rum ved hjælp af StarTrack-software (https://www.mr-startrack.com). En dæmpet Richardson-Lucy-algoritme blev anvendt til sfæriske dekonvolutioner72. Der blev anvendt en fast fiberrespons svarende til en formfaktor på α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 kombineret med den geometriske dæmpningsparameter på 8. Der blev kørt 200 algoritme-iterationer. Den absolutte tærskel blev defineret som tre gange den sfæriske fiberorienteringsfordeling (FOD) af en isotropisk voxel i grå substans og den relative tærskel som 8 % af den maksimale amplitude af FOD73. En modificeret Euler-algoritme74 blev anvendt til at udføre streamline-traktografien af hele hjernen med en vinkeltærskel på 35°, en trinstørrelse på 0,5 mm og en minimum streamline-længde på 15 mm.
Vi samregistrerede de strukturelle connectomdata til standard MNI 2 mm-rummet ved hjælp af følgende trin: Først blev streamline-traktografien af hele hjernen konverteret til streamline-tæthedsvolumener, hvor intensiteterne svarede til antallet af streamlines, der krydser hver voxel. For det andet blev der genereret en undersøgelsesspecifik skabelon af streamlinetæthedsvolumener ved hjælp af den Greedy symmetriske diffeomorfe normalisering (GreedySyN), der blev distribueret med ANTs. Dette gav en gennemsnitlig skabelon af strømlinjetæthedsvolumenerne for alle forsøgspersoner. Skabelonen blev derefter samregistreret med en standard 2 mm MNI152-skabelon ved hjælp af flirt-værktøjet, der er implementeret i FSL. Dette trin producerede en skabelon for streamlinetæthed i MNI152-rummet. For det tredje blev individuelle streamlinetæthedsvolumener registreret til streamlinetæthedsskabelonen i MNI152-rumskabelonen, og den samme transformation blev anvendt på den individuelle streamlinetraktografi for hele hjernen ved hjælp af trackmath-værktøjet, der er distribueret med softwarepakken Tract Querier75 , og på de axonale vandfraktionskort ved hjælp af ANTs GreedySyn. Dette trin producerede en helhjerne streamline tractografi og axonale vandfraktionskort i standard MNI152 -rummet.
Bestemmelse af funktionelt lateraliserede regioner
I disse analyser, der blev gennemført i to trin, tænkte vi på at identificere de regioner med signifikant funktionel lateralisering. Se supplerende figur 5. I det første trin tog vi fat på redundansen, samtidig med at vi bevarede rigdommen i Neurosynth-dataene. For eksempel var mange udvalgte termer relateret som singular- og flertalsformer af det samme ord (f.eks. “visuel form” og “visuelle former”), og derfor vil deres kort sandsynligvis være meget ens. Til dette formål reducerede vi dataenes dimensionalitet ved hjælp af en datadrevet varimax-roteret hovedkomponentanalyse (PC-analyse), der blev implementeret i SPSS (SPSS, Chicago, IL) med LI-kort som input76,77,78. Efter en standardhovedkomponentanalyse, der omfatter egenkomposition af kovariansmatrixen, blev 171 udtrukne ortogonale komponenter med egenværdier, der var højere end det store gennemsnit, underkastet varimax-rotationsproceduren ved hjælp af Kaiser-normaliseringskriteriet79 , med højst 1000 gentagelser for konvergens. Dette tegnede sig for 72,6 % af variansen i dataene. Fordelingen af belastninger langs varimax-roterede hovedkomponenter er typisk skæv, og kun nogle få elementer får store belastninger. Efterfølgende blev komponenterne med henblik på at diskutere resultaterne mærket efter det eller de udtryk med de største belastninger (Supplerende tabel 3).
I det andet trin blev der anvendt generel lineær modellering til at identificere voxels med en signifikant lateralisering forbundet med en bestemt komponent. I denne analyse blev hovedkomponenterne anvendt som et sæt prædiktorer til at passe LI-kort og opnå betakort, dvs. rumlige komponentkort. Permutationstesten blev udført for at identificere signifikant lateraliserede regioner. Da varimax-rotation kan pålægge nogle korrelationer mellem kolonnerne i hovedkomponentmatrixen, udførte vi permutationer på rækkerne i den ikke-roterede matrix, hvorefter vi anvendte komponentrotation og beregnede et tilfældigt kort på hver permutation på samme måde, som det blev gjort for de reelle hovedkomponenter. Denne procedure gjorde det muligt for os at efterligne den korrelationelle struktur i de upermutede data og give en mere robust test af signifikans. For at tage hensyn til flere sammenligninger blev der anvendt den maksimale statistiske metode, hvor de rumlige kortværdier for de reelle hovedkomponenter blev sammenlignet med den maksimale (enten positive eller negative) værdi på tværs af et helt tilfældigt kort på hver permutation. Der blev udført 5 000 permutationer. Voxellerne blev anset for at vise en signifikant lateralisering, hvis de samtidig opfyldte to kriterier: (1) deres rumlige kortværdier var i 97,5 % af tilfældene højere eller lavere end henholdsvis de maksimale positive og negative værdier opnået via permutationer (dvs. p < 0,05, tosidet og FWE-korrigeret); (2) de dannede en klynge på mindst 20 voxels. Det andet kriterium blev anvendt til at udelukke små og muligvis falske virkninger observeret i et lille antal voxels.
Multivariat indlejring af lateraliseringskort
For at karakterisere en lavdimensionel struktur af funktionel hjerne lateralisering blev der udført en spektral indlejring af LI-kort ved hjælp af egenkomposition af grafenormaliseret Laplacian af lighedsmatrix80. Metoden søgte at afdække geometriske træk i lighederne mellem lateraliseringskortene ved at konvertere disse ligheder til afstande mellem lateraliseringskort i det indlejrede rum (jo større lighed mellem lateraliseringsprofiler, jo mindre er afstanden). Her koncentrerede vi os kun om de varianser, som blev forklaret af de 171 komponenter, der blev analyseret i denne undersøgelse. Med henblik herpå blev LI-kortene “de-noised” i den forstand, at de blev rekonstrueret som matrixproduktet af 171 komponenter og deres rumlige kort. Hvert element i lighedsmatricen blev beregnet som et punktprodukt taget for et par “denoised” LI-kort på tværs af alle voxels (dvs. et element i lighedsmatricen var en sum af produkter af voxelvise værdier for et par kort). Negative værdier blev sat til nul for at muliggøre estimerbarhed. Indlejringsdimensionerne blev ordnet i henhold til deres egenværdier, fra små til store. Den første ikke-informative dimension, der var forbundet med en egenværdi på nul, blev udeladt. I analysen søgte vi at afgøre, om der findes en struktur i en lavdimensionel repræsentation af dataene, specifikt data strukturel trekantethed, og hvis det er tilfældet, i hvor mange dimensioner denne struktur er bevaret (for egenværdiplot – se supplerende figur 6). Den trekantede struktur blev kvantificeret som et t-ratio, dvs. et forhold mellem arealet af det konvekse skrog, der omfatter alle punkter i det indlejrede rum, og en omsluttende trekant med et minimalt areal27. Disse værdier blev sammenlignet med t-ratioerne for tilfældige LI-kort. Disse tilfældige kort blev opnået ved at generere 2000 sæt af 590 tilfældige kort ved hjælp af permutation af voxelordenen. For hvert sæt blev der beregnet tilfældige LI-kort for hvert par og derefter underkastet varimax-analyse med antallet af hovedkomponenter = 171. Indlejringsproceduren var identisk med den procedure, der blev anvendt på ikke-tilfældige LI-kort. Den dimensionelle spændvidde af trekantet organisation blev evalueret ved at teste, om t-ratio for ikke-tilfældige LI-kort var større end t-ratio for tilfældige LI-kort i hvert todimensionelt underrum for indlejring (p < 0,05, Bonferroni-korrigeret). Etiketten for akserne blev defineret ad hoc i henhold til en eller nogle få termer, der er placeret ved trekantens hjørner. Arketypekort blev tilnærmet ved hjælp af en multipel regressionsmetode. Vi regresserede først værdierne i hver voxel på tværs af de “denoised” LI-kort på tilsvarende kortkoordinater i de første 171 dimensioner af det indlejrede rum (dvs. svarende til det antal komponenter, der er anvendt til “denoising”). Dette gav et anslået bidrag fra hver enkelt indlejret dimension til lateraliseringsindekset. Vi opnåede derefter arketypekortene ved at evaluere regressionskoefficienter for de dimensioner, hvor den trekantede struktur blev observeret på de estimerede placeringer af arketyperne (dvs. ved hjørnerne af “simplex” – flerdimensional trekant).
Bestemmelse af ikke-lateraliserede regioner
I de følgende analyser kontrasterede vi forbindelsesprofilerne for lateraliserede regioner med regioner, der ikke viser en betydelig lateralisering, men som ikke desto mindre viser en betydelig involvering i mindst én funktion. Sidstnævnte blev identificeret ved at gentage de analyser, der er skitseret i afsnittet “Bestemmelse af funktionelt lateraliserede regioner” med de oprindelige Neurosynth-funktionelle kort som input. Se supplerende figur 7. Dette gav 69 komponenter, der tegnede sig for 70,6 % af variansen. For at opnå bedre sammenlignelighed blev analysen udført i det symmetriske rum og for venstre og højre hjernehalvdel separat. Voxellerne blev anset for ikke at have nogen signifikant lateralisering, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) passerede signifikanstærsklen for mindst én komponent og én hemisfære; (2) var ikke overlappende med lateraliserede voxler; og (3) var homologer til de voxler, der opfylder kriterierne (1) og (2) i den modsatte hemisfære. I den resterende tekst blev der anvendt en forkortelse for “ikke-lateraliserede” regioner til at betegne voxels uden væsentlig lateralisering. Dette giver en konservativ kontrast til de lateraliserede regioner, fordi de ikke-lateraliserede regioner i kraft af den frekventistiske statistiske tilgang også ville omfatte voxler, der viser en betydelig lateralisering, men som ikke opfylder de statistiske kriterier for signifikans, der er anvendt i undersøgelsen. Antallet af ikke-lateraliserede voxels var 3,6 gange større end antallet af lateraliserede voxels.
Målinger af forbindelsesstyrken for struktur-funktionsrelationer
Der blev anvendt følgende trin for struktur-funktionsrelationer. Først kombinerede vi de rumlige kort over signifikant lateraliserede voxels, uanset venstre og højre polaritet af lateralisering. For det andet transformerede vi det kombinerede kort tilbage til det regelmæssige MNI-rum med henblik på en fælles analyse med diffusionsinformation ved hjælp af en omvendt af de ovenfor estimerede ikke-symmetriske til MNI-symmetriske skabelondeformationer af MNI-skabelonen. Endelig projicerede vi det kombinerede kort på grænsen for det hvide stof i den ikke-symmetriske MNI-skabelon i hver hjernehalvdel og valgte efterfølgende tractografi fra disse voxeller til corpus callosum. De samme procedurer blev anvendt på kortene af ikke-lateraliserede regioner.
To mål for styrken af strukturel interhemisfærisk konnektivitet blev analyseret. Den første, mikrostrukturelle, måling henviste til den axonale vandfraktion, gennemsnit på tværs af deltagerne i HCP-prøven, i de voxels af corpus callosum, som blev ramt af strømlinier fra udvalgte lateraliserede (eller ikke-lateraliserede) regioner. Det andet, makrostrukturelle mål for konnektivitet blev defineret i form af forbindelsesreplikerbarhed30 mellem hjernens voxler og corpus callosum, dvs. som en andel af deltagere, hvor der findes en forbindelse mellem hjernens voxler og corpus callosum i forhold til den samlede HCP-prøvestørrelse. Vi vil for korthedens skyld henvise til dette mål som “sandsynlighed for forbindelse”.
Sammenligning af konnektiviteten mellem lateraliserede og ikke-lateraliserede regioner
Sammenligningen af konnektiviteten mellem lateraliserede og ikke-lateraliserede regioner blev udført ved at udtage delmængder af voxler (uden udskiftning) fra puljerne af lateraliserede og ikke-lateraliserede kortikale voxler. En prøve fra hver pulje var lig med 5% af hele antallet af voxels i den pågældende pulje (dvs. at sikre, at den rumlige frekvens inden for puljen af udtrukne prøver var lige stor mellem puljerne). For hver delmængde beregnede vi en gennemsnitsværdi for sandsynligheden for forbindelse og et vægtet gennemsnit for callosal axonal vandfraktion, hvor en vægt for en voxel blev givet som en forbindelsesreplikationsmulighed mellem denne voxel og enhver voxel i en udtaget delmængde. En negativ værdi ville indikere en svagere konnektivitet for de lateraliserede voxler. Fordelingerne af forskellen i konnektivitetsmålene mellem lateraliserede og ikke-lateraliserede kortikale regioner blev opnået ved at gentage proceduren 1000 gange og for hver hemisfære separat.
Analyse af hemisfærisk dominans
Graden af funktionel hemisfærisk dominans blev evalueret i radianer som en arktangent af forholdet mellem aktiveringsstyrkerne i to hemisfærer. Pi/4 blev subtraheret fra denne værdi for at sikre, at den absolutte størrelse af denne værdi stiger, hvis opgaveaktiveringen er unilateral, og falder, hvis begge hemisfærer udviser sammenlignelige niveauer af opgaveaktivitet. Da en delvis rumlig overlapning mellem lateraliserede regioner, der er forbundet med forskellige komponenter, er mulig, valgte vi i analyserne de dominansværdier, der er forbundet med komponenter, som gav den største z-score i en bestemt voxel. For at opnå et robust estimat for forholdet mellem hemisfærisk dominans og styrken af interhemisfærisk konnektivitet blev voxellerne inddelt efter sandsynlighederne for forbindelse, således at den mindste binbredde var på størrelse med 1/163 og steg med sandsynligheden for forbindelse (givet ved logspace-funktionen i Matlab). Denne procedure blev anvendt for delvist at kompensere for det forhold, at kun et meget begrænset antal voxels havde en høj sandsynlighed for forbindelse til corpus callosum, mens flertallet var karakteriseret ved små værdier. Vi estimerede også voxels gennemsnitlige aktivitet mellem venstre og højre hjernehalvdel (dvs. (venstre + højre hjernehalvdel aktivitet)/2) og brugte den som en kovariat af uinteressant interesse i de analyser, der ser på forholdet mellem hemisfærisk dominans og andre mål.