Datasets
V této studii jsme použili metaanalytický přístup ke studiím funkční magnetické rezonance popsaným Yarkonim a kol.18 (http://Neurosynth.org). Stáhli jsme databázi Neurosynth, která obsahovala 3107 obrácených bezprahových funkčních map a podrobnosti o 11 406 literárních zdrojích k 25. září 2017.
Strukturální konektivní data byla získána ze souboru difuzně vážených zobrazovacích dat 163 účastníků pořízených při 7 Tesla týmem Human Connectome Project62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (konsorcium WU-Minn; hlavní řešitelé: David Van Essen a Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Projekt byl financován 16 instituty a centry NIH, které podporují NIH Blueprint for Neuroscience Research, a McDonnellovým centrem pro systémovou neurovědu na Washingtonské univerzitě.
Předběžné zpracování dat Neurosynthu
Dva výzkumníci (V.R.K. a M.T.S.) působili jako porotci a vybírali termíny, které podle jejich názoru souvisely s konkrétními kognitivními procesy. Výběrové řízení se skládalo ze dvou fází. V první fázi prováděli porotci výběr nezávisle na sobě. Systematicky byly vyloučeny termíny z oblasti mozkové anatomie (např. „salience network“), psychiatrie (např. „schizofrenie“) a patologie (např. „alzheimer“). Oba posuzovatelé se shodli na 422 termínech jako souvisejících s kognitivními procesy, stejně jako na 2309 nesouvisejících termínech, které měly být vyřazeny (88% reprodukovatelnost). U zbývajících termínů rozhodovali soudci společně. Nakonec bylo pro studii vybráno 590 kognitivních termínů.
V této analýze jsme korigovali anatomické rozdíly mezi levou a pravou hemisférou, abychom se zaměřili na funkční asymetrie. Vzhledem k tomu, že funkční mapy Neurosynthu jsou poskytovány ve standardním 2mm prostoru šablony MNI, který není symetrický, provedli jsme nelineární koregistraci šablony MNI se symetrickou šablonou MNI, která je k dispozici na adrese http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, pomocí pipeline Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuované s Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63 . Symetrická šablona byla zmenšena na velikost voxelu 2 mm, aby odpovídala rozměrům voxelu standardní šablony. Odhadnutá transformace mezi nesymetrickým a symetrickým prostorem MNI byla poté aplikována na všechny funkční mapy.
Po jejich koregistraci se symetrickou šablonou byly provedeny následující kroky k získání lateralizačních indexů pro každou funkční mapu. Nejprve jsme funkční mapy rozdělili na část pro levou a pravou hemisféru a výsledné mapy jsme vyhladili pomocí Gaussova filtru s FWHM 6 mm. Poté jsme mapy levé hemisféry překlopili a odečetli od nepřeklopených map pravé hemisféry, abychom získali mapy indexů laterality (LI) (podobný přístup viz24). Kladné a záporné hodnoty v těchto mapách by znamenaly vyšší metaanalytický důkaz pro pravostrannou, resp. levostrannou lateralizaci funkce spojené s daným pojmem.
Předběžné zpracování dat strukturálního konektivomu
Parametry skenování byly již dříve popsány v práci Vu et al.62 . Stručně řečeno, každé difuzně vážené zobrazení se skládalo z celkem 132 blízkoosých řezů získaných s akceleračním faktorem 3 (ref. 64), izotropním rozlišením (1,05 mm3) a pokrytím celé hlavy s TE 71,2 ms a s TR 7000 ms. Snímání bylo provedeno v souladu s metodikou, která byla popsána v kapitole 6.1. V každém místě řezu byly pořízeny difuzně vážené snímky s 65 rovnoměrně rozloženými gradienty ve více slupkách prostoru Q65 a 6 snímků bez aplikovaného difuzního gradientu. Tato akvizice byla čtyřikrát opakována s hodnotou b 1000 a 2000 s mm-2 ve dvojicích se směrem fázového kódování zleva doprava a zprava doleva. Na data byla použita výchozí předzpracovací pipeline HCP (v3.19.0)66,67. Stručně řečeno, susceptibilitou indukované mimorezonanční pole bylo odhadnuto z dvojic snímků s aplikovaným difuzním gradientem se zkreslením jdoucím v opačných směrech68 a korigováno pro celý soubor difuzně vážených dat pomocí programu TOPUP69. Následně byly pohyb a geometrické zkreslení korigovány pomocí nástroje EDDY implementovaného ve FSL.
ExploreDTI toolbox pro Matlab (http://www.exploredti.com70,71) byl použit k získání odhadů axonální frakce vody28. Dále jsme vyřadili objemy s hodnotou b 1000 s mm-2 a následně byla provedena deterministická traktografie celého mozku v nativním prostoru DWI pomocí softwaru StarTrack (https://www.mr-startrack.com). Pro sférické dekonvoluce byl použit tlumený Richardson-Lucyho algoritmus72. Byla přijata pevná odezva vláken odpovídající tvarovému faktoru α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 ve spojení s geometrickým parametrem tlumení 8. Bylo provedeno dvě stě iterací algoritmu. Absolutní práh byl definován jako trojnásobek sférické distribuce orientace vláken (FOD) izotropního voxelu šedé hmoty a relativní práh jako 8 % maximální amplitudy FOD73. K provedení celomozkové traktografie proudnic byl použit modifikovaný Eulerův algoritmus74 s úhlovým prahem 35°, velikostí kroku 0,5 mm a minimální délkou proudnice 15 mm.
Strukturální konektivní data jsme koregistrovali do standardního 2mm prostoru MNI pomocí následujících kroků: nejprve byla celomozková traktografie proudnic převedena na objemy hustoty proudnic, kde intenzity odpovídaly počtu proudnic protínajících každý voxel. Za druhé byla vytvořena šablona objemů hustoty proudnic specifická pro danou studii pomocí pipeline Greedy symetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuované s ANT. Tím byla získána průměrná šablona objemů hustoty proudnic pro všechny subjekty. Tato šablona byla následně koregistrována se standardní 2mm šablonou MNI152 pomocí nástroje flirt implementovaného v FSL. Tímto krokem vznikla šablona hustoty proudnic v prostoru MNI152. Zatřetí byly jednotlivé objemy proudnicové hustoty zaregistrovány k šabloně proudnicové hustoty v šabloně v prostoru MNI152 a stejná transformace byla aplikována na jednotlivé celomozkové proudnicové traktografie pomocí nástroje trackmath distribuovaného se softwarovým balíčkem Tract Querier75 a na mapy axonální vodní frakce pomocí ANTs GreedySyn. Výsledkem tohoto kroku byla celomozková streamline traktografie a mapy axonálních vodních frakcí ve standardním prostoru MNI152.
Determinace funkčně lateralizovaných oblastí
V těchto analýzách, dokončených ve dvou krocích, jsme mysleli na identifikaci oblastí s významnou funkční lateralizací. Viz doplňkový obrázek 5. V prvním kroku jsme se zabývali redundancí při zachování bohatosti dat Neurosynth. Například mnoho vybraných termínů se týkalo singuláru a plurálu téhož slova (např. „vizuální forma“ a „vizuální formy“), a proto si jejich mapy budou pravděpodobně velmi podobné. Za tímto účelem jsme redukovali dimenzionalitu dat pomocí analýzy hlavních komponent (PC) řízené varimaxem implementované v programu SPSS (SPSS, Chicago, IL) s mapami LI jako vstupy76,77,78 . Po standardní analýze hlavních komponent, zahrnující vlastní rozklad kovarianční matice, bylo 171 extrahovaných ortogonálních komponent s vlastními čísly většími než velký průměr podrobeno postupu varimax-rotace s použitím Kaiserova normalizačního kritéria79 , přičemž pro konvergenci bylo provedeno maximálně 1000 iterací. To odpovídalo 72,6 % rozptylu v datech. Rozložení zátěží podél varimax-rotovaných hlavních komponent je obvykle zkreslené a pouze několik položek získává velké zátěže. Následně byly pro účely diskuse o výsledcích komponenty označeny podle členu (členů) s největšími zátěžemi (doplňková tabulka 3).
V druhém kroku bylo použito obecné lineární modelování k identifikaci voxelů s významnou lateralizací spojenou s určitou komponentou. V této analýze byly hlavní komponenty použity jako soubor prediktorů pro fitování map LI a získání map beta, tj. prostorových map komponent. K identifikaci významně lateralizovaných oblastí byl proveden permutační test. Vzhledem k tomu, že rotace varimax může způsobit určité korelace mezi sloupci matice hlavních komponent, provedli jsme permutace na řádcích nerotované matice, následně jsme použili rotaci komponent a vypočítali náhodnou mapu na každé permutaci stejným způsobem, jako tomu bylo u skutečných hlavních komponent. Tento postup nám umožnil napodobit korelační strukturu nepermutovaných dat a poskytnout robustnější test významnosti. Pro zohlednění vícenásobných srovnání byl použit přístup maximální statistiky, kdy byly hodnoty prostorové mapy pro skutečné hlavní komponenty porovnány s maximální (buď kladnou, nebo zápornou) hodnotou v celé náhodné mapě na každé permutaci. Bylo provedeno pět tisíc permutací. Voxely byly považovány za vykazující významnou lateralizaci, pokud současně splňovaly dvě kritéria: (1) jejich hodnoty na prostorové mapě byly v 97,5 % případů vyšší nebo nižší než maximální pozitivní, resp. negativní hodnoty získané prostřednictvím permutací (tj. p < 0,05, dvouvýběrové a korigované FWE); (2) tvořily shluk nejméně 20 voxelů. Druhé kritérium bylo použito k vyloučení malých a případně falešných účinků pozorovaných v malém počtu voxelů.
Multivariační zakomponování lateralizačních map
Pro charakterizaci nízkorozměrné struktury funkční lateralizace mozku bylo provedeno spektrální zakomponování LI map pomocí eigendekompozice grafu normalizovaného Laplaciánem matice podobnosti80. Metoda se snažila odhalit geometrické rysy v podobnostech mezi mapami lateralizace tím, že tyto podobnosti převedla na vzdálenosti mezi mapami lateralizace ve vloženém prostoru (čím větší podobnost mezi profily lateralizace, tím menší vzdálenost). Zde jsme se soustředili pouze na variace, které byly zohledněny 171 komponentami analyzovanými v této studii. Za tímto účelem byly mapy LI „de-noizovány“ v tom smyslu, že byly rekonstruovány jako maticový součin 171 komponent a jejich prostorových map. Každý prvek matice podobnosti byl vypočten jako bodový součin vzatý pro dvojici „denoizovaných“ map LI napříč všemi voxely (tj. prvek matice podobnosti byl součtem součinů voxelových hodnot pro dvojici map). Záporné hodnoty byly vynulovány, aby bylo možné provést odhad. Rozměry vložení byly seřazeny podle vlastních hodnot od malých po velké. První neinformativní dimenze spojená s nulovou vlastní hodnotou byla vypuštěna. Při analýze jsme se snažili zjistit, zda existuje struktura v nízkorozměrné reprezentaci dat, konkrétně strukturní trojúhelníkovitost dat, a pokud ano, v kolika dimenzích je tato struktura zachována (graf vlastních čísel – viz doplňkový obrázek 6). Trojúhelníková struktura byla kvantifikována jako t-poměr, tj. poměr mezi plochou konvexního trupu zahrnujícího všechny body ve vloženém prostoru a zahrnujícím trojúhelníkem o minimální ploše27. Tyto hodnoty byly porovnány s t-ratio náhodných map LI. Tyto náhodné mapy byly získány vygenerováním 2000 sad 590 náhodných map pomocí permutace pořadí voxelů. Pro každou sadu byly vypočteny náhodné mapy LI pro každou dvojici a poté podrobeny varimaxové analýze s počtem hlavních komponent = 171. Postup vkládání byl totožný s postupem použitým pro mapy LI bez náhodného výběru. Rozměrné rozpětí trojúhelníkové organizace bylo vyhodnoceno testováním, zda je t-poměr pro nenáhodné mapy LI větší než t-poměr náhodných map LI v každém dvourozměrném podprostoru vložení (p < 0,05, s Bonferroniho korekcí). Označení os bylo definováno ad-hoc podle jednoho nebo několika výrazů umístěných ve vrcholech trojúhelníku. Mapy archetypů byly aproximovány pomocí přístupu vícenásobné regrese. Nejprve jsme regresovali hodnoty v každém voxelu napříč „denoizovanými“ mapami LI na souřadnice odpovídajících map v prvních 171 dimenzích vloženého prostoru (tj. odpovídající počtu komponent použitých pro „denoizaci“). Tím jsme získali odhadovaný příspěvek každé vložené dimenze k indexu lateralizace. Mapy archetypů jsme pak získali vyhodnocením regresních koeficientů pro dimenze, kde byla pozorována trojúhelníková struktura v odhadovaných místech archetypů (tj. ve vrcholech „simplexu“ – vícerozměrného trojúhelníku).
Vymezení nelateralizovaných oblastí
V následujících analýzách jsme konfrontovali profily konektivity lateralizovaných oblastí s oblastmi, které nevykazují výraznou lateralizaci, ale přesto vykazují významné zapojení alespoň v jedné funkci. Ty byly identifikovány opakováním analýz uvedených v části „Určení funkčně lateralizovaných regionů“ s původními funkčními mapami Neurosynthu jako vstupy. Viz doplňkový obrázek 7. Tím bylo získáno 69 komponent, které představují 70,6 % rozptylu. Pro lepší srovnatelnost byla analýza provedena v symetrickém prostoru a pro levou a pravou hemisféru zvlášť. Voxely byly považovány za voxely bez významné lateralizace, pokud splňovaly následující kritéria: (1) prošly prahem významnosti alespoň pro jednu složku a jednu hemisféru; (2) nepřekrývaly se s lateralizovanými voxely a (3) byly homology voxelů splňujících kritéria (1) a (2) v opačné hemisféře. Pro označení voxelů bez výrazné lateralizace byl v dalším textu použit zkrácený termín „nelateralizované“ oblasti. To poskytuje konzervativní kontrast pro lateralizované oblasti, protože na základě frekvenčního statistického přístupu by nelateralizované oblasti zahrnovaly také voxely vykazující značnou lateralizaci, ale nesplňující statistická kritéria významnosti použitá ve studii. Počet nelateralizovaných voxelů byl 3,6krát vyšší než počet lateralizovaných voxelů.
Měření síly konektivity pro vztahy struktura-funkce
Pro vztahy struktura-funkce byly použity následující kroky. Nejprve jsme spojili prostorové mapy výrazně lateralizovaných voxelů bez ohledu na levou a pravou polaritu lateralizace. Za druhé jsme kombinovanou mapu transformovali zpět do pravidelného prostoru MNI pro společnou analýzu s difuzní informací pomocí inverzní deformace nesymetrické MNI k symetrické MNI šabloně odhadnuté výše. Nakonec jsme kombinovanou mapu promítli na hranici bílé hmoty nesymetrické šablony MNI v každé hemisféře a následně z těchto voxelů vybrali traktografie do corpus callosum. Stejné postupy byly použity pro mapy nelateralizovaných oblastí.
Byly analyzovány dvě míry síly strukturální interhemisférické konektivity. První, mikrostrukturální, míra se vztahovala k axonální frakci vody, zprůměrované u všech účastníků ve vzorku HCP, ve voxelech corpus callosum, které byly zasaženy proudnicemi z vybraných lateralizovaných (nebo nelateralizovaných) oblastí. Druhá, makrostrukturální míra konektivity, byla definována z hlediska replikovatelnosti spojení30 mezi mozkovými voxely a corpus callosum, tj. jako podíl účastníků, u nichž existuje spojení mezi mozkovými voxely a corpus callosum, na celkové velikosti vzorku HCP. Tuto míru budeme pro stručnost označovat jako „pravděpodobnost spojení“.
Srovnání konektivity mezi lateralizovanými a nelateralizovanými oblastmi
Srovnání konektivity mezi lateralizovanými a nelateralizovanými oblastmi bylo provedeno výběrem podskupin voxelů (bez náhrady) z poolu lateralizovaných a nelateralizovaných korových voxelů. Vzorek z každého poolu se rovnal 5 % z celkového počtu voxelů v daném poolu (tj. bylo zajištěno, že prostorová frekvence vylosovaných vzorků v rámci poolu byla mezi jednotlivými pooly stejná). Pro každý podsoubor jsme vypočítali průměrnou hodnotu pro pravděpodobnost spojení a vážený průměr pro kalózní axonální frakci vody, kde váha pro voxel byla dána jako replikovatelnost spojení mezi tímto voxelem a jakýmkoli voxelem v odebraném podsouboru. Záporná hodnota by znamenala slabší konektivitu lateralizovaných voxelů. Rozdělení rozdílů v mírách konektivity mezi lateralizovanými a nelateralizovanými korovými oblastmi bylo získáno 1000násobným opakováním postupu a pro každou hemisféru zvlášť.
Analýza hemisférické dominance
Stupeň funkční hemisférické dominance byl vyhodnocen v radiánech jako arktangent poměru mezi silou aktivace ve dvou hemisférách. Od této hodnoty bylo odečteno pí/4, aby se zajistilo, že absolutní velikost této hodnoty se zvýší, pokud je aktivace úkolu jednostranná, a sníží, pokud obě hemisféry vykazují srovnatelnou úroveň aktivity úkolu. Vzhledem k tomu, že je možný částečný prostorový překryv mezi lateralizovanými oblastmi spojenými s různými komponentami, vybrali jsme v analýzách hodnoty dominance spojené s komponentami, které v daném voxelu vykreslily největší z-skóre. Abychom získali robustní odhad vztahu mezi hemisférickou dominancí a silou mezihemisférické konektivity, byly voxely binovány podle pravděpodobnosti spojení tak, že nejmenší šířka binů měla velikost rovnou 1/163 a rostla s pravděpodobností spojení (danou funkcí logspace v Matlabu). Tento postup byl použit k částečné kompenzaci skutečnosti, že pouze velmi omezený počet voxelů měl vysokou pravděpodobnost spojení s corpus callosum, zatímco většina se vyznačovala malými hodnotami. Odhadli jsme také průměrnou aktivitu voxelu mezi levou a pravou hemisférou (tj. (aktivita levé + pravé hemisféry)/2) a použili ji jako kovariátu, která není předmětem zájmu v analýzách zabývajících se vztahem mezi hemisférickou dominancí a dalšími měřítky.
.