KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
NIMBEX se kompetitivně váže na cholinergní receptory na koncové motorické destičce a antagonizuje tak působení acetylcholinu, což vede k blokádě nervosvalového přenosu. Tento účinek jeantagonizován inhibitory acetylcholinesterázy, jako je neostigmin.
Farmakodynamika
Průměrná ED95 (dávka potřebná k vyvolání 95% potlačení odpovědi adductor pollicis muscletwitch na stimulaci loketního nervu) cisatrakuria je 0 %.05 mg/kg (rozmezí: 0,048 až 0,053) u dospělých, kteří dostávají anestezii opioidy/oxidem dusným/kyslíkem.
Farmakodynamika různých dávek přípravku NIMBEX podávaných po dobu 5 až 10 sekund během anestezie opioidy/oxidem dusným/kyslíkem je shrnuta v tabulce 5. Při zdvojnásobení dávky přípravku NIMBEX se klinicky účinná doba trvání blokády prodlouží přibližně o 25 minut.
Po zahájení zotavení je rychlost zotavení nezávislá na dávce.
Isofluran nebo enfluran podávané s oxidem dusným/kyslíkem k dosažení 1,25 MAC (minimální alveolární koncentrace) prodloužily klinicky účinnou dobu trvání účinku počátečních a udržovacích dávek přípravku NIMBEX a snížily průměrnou potřebnou rychlost infuze přípravku NIMBEX.Velikost těchto účinků závisela na délce podávání těkavých látek:
- Patnáct až třicet minut expozice 1,25 MAC isofluranu nebo enfluranu mělo minimální vlivna délku působení počátečních dávek přípravku NIMBEX.
- Při chirurgických výkonech během anestezie enfluranem nebo isofluranem delší než 30 minut bylo nutné méně časté udržovací dávkování, nižší udržovací dávky nebo snížená rychlost infuze přípravkuNIMBEX. Průměrná požadovaná rychlost infuze byla snížena až o30% až 40% .
Profily nástupu, trvání účinku a zotavení přípravku NIMBEX během anestezie propofol/kyslík nebopropofol/oxid dusný/kyslík byly podobné jako během anestezie opioidy/oxid dusný/kyslík (viz tabulka 5).
Opětné podávání udržovacích dávek přípravku NIMBEX nebo kontinuální infuze přípravku NIMBEX po dobuaž 3 hodin nebylo spojeno s rozvojem tachyfylaxe nebo kumulativnícheuromuskulárních blokovacích účinků. Doba potřebná k zotavení z po sobě jdoucích udržovacích dávek se neměnila s počtem podaných dávek, pokud mezi jednotlivými dávkami došlo k částečnému zotavení. Míra spontánního zotavení nervosvalové funkce po infuzi přípravku NIMBEX byla nezávislá na délce infuze a srovnatelná s mírou zotavení po úvodních dávkách (viz tabulka 5).
U dětských pacientů včetně kojenců byla obecně kratší doba do maximální nervosvalové blokády a rychlejší zotavení z nervosvalové blokády ve srovnání s dospělými léčenými stejnými dávkami podle hmotnosti (viz tabulka 5).
Tabulka 5. Farmakodynamická odezva na dávku* přípravku NIMBEX během opioidní/dušičkové/kyslíkové anestezie
| Dávka přípravku NIMBEX | Čas do dosažení 90% blokády v. minutách |
Čas do maximálního bloku v minutách | 5% zotavení v minutách | 25% zotavení† v minutách | 95% zotavení v minutách | T4:T1 Poměr‡≥70% v minutách | 25%-75% Index zotavení v minutách |
| Dospělí | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Děti (1-23 měsíců věku) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pediatričtí pacienti 2-12 let | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * Uvedené hodnoty jsou mediány z průměrů z jednotlivých studií. Hodnoty v závorkách jsou rozsahy hodnot jednotlivých pacientů. † Klinicky účinná doba trvání bloku ‡ Train-of-four ratio § n=počet pacientů s údaji o době do maximálního bloku || anestezie propofolem ¶ halotanová anestezie ** thiopenton, alfentanil, N2O/O2 anestezie |
|||||||
Hemodynamický profil
NIMBEX neměl žádný vliv na střední arteriální krevní tlak (MAP) nebo srdeční frekvenci (HR)v závislosti na dávce po podání dávek od 0.1 mg/kg až 0,4 mg/kg, podávaných po dobu 5 až 10 sekund, u zdravých dospělých pacientů (viz obrázek 1) nebo u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním (viz obrázek 2).
Celkem 141 pacientům podstupujícím operaci koronárního bypassu (CABG) byl ve třech aktivně kontrolovaných klinických studiích podáván přípravek NIMBEX v dávkách od 0,1 mg/kg do 0,4 mg/kg. Zatímco hemodynamický profil byl srovnatelný v obou skupinách NIMBEXua aktivních kontrolních skupinách, údaje o dávkách nad 0,3 mg/kg jsou v této populaci omezené.
Obrázek 1. Maximální procentuální změna oproti stavu před injekcí v HR a MAP během prvních 5minut po úvodní dávce 4 × ED95 až 8 × ED95 přípravku NIMBEX u zdravých dospělých, kteří obdrželi apioidní/kyslíko-dusíkovou/kyslíkovou anestezii (n = 44)
Obrázek 2. Procentuální změna HR a MAP oproti stavu před injekcí 10 minut po úvodní dávce 4× ED95 až 8× ED95 přípravku NIMBEX u pacientů podstupujících operaci CABG, kteří dostávají kyslík/fentanyl/ midazolam/anestezii (n = 54)
Po podání dávek do 0 nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny MAP nebo HR.1 mg/kg přípravku NIMBEX po dobu 5 až 10 sekund u 2 až 12letých dětských pacientů, kterýmbyla podána anestezie halotanem/oxidem dusným/kyslíkem nebo opioidy/oxidem dusným/kyslíkem. Dávky 0,15 mg/kg NIMBEXu podávané po dobu 5 sekund nebyly konzistentně spojeny se změnami HR a MAP u dětských pacientů ve věku 1 měsíc až 12 let, kteří dostali anestezii opioid/oxid dusný/kyslík nebo halotan/oxid dusný/kyslík.
Farmakokinetika
Nervosvalová blokovací aktivita NIMBEXu je způsobena mateřským léčivem. Údaje o plazmatickékoncentraci cisatrakuria v čase po intravenózním bolusovém podání jsou nejlépe popsány dvoukompartmentovýmotevřeným modelem (s eliminací z obou kompartmentů) s eliminačním poločasem(t½β) 22 minut, plazmatickou clearance (CL) 4.57 ml/min/kg a distribučním objemem v ustáleném stavu (Vss) 145 ml/kg.
Výsledky populačních farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) analýz 241 zdravotně postižených pacientů jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6. Klíčové odhady populačních PK/PD parametrů pro cisatrakurium u zdravýchchirurgických pacientů* Po 0,1 (2 × ED95) až 0.4 mg/kg (8 × ED95) přípravku NIMBEX
| Parametr | Odhad† | Velikost variability mezi pacienty (CV)‡ |
| CL (ml/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (ml/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/ml)¶ | 141 | 52% |
| * Zdraví muži bez obezity 19-64 let s hodnotami clearance kreatininu vyššími než 70 ml/minutu, kteří dostávali přípravek NIMBEX během opioidní anestezie a kterým byly odebrány žilní vzorky † Procentuální standardní chyba průměru (%SEM) se pohybovala od 3 % do 12 %, což ukazuje na dobrou přesnost odhadů PK/PD. ‡ Vyjádřeno jako variační koeficient; %SEM se pohyboval od 20 % do 35 %, což naznačuje dostatečnou přesnost odhadů variability mezi pacienty. § Vss je distribuční objem v ustáleném stavu odhadnutý pomocí dvoukompartmentového modelu s eliminací z obou kompartmentů. Vss se rovná součtu objemu v centrálním kompartmentu (Vc) a objemu v periferním kompartmentu (Vp); variabilitu mezi pacienty bylo možné odhadnout pouze pro Vc. ll Rychlostní konstanta popisující rovnováhu mezi plazmatickými koncentracemi a nervosvalovým blokem ¶ Koncentrace potřebná k vyvolání 50% suprese T1; index citlivosti pacienta. |
||
Velikost variability mezi pacienty v CL byla nízká (16 %), jak se očekávalo na základě významu Hofmannovy eliminace. Velikosti mezipacientské variability v CL a objemu distribuce byly nízké ve srovnání s velikostmi pro keo a EC50. To naznačuje, že jakékolizměny v časovém průběhu nervosvalové blokády vyvolané přípravkem NIMBEX byly pravděpodobněji způsobeny variabilitou parametrů PD než parametrů PK. Odhady parametrů z populačních PK analýz byly podpořeny nekompartmentovými PK analýzami na údajích od zdravých pacientů a od specifických populací.
Konvenční PK analýzy ukázaly, že PK cisatrakuria jsou úměrné dávce mezi 0,1 (2 × ED95) a 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatrakuria. Kromě toho populační PKanalýzy neodhalily žádný statisticky významný vliv počáteční dávky na CL pro dávky mezi 0,1 (2× ED95) a 0,4 (8× ED95) mg/kg cisatrakuria.
Distribuce
Distribuční objem cisatrakuria je omezen jeho velkou molekulovou hmotností a vysokou polaritou. U zdravých 19- až 64letých chirurgických pacientů podstupujících opioidní anestezii se Vss rovnal 145 ml/kg (Tabulka 6). U podobných pacientů, kteří dostávali inhalační anestezii, bylo Vss o 21 % větší.
Vazba cisatrakuria na plazmatické bílkoviny nebyla úspěšně studována vzhledem k jeho rychlé degradaci při fyziologickém pH. Inhibice degradace vyžaduje nefyziologické podmínkyteploty a pH, které jsou spojeny se změnami vazby na proteiny.
Eliminace
Organicky nezávislá Hofmannova eliminace (chemický proces závislý na pH a teplotě)je převládající cestou eliminace cisatrakuria. Játra a ledviny hrají při eliminaci cisatrakuria menší roli, ale jsou primární cestou pro eliminacimetabolitů. Proto jsou hodnoty t½β metabolitů (včetně laudanosinu) delší u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater a koncentrace metabolitů mohou být vyšší po dlouhodobém podávání .
Střední hodnoty CL pro cisatrakurium se ve studiích na zdravýchchirurgických pacientech pohybovaly od 4,5 do 5,7 ml/min/kg. Kompartmentové PK modelování naznačuje, že přibližně 80 % CLcisatrakuria připadá na Hofmannovu eliminaci a zbývajících 20 % na renální a jaterní eliminaci. Tato zjištění jsou v souladu s nízkou velikostí mezipacientské variability v CL (16 %) odhadované v rámci populačních PK/PD analýz a se záchytem mateřské látky a metabolitů v moči.
Ve studiích se zdravými chirurgickými pacienty se průměrné hodnoty t½β cisatrakuria pohybovaly od 22 do 29minut a byly v souladu s t½β cisatrakuria in vitro (29 minut). Průměrné ± SD hodnoty t½β laudanosinu byly 3,1 ± 0,4 a 3,3 ± 2,1 hodiny u zdravých chirurgických pacientůpřijímajících NIMBEX (n = 10).
Metabolismus
Rozklad cisatrakuria byl do značné míry nezávislý na jaterním metabolismu. Výsledky experimentů invitro naznačují, že cisatrakurium podléhá Hofmannově eliminaci (chemický proces závislý na pH a teplotě) za vzniku laudanosinu a monokvartérního akrylátového metabolitu, z nichž ani jeden nemá neuromuskulárníblokovací aktivitu. Monokvartérní akrylát podléhá hydrolýze nespecifickými plazmaesterázami za vzniku metabolitu monokvartérního alkoholu (MQA). Metabolit MQA může alsoundergo Hofmann eliminovat, ale mnohem pomaleji než cisatrakurium. Laudanosin je dále metabolizován na desmethyl metabolity, které jsou konjugovány s kyselinou glukuronovou avylučovány močí.
Bylo zjištěno, že metabolit cisatrakuria laudanosin způsobuje při podání několika druhům zvířat přechodnou hypotenzi a ve vyšších dávkách cerebrální excitační účinky. Vztah mezi excitací CNS a koncentrací laudanosinu u lidí nebyl zjištěn .
Při intravenózní infuzi přípravku NIMBEX byly maximální plazmatické koncentrace (Cmax) laudanosinu a metabolituMQA přibližně 6 %, resp. 11 % mateřské sloučeniny. HodnotyCmax laudanosinu u zdravých chirurgických pacientů, kteří dostávali infuze přípravku NIMBEX, bylyprůměrná ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/ml.
Vylučování
Po podání 14C-cisatrakuria 6 zdravým pacientům mužského pohlaví bylo 95 % dávkyvyloučeno močí (většinou jako konjugované metabolity) a 4 % ve stolici; méně než 10 % dávky bylo vyloučeno močí jako nezměněné mateřské léčivo. U 12 zdravých chirurgických pacientů, kteří dostávali neradioaktivně značené cisatrakurium a kterým byl zaveden Foleyův katétr pro chirurgický zákrok, bylo přibližně 15 % dávky vyloučeno v nezměněné formě močí.
Speciální populace
Geriatričtí pacienti
Výsledky konvenční PK analýzy ze studie 12 zdravých starších pacientů a 12 zdravých mladých dospělých pacientů, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku 0,1 mg/kg přípravku NIMBEX, jsou shrnuty v tabulce 7. Plazmatická clearance cisatrakuria nebyla ovlivněna věkem; distribuční objemy však byly u starších pacientů mírně větší než u mladých pacientů, což mělo za následek mírně delší hodnoty t½β pro cisatrakurium.
Rychlost vyrovnání mezi plazmatickými koncentracemi cisatrakuria a neuromuskulární blokádou byla u starších pacientů pomalejší než u mladých pacientů (průměr ± SD keo: 0.071 ± 0,036a 0,105 ± 0,021 minuty-1 ); v citlivosti pacientů na blokádu vyvolanou cisatrakuriem nebyl rozdíl, jak ukazují hodnoty EC50 (průměr ± SD EC50: 91 ± 22 a 89 ± 23ng/ml). Tyto změny byly v souladu s o 1 minutu pomalejšími časy k dosažení maximálního bloku u starších pacientů, kteří dostávali 0,1 mg/kg přípravku NIMBEX, ve srovnání s mladýmipacienty, kteří dostávali stejnou dávku. Drobné rozdíly v PK/PD parametrech cisatrakuria mezi staršími a mladými pacienty nebyly spojeny s klinicky významnýmirozdíly v profilu zotavení přípravku NIMBEX.
Tabulka 7. Farmakokinetické parametry* cisatrakuria u zdravých starších a mladých pacientů po 0.1 mg/kg (2 × ED95) přípravku NIMBEX (anestezie isofluran/oxid dusný/kyslík)
| Parametry | Zdraví Starší pacienti |
Zdraví Mladí dospělí pacienti |
| Poločas eliminace (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Distribuční objem v ustáleném stavu‡ (ml/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Plazmatická clearance (ml/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Uvedené hodnoty jsou průměrné ± SD. † P < 0,05 pro srovnání zdravých starších a zdravých mladých dospělých pacientů ‡ Distribuční objem je podhodnocen, protože se zanedbává eliminace z periferního kompartmentu. |
||
Pacienti s jaterním postižením
Tabulka 8 shrnuje konvenční PK analýzu ze studie přípravku NIMBEX u 13 pacientů s jaterním onemocněním v posledním stadiu, kteří podstoupili transplantaci jater, a u 11 zdravých dospělých pacientů, kteří podstoupili selektivní operaci. Mírně větší distribuční objemy u pacientů po transplantaci jater bylyspojeny s mírně vyšší plazmatickou clearance cisatrakuria. Paralelní změny těchtoparametrů neměly za následek žádný rozdíl v hodnotách t½β. Mezi skupinami pacientů nebyly zjištěny žádné rozdíly v keo nebo EC50. Časy do maximální nervosvalové blokády byly u pacientů po transplantaci jater přibližně o minutu kratší než u zdravých dospělých pacientů, kteří dostávali 0,1 mg/kgNIMBEXU. Tyto drobné PK rozdíly nebyly spojeny s klinicky významnými rozdílyv profilu zotavení NIMBEXu.
Hodnoty t½β metabolitů jsou delší u pacientů s jaterním onemocněním a koncentrace mohou být vyšší po dlouhodobém podávání.
Tabulka 8. Farmakokinetické parametry* cisatrakuria u zdravých dospělých pacientů a u pacientů po transplantaci jater po 0.1 mg/kg (2 × ED95) přípravku NIMBEX(anestezie isofluran/oxid dusný/kyslík)
| Parametry | Pacienti po transplantaci jater | Zdraví dospělí pacienti |
| Poločas eliminace (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Distribuční objem v ustáleném stavu‡ (ml/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| Plazmatická clearance (ml/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Uvedené hodnoty jsou průměrné ± SD. † P < 0,05 pro srovnání mezi pacienty po transplantaci jater a zdravými dospělými pacienty ‡ Distribuční objem je podhodnocen, protože se zanedbává eliminace z periferního kompartmentu. |
||
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Výsledky konvenční PK studie přípravku NIMBEX u 13zdravých dospělých pacientů a 15 pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD), kteří podstoupili elektivní operaci, jsou shrnuty v tabulce 9. Parametry PK/PD cisatrakuria byly u zdravých dospělých pacientů a pacientů s ESRD podobné. Časy do dosažení 90% nervosvalové blokády bylypřibližně o minutu pomalejší u pacientů s ESRD po podání 0,1 mg/kg přípravku NIMBEX. Mezi pacienty s ESRD a zdravýmidospělými pacienty nebyly zjištěny žádné rozdíly v době trvání nebo rychlosti zotavení z NIMBEXu.
Hodnoty t½β metabolitů jsou u pacientů s ESRD delší a koncentrace se mohou po dlouhodobém podávání chovat výše.
Populační PK analýzy ukázaly, že pacienti s clearance kreatininu ≤ 70 ml/min mají pomalejší rychlost ekvilibrace mezi plazmatickými koncentracemi a neuromuskulárním blokem než pacienti s normální funkcí ledvin; tato změna byla spojena s mírně pomalejší (~ 40 sekund) předpokládanou dobou do 90% potlačení T1 u pacientů s poruchou funkce ledvin po podání 0,1 mg/kg přípravku NIMBEX. U pacientů s poruchou funkce ledvin nedošlo ke klinicky významné změně profilu zotavení po podání přípravkuNIMBEX. Profil zotavení přípravku NIMBEX se v případě selhání ledvin nebo jater nemění, což odpovídá převážně orgánově nezávislé eliminaci.
Tabulka 9. Farmakokinetické parametry* cisatrakuria u zdravých dospělých pacientů a u pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD), kteří dostávali 0.1 mg/kg (2 × ED95) přípravkuNIMBEX (anestezie opioidy/oxidem dusným/kyslíkem)
| Parametr | Zdraví dospělí pacienti | Pacienti s ESRD |
| Eliminační poločas (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Distribuční objem v ustáleném stavu† (ml/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Plazmatická clearance (ml/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * Uvedené hodnoty jsou průměrné ± SD. † Distribuční objem je podhodnocen, protože se zanedbává eliminace z periferního kompartmentu. |
||
Pacienti na jednotce intenzivní péče (JIP)
PK cisatrakuria a jeho metabolitů byla stanovena u šesti pacientů na JIP, kteří dostávali přípravekNIMBEX, a je uvedena v tabulce 10. Vztahy mezi plazmatickými koncentracemi cisatrakuria a nervosvalovou blokádou nebyly u pacientů na jednotkách intenzivní péče hodnoceny.
U pacientů na jednotkách intenzivní péče s poruchou funkce jater nebo ledvin, kteří dostávali přípravekNIMBEX, jsou k dispozici omezené údaje o PK. Ve srovnání s pacienty na jednotkách intenzivní péče s normální funkcí ledvin a jater, kterým byl podáván přípravek NIMBEX, mohou být koncentrace metabolitů (v plazmě a tkáních) vyšší u pacientů na jednotkách intenzivní péče s poruchou funkce ledvin nebo jater .
Tabulka 10. Odhady parametrů* pro cisatrakurium a metabolity u pacientů na jednotkách intenzivní péče po dlouhodobém (24-)48hodinovém) podávání přípravku NIMBEX
| Parametr | Cisatrakurium (n = 6) | |
| Příbuzná látka | CL (ml/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (ml/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosin | Cmax (ng/ml) | 707 ± 360 |
| t½β (hod) | 6,6 ± 4.1 | |
| Metabolit MQA | Cmax (ng/ml) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-.31‡ | |
| * Prezentováno jako průměr ± směrodatná odchylka † Distribuční objem během terminální eliminační fáze, podhodnocený odhad, protože se zanedbává eliminace z periferního kompartmentu. ‡ n = 2, uvedeno rozmezí |
||
Pediatrická populace
Populační PK/PD cisatrakuria byly popsány u 20 zdravýchpediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let během halotanové anestezie s použitím stejného modeluvyvinutého pro zdravé dospělé pacienty. CL byla vyšší u zdravých dětských pacientů (5,89 ml/min/kg) než u zdravých dospělých pacientů (4,57 ml/min/kg) během opioidní anestezie. Rychlostkvilibrace mezi plazmatickými koncentracemi a neuromuskulární blokádou, jak ukazuje keo,byla rychlejší u zdravých dětských pacientů podstupujících halotanovou anestezii (0,1330 min-1) než u zdravých dospělých pacientů podstupujících opioidní anestezii (0,0575 min-1). Hodnota EC50 u zdravých pediatrických pacientů (125 ng/ml) byla podobná hodnotě u zdravých dospělých pacientů (141 ng/ml) během opioidní anestezie. Drobné rozdíly v PK/PD parametrech cisatrakuria souvisely s rychlejším časem nástupu a kratším trváním cisatrakuriem navozenéneuromuskulární blokády u dětských pacientů.
Pohlaví a obezita
Ačkoli populační PK/PD analýzy odhalily, že pohlaví a obezita byly spojeny s ovlivněním PK a/nebo PD cisatrakuria; tyto PK/PD změny nebyly spojeny s klinicky významnými změnami v předpokládaném profilu nástupu nebo zotavení NIMBEXu.
Použití inhalačních látek
Použití inhalačních látek bylo spojeno s 21% větším Vss, 78% větším keo a 15% nižším EC50 pro cisatrakurium. Tyto změny měly za následek mírně rychlejší (~ 45 sekund) předpokládanou dobu do 90% potlačení T1 u pacientů, kteří dostávali 0,1 mg/kg cisatrakuria během inhalačníanestezie, než u pacientů, kteří dostávali stejnou dávku cisatrakuria během opioidníanestezie; mezi skupinami pacientů však nebyly klinicky významné rozdíly v předpokládaném profilu zotavení NIMBEX.
Studie lékových interakcí
Karbamazepin a fenytoin
Systémová clearance cisatrakuria byla vyšší u pacientů, kteří byli předtím na chronickéantikonvulzivní léčbě karbamazepinem nebo fenytoinem .
Klinické studie
Uvolnění kosterního svalstva pro intubaci dospělých pacientů
Účinnost přípravku NIMBEX k zajištění uvolnění kosterního svalstva pro usnadnění tracheální intubace během operace byla stanovena v šesti studiích u dospělých pacientů. Ve všech těchto studiích měli pacienti celkovou anestezii a mechanickou ventilaci.
- Dávky přípravku NIMBEX v rozmezí 0,15 až 0,2 mg/kg byly hodnoceny u 240 dospělých. Maximálníneuromuskulární blokáda se u tohoto rozmezí dávek obecně dostavila do 4 minut.
- Při podání během indukce pomocí thiopentalu nebo propofolu a koindukčních látek(tj, fentanylu a midazolamu), bylo obecně dosaženo výborných až dobrých intubačních podmínek do 2 minut (výborných intubačních podmínek bylo nejčastěji dosaženo s dávkou 0,2 mg/kg NIMBEXu).
- Po úvodu do celkové anestezie pomocí propofolu, oxidu dusného/kyslíku a koindukčních látek (např, fentanyl a midazolam) nastaly dobré nebo výborné podmínky pro tracheální intubaci u 96/102 (94 %) pacientů za 1,5 až 2 minuty po podání dávky 0,15 mg/kg přípravku NIMBEX a u 97/110 (88 %) pacientů za 1,5 minuty po podání dávky 0 mg/kg přípravku NIMBEX.2 mg/kg.
Ve studii 1 byla klinicky účinná doba trvání účinku přípravku NIMBEX 0,15 a 0,2 mg/kg při použití anestezie propofolem 55 minut (rozmezí: 44 až 74 minut), resp. 61 minut (rozmezí: 41 až 81 minut).
Ve studiích 2 a 3 byly dávky přípravku NIMBEX 0,25 a 0,4 mg/kg hodnoceny u 30 pacientů v anestezii opioid/oxid dusný/kyslík a poskytly 78 (66-86), resp. 91 (59-107) minutklinické relaxace.
Ve studii 4 byla dvě minuty po podání fentanylu a midazolamu pacientům podána tiopentální anestezie. Intubační podmínky byly hodnoceny po 120 sekundách odpodání 0,15 mg/kg nebo 0,2 mg/kg přípravku NIMBEX u 51 pacientů (viz tabulka 11).
Tabulka 11. Intubační podmínky za 120 sekund po podání přípravku NIMBEX s tiopentalovou anestezií u dospělých chirurgických pacientů ve studii 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
|
| Vynikající a dobré | 88% | 96% |
| 95% CI | 76,100 | 88,100 |
| Vynikající | 31% | 60% |
| Dobrý | 58% | 36% |
| *Vynikající: Snadný průchod trubicí bez kašlání. Hlasivky uvolněné a abdukované. Dobrý: Průchod trubice s mírným kašlem a/nebo vzpíráním. Hlasivky uvolněné a abdukované. |
||
Vynikajících intubačních podmínek bylo častěji dosaženo při podání dávky 0,2 mg/kg (60 %)než při podání dávky 0,15 mg/kg (31 %), když byl učiněn pokus o intubaci 120 sekund po podání přípravkuNIMBEX.
Studie 5 hodnotila intubační podmínky po 3 a 4× ED95 (0,15 mg/kg a 0,20 mg/kg)po indukci fentanylem a midazolamem a buď thiopentalové, nebo propofolové anestezii. tato studie porovnávala intubační podmínky dosažené těmito dávkami přípravku NIMBEX po 90 sekundách. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12. Intubační podmínky po 90 sekundách po podání přípravku NIMBEX s tiopentalovou nebo propofolovou anestezií ve studii 5
| Intubační podmínky | NIMBEX 0.15 mg/kg s propofolem (n = 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg s thiopentalem (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg s propofolem (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg s thiopentalem (n = 28) |
| Vynikající a dobré | 94% | 90% | 93% | 96% |
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 |
| vynikající | 58% | 55% | 70% | 57% |
| dobrý | 35% | 35% | 20% | 39% |
| * Výborný: Snadný průchod trubicí bez kašlání. Hlasivky uvolněné a abdukované. Dobrý: Průchod trubice s mírným kašlem a/nebo vzpíráním. Hlasivky uvolněné a abdukované. |
||||
Vynikající intubační podmínky byly častěji pozorovány u dávky 0,2 mg/kg při pokusu o intubaci 90 sekund po podání přípravku NIMBEX.
Uvolnění kosterního svalstva pro intubaci dětských pacientů
Účinnost přípravku NIMBEX k zajištění uvolnění kosterního svalstva pro usnadnění tracheální intubace byla stanovena ve studiích u dětských pacientů ve věku 1 měsíc až 12 let. V těchto studiích měli pacienti celkovou anestezii a mechanickou ventilaci.
Ve studii 6 byla hodnocena dávka přípravku NIMBEX 0,1 mg/kg u 16 dětských pacientů (ve věku 2 roky až 12 let) během opioidní anestezie. Při podání během stabilní anestezie opioidy/kyslíkem a oxidem dusným bylo maximální nervosvalové blokády dosaženo v průměru za 2,8 minuty (rozmezí: 1,8 až 6,7 minuty) s klinicky účinnou blokádou po dobu 28 minut (rozmezí: 21 až 38 minut).
Ve studii 7 byla u 50 dětských pacientů (ve věku od 1 měsíce do 12 let) během opioidní anestezie hodnocena dávka přípravku NIMBEX 0,15 mg/kg. Při podání během stabilní anestezie opioidy/kyslíkem a oxidem dusným bylo u 24 pacientů ve věku 2 až 12 let dosaženo maximální nervosvalové blokády v průměru za 3 minuty (rozmezí: 1,5 až 8 minut) s klinicky účinnou blokádou po dobu 36 minut (rozmezí:29 až 46 minut). U 27 dětí (1 až 23 měsíců) bylo maximálníneuromuskulární blokády dosaženo přibližně za 2 minuty (rozmezí: 1,3 až 4,3 minuty) s klinicky účinnou blokádou po dobu přibližně 43 minut (rozmezí: 34 až 58 minut) s touto dávkou.
Studie 7 rovněž hodnotila intubační podmínky u 180 dětských pacientů (ve věku 1 měsíc až 12 let) po podání dávky 0,15 mg/kg přípravku NIMBEX po indukci buď halotanem (s udržováním halotanem/oxidem dusným/kyslíkem), nebo thiopentonem a fentanylem (s udržováním thiopentonem/fentanylem oxidem dusným/kyslíkem). Tabulka 13 zobrazuje intubačnípodmínky podle typu anestezie a dětské věkové skupiny. Výborné nebo dobré intubační podmínky byly dosaženy 120 sekund po podání 0,15 mg/kg přípravku NIMBEX u 88/90 (98 %) pacientů indukovaných halotanem a u 85/90 (94 %) pacientů indukovaných thiopentonem a fentanylem. Nebyl žádný pacient, u kterého by intubace nebyla možná, ale bylo 7/120pacientů ve věku 1 rok až 12 let, u kterých byly intubační podmínky popsány jako špatné.
Tabulka 13. Intubační podmínky po 120 sekundách* u dětských pacientů ve věku 1 měsíc až 12 let ve studii 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 měsíců. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 roky |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 let |
||||
| Halothanová anestezie (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl Anestezie (n=30) |
Halothanová anestezie (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl Anestezie (n=30) |
Halothanová anestezie (n=30) |
Thiopentonová/ Fentanylová anestezie (n=30) |
|
| Vynikající a dobrá | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Vynikající | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Dobrý | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Slabý | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% |
| *Vynikající: Snadný průchod trubicí bez kašlání. Hlasivky uvolněné a abdukované. Dobrý: Průchod trubice s mírným kašlem a/nebo vzpíráním. Hlasivky jsou uvolněné a abdukované. Slabý: Průchod trubice se středně silným kašlem a/nebo vzpíráním. Hlasivky mírně addukované. Reakce pacienta vyžaduje úpravu ventilačního tlaku a/nebo rychlosti. |
||||||
Uvolnění kosterního svalstva u pacientů na jednotce intenzivní péče
Dlouhodobá infuze (až 6 dní) přípravku NIMBEX během mechanické ventilace na jednotce intenzivní péče byla hodnocena ve dvou studiích.
Studie 8 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie využívající k regulaci dávkování přítomnost jediného záškubu během sledování tréninku-offour (TOF). U pacientů léčených přípravkem NIMBEX (n = 19) došlo k obnoveníneuromuskulární funkce (poměr T4:T1 ≥ 70 %) po ukončení infuze přibližně za55 minut (rozmezí: 20 až 270).
Ve studii 9 došlo u pacientů léčených přípravkem NIMBEX k obnovení neuromuskulární funkce přibližně za 50 minut(rozmezí: 20 až 175; n = 34).
Ve studii 9 došlo u pacientů léčených přípravkem NIMBEX k obnovení neuromuskulární funkce přibližně za 50 minut(rozmezí: 20 až 175; n = 34).