KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Rosiglitazon, člen skupiny thiazolidindionů, zlepšuje kontrolu glykémie zlepšením citlivosti na inzulín. Rosiglitazon je vysoce selektivní a silný agonista pro peroxizomový proliferátorem aktivovaný receptor-gama (PPARγ). U lidí se PPARreceptory nacházejí v klíčových cílových tkáních pro působení inzulinu, jako je tuková tkáň, kosterní svalstvo a játra. Aktivace jaderných receptorů PPARyreguluje transkripci genů reagujících na inzulín, které se podílejí na kontrole produkce, transportu a využití glukózy. Kromě toho se geny reagující na PPARγ podílejí také na regulaci metabolismu mastných kyselin.
Insulinová rezistence je společným rysem charakterizujícím patogenezi diabetu 2. typu. Antidiabetická aktivita rosiglitazonubyla prokázána na zvířecích modelech diabetu 2. typu, u nichž je hyperglykémie a/nebo porucha glukózové tolerance důsledkem inzulinové rezistence v cílových tkáních. Rosiglitazon snižuje koncentrace glukosy v krvi a snižujehyperinzulinemii u obézní myši ob/ob, diabetické myši db/db a potkana fa/fatty Zucker.
Ve zvířecích modelech bylo prokázáno, že antidiabetická aktivitarosiglitazonu je zprostředkována zvýšenou citlivostí na působení inzulinu v játrech, svalech a tukových tkáních. Farmakologické studie na zvířecích modelech naznačují, že rosiglitazon inhibuje jaterní glukoneogenezi. Exprese inzulinem regulovaného glukózového transportéru GLUT-4 byla zvýšena v tukové tkáni. Rosiglitazon nevyvolal hypoglykémii u zvířecích modelů diabetu 2. typu a/nebo poruchy glukózové tolerance.
Farmakodynamika
Pacienti s abnormalitami lipidů nebyli z klinických studií přípravku AVANDIA vyloučeni. Ve všech 26týdenních kontrolovaných studiích v celém doporučeném rozmezí dávek byl přípravek AVANDIA jako monoterapie spojen se zvýšením celkového cholesterolu, LDL a HDL a snížením volných mastných kyselin. Tytozměny se statisticky významně lišily od placeba nebo glyburidů (tabulka 7).
Zvýšení LDL nastalo především během prvního 1 až 2 měsíců léčby přípravkem AVANDIA a hladiny LDL zůstaly zvýšené nad výchozí hodnotu po celou dobu studií. Naproti tomu HDL se v průběhu času nadále zvyšoval. v důsledku toho poměr LDL/HDL dosáhl vrcholu po 2 měsících léčby a poté se zdálo, že se v průběhu času snižuje. Vzhledem k časové povaze změn lipidů je pro posouzení dlouhodobých účinků na lipidy nejvhodnější 52týdenní studie kontrolovaná glyburidem. Na začátku léčby, ve 26. týdnu a v 52. týdnu byly průměrné hodnoty LDL/HDL poměru 3,1, 3,2 a 3,0 u přípravku AVANDIA 4 mg dvakrát denně. Odpovídající hodnoty pro glyburid byly 3,2, 3,1 a 2,9. Rozdíly ve změnách oproti výchozí hodnotě mezi přípravkem AVANDIA a glyburidem v 52. týdnu bylystatisticky významné.
Změny LDL a HDL po léčbě přípravkemAVANDIA v kombinaci s jinými hypoglykemizujícími přípravky byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u přípravku AVANDIA v monoterapii.
Změny triglyceridů během léčby přípravkem AVANDIAbyly variabilní a obecně se statisticky nelišily od kontrol s placebem nebo glyburidem.
Tabulka 7: Souhrn průměrných změn lipidů v 26týdenním, placebem kontrolovaném a 52týdenním období, Glyburidem kontrolovaných studiích s monoterapií
| Parametry | Placebem kontrolované studie 26. týden | Glyburid-kontrolovaná studie 26. týden a 52. týden | |||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburid Titrace | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | 26. týden | 52. týden | . | 26. týden | 52. týden | |
| volné mastné kyseliny | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Výchozí hodnota (průměr) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 |
| Změna oproti výchozímu stavu(průměr) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Výchozí hodnota (průměr) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Změna oproti výchozímu stavu(průměr) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Výchozí hodnota (průměr) % | 44.1 | 44,4 | 43,0 | 47,2 | 47,7 | 48,4 | 48,3 |
| Změna oproti výchozí hodnotě(průměr) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a Byly kombinovány skupiny s dávkováním jednou denně a dvakrát denně. | |||||||
Farmakokinetika
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC) rosiglitazonu se zvyšují v rozmezí terapeutických dávek úměrně dávce (tabulka 8). Eliminační poločas je 3 až 4 hodiny a je nezávislý na dávce.
Tabulka 8: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry prorosiglitazon po podání jednotlivých perorálních dávek (N = 32)
| Parametr | 1 mg nalačno | 2 mg nalačno | 8 mg nalačno | 8 mg Fed |
| AUC0-inf (ng.h/ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2 971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) |
| AUC = plocha pod křivkou; Cmax = maximální koncentrace;T½ = terminální poločas; CL/F = perorální clearance. | ||||
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost rosiglitazonu je 99 % Maximální plazmatické koncentrace jsou pozorovány přibližně 1 hodinu po podání dávky. Podávání rosiglitazonu s jídlem nevedlo k žádné změně celkové expozice (AUC), ale došlo k přibližně 28% poklesu Cmax a zpoždění Tmax (1,75 hodiny). Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné, proto lze přípravek AVANDIA podávat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Průměrný (CV%) perorální distribuční objem (Vss/F) rosiglitazonu je na základě populačnífarmakokinetické analýzy přibližně 17,6 (30%) litrů. Rosiglitazon je přibližně z 99,8 % vázán na plazmatické proteiny, především na albumin.
Metabolismus
Rosiglitazon je extenzivně metabolizován, přičemž nezměněná část léčiva se vylučuje močí. Hlavní cesty metabolismu bylyN-demetylace a hydroxylace, následované konjugací se sulfátem a kyselinou glukuronovou. Všechny cirkulující metabolity jsou podstatně méně účinnénež mateřské látky, a proto se neočekává, že by přispívaly kinsulin-senzitizující aktivitě rosiglitazonu.
In vitro údaje ukazují, že rosiglitazon jepřevážně metabolizován izoenzymem 2C8 cytochromu P450 (CYP), přičemž CYP2C9přispívá jako vedlejší cesta.
Vylučování
Po perorálním nebo intravenózním podání rosiglitazonemaleinátu se přibližně 64 % a 23 % dávky vyloučilo močí, resp. stolicí. Plazmatický poločas příbuzné látky se pohyboval od 103 do 158 hodin.
Farmakokinetika populace u pacientů s diabetem 2. typu
Farmakokinetické analýzy populace ze 3 velkých klinických studií zahrnujících 642 mužů a 405 žen s diabetem 2. typu (ve věku 35 až 80 let) ukázaly, že farmakokinetika rosiglitazonu není ovlivněna věkem, rasou, kouřením nebo konzumací alkoholu. Bylo prokázáno, že jak perorální clearance (CL/F), tak perorální distribuční objem v ustáleném stavu (Vss/F) se zvyšují s rostoucí tělesnou hmotností. V rozmezí hmotnosti pozorovaném v těchto analýzách (50 až 150 kg) se rozsah předpokládaných hodnot CL/F a Vss/F lišil < 1,7násobně a < 2,3násobně. Navíc se ukázalo, že CL/F rosiglitazonu je ovlivněna jak hmotností, tak pohlavím, přičemž u pacientek je nižší (přibližně o 15 %).
Speciální populace
Geriatrické: Výsledky populačnífarmakokinetické analýzy (n = 716 < 65 let; n = 331 ≥65 let) ukázaly,že věk nemá významný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu.
Pohlaví: Výsledky populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že průměrná perorální clearance rosiglitazonu u pacientek (n = 405) byla přibližně o 6 % nižší ve srovnání s pacienty mužského pohlaví o stejné tělesné hmotnosti (n = 642).
V monoterapii a v kombinaci s metforminem zlepšila přípravek AVANDIA kontrolu glykémie u mužů i žen. Ve studiích s kombinací s metforminem byla prokázána účinnost bez rozdílů v glykemické odpovědi mezi pohlavími.
V monoterapeutických studiích byla pozorována větší terapeutická odpověď u žen; u obéznějších pacientů však nebyly rozdíly mezi pohlavími patrné. Při daném indexu tělesné hmotnosti (BMI) mají ženy tendenci mít větší hmotnost tuku než muži. Vzhledem k tomu, že molekulární cíl PPARy je exprimován v tukové tkáni, může tato diferenciační charakteristika alespoň částečně vysvětlit větší odpověď na přípravek AVANDIA u žen. Vzhledem k tomu, že léčba by měla býtindividualizovaná, není nutné upravovat dávku pouze na základě pohlaví.
Postižení jater: Nevázaná perorální clearancerosiglitazonu byla významně nižší u pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní poruchou (Child-Pughova třída B/C) ve srovnání se zdravými osobami. V důsledku toho byly nevázané Cmax a AUC0-inf zvýšeny 2krát, resp. 3krát.Eliminační poločas rosiglitazonu byl u pacientů s jaterním onemocněním asi o 2 hodiny delší ve srovnání se zdravými subjekty.
Léčba přípravkem AVANDIA by neměla být zahájena, pokud pacient vykazuje klinické známky aktivního jaterního onemocnění nebo zvýšené hladiny sérovétransaminázy (ALT >2,5násobek horní hranice normy) na počátku léčby .
Pediatrie: Farmakokinetické parametryrosiglitazonu u pediatrických pacientů byly stanoveny pomocí populačně-farmakokinetické analýzy s řídkými údaji od 96 pediatrických pacientů v jedné pediatrické klinické studii zahrnující 33 mužů a 63 žen ve věku od 10 do 17 let (hmotnost od 35 do 178,3 kg). Populačníprůměrná CL/F a V/F rosiglitazonu byla 3,15 l/h a 13,5 l. Tyto odhady CL/F a V/F byly v souladu s typickými odhady parametrů z předchozí analýzy dospělé populace.
Postižení ledvin: Neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice rosiglitazonu u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů závislých na hemodialýze ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. U těchto pacientů užívajících přípravek AVANDIA proto není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k tomu, že metformin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce ledvin, je současné podávání metforminu s přípravkem AVANDIA u těchto pacientů kontraindikováno.
Rasa: Výsledky populační farmakokinetické analýzy zahrnující subjekty kavkazského, černošského a jiného etnického původu ukazují, že rasa nemá žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu.
Lékové interakce
Léčiva, která inhibují, indukují nebo jsou metabolizována cytochromem P450
Studie metabolismu léčiv in vitro naznačují, žerosiglitazon neinhibuje žádný z hlavních enzymů P450 v klinicky relevantních koncentracích. Údaje in vitro ukazují, že rosiglitazon jepřevážně metabolizován CYP2C8 a v menší míře 2C9. Bylo prokázáno, že přípravek AVANDIA (4 mg dvakrát denně) nemá žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku nifedipinu a perorálních kontraceptiv (ethinyl estradiol a norethindron),které jsou převážně metabolizovány CYP3A4.
Gemfibrozil: Současné podávánígemfibrozilu (600 mg dvakrát denně), inhibitoru CYP2C8, a rosiglitazonu (4 mg jednou denně) po dobu 7 dnů zvýšilo AUC rosiglitazonu o 127 % ve srovnání s podáváním samotného rosiglitazonu (4 mg jednou denně). Vzhledem kmožnosti výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dávkou rosiglitazonu může být při zavedení gemfibrozilu nutné snížit dávku rosiglitazonu .
Rifampin: Uvádí se, že podávání rifampicinu (600 mg jednou denně), induktoru CYP2C8, po dobu 6 dnů snižuje rosiglitazonAUC o 66 % ve srovnání s podáváním samotného rosiglitazonu (8 mg) .1
Glyburid
AVANDIA (2 mg dvakrát denně) užívaný současně sglyburidem (3,75 až 10 mg/den) po dobu 7 dnů nezměnil průměrné ustálené24hodinové koncentrace glukózy v plazmě u diabetických pacientů stabilizovaných na léčběglyburidem. Opakované dávky přípravku AVANDIA (8 mg jednou denně) po dobu 8 dnů u zdravých dospělých kavkazských subjektů způsobily pokles AUC a Cmax glyburidu přibližně o 30 %. U japonských subjektů se AUC a Cmax glyburidu po současném podání přípravku AVANDIA mírně zvýšily.
Glimepirid
Jednorázové perorální dávky glimepiridu u 14 zdravých dospělých subjektů neměly žádný klinicky významný vliv na ustálenou farmakokinetiku přípravku AVANDIA. Po opakovaných dávkách přípravku AVANDIA (8 mg denně) po dobu 8 dnů u zdravých dospělých subjektů nebylo pozorováno žádné klinicky významné snížení AUC a Cmax glimepiridu.
Metformin
Souběžné podávání přípravku AVANDIA (2 mg dvakrát denně)a metforminu (500 mg dvakrát denně) u zdravých dobrovolníků po dobu 4 dnů nemělo žádný vliv na farmakokinetiku ustáleného stavu metforminu ani rosiglitazonu.
Akarbóza
Současné podávání akarbózy (100 mg třikrát denně)po dobu 7 dnů u zdravých dobrovolníků nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku jedné perorální dávky přípravku AVANDIA.
Digoxin
Podávání opakované perorální dávky přípravku AVANDIA (8 mg jednou denně) po dobu 14dnů nezměnilo farmakokinetiku digoxinu (0,375 mg jednou denně) v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků.
Warfarin
Pak opakované podání přípravku AVANDIA nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku warfarinových enantiomerů v ustáleném stavu.
Etanol
Jednorázové podání mírného množství alkoholunezvýšilo riziko akutní hypoglykémie u pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených přípravkem AVANDIA.
Ranitidin
Předléčení ranitidinem (150 mg dvakrát denně po dobu 4dnů) nezměnilo farmakokinetiku jednorázových perorálních ani intravenózních dávek rosiglitazonu u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, žeabsorpce perorálního rosiglitazonu není změněna za podmínek doprovázenýchzvýšením gastrointestinálního pH.
Toxikologie zvířat
Hmotnost srdce se zvýšila u myší (3 mg/kg/den), potkanů(5 mg/kg/den) a psů (2 mg/kg/den) při léčbě rosiglitazonem(přibližně 5, 22 a 2násobek AUC u člověka při maximální doporučené denní dávce pro člověka). Účinky u mladých potkanů odpovídaly účinkům pozorovaným u dospělých. Morfometrická měření ukázala, že došlo k hypertrofii srdečních komorových tkání, což může být způsobeno zvýšenou srdeční prací v důsledku expanze objemu plazmy.
Klinické studie
Monoterapie
V klinických studiích vedla léčba přípravkem AVANDIA ke zlepšení kontroly glykémie měřené pomocí FPG a HbA1c při současném snížení inzulinu a C-peptidu. Postprandiální glukóza a inzulinbyly rovněž sníženy. To odpovídá mechanismu účinku přípravku AVANDIAjako inzulínového senzitizéru.
Maximální doporučená denní dávka je 8 mg. Studie s rozdělením dávek naznačily, že při celkové denní dávce 12 mg nebylo dosaženo žádného dalšího přínosu.
Krátkodobé klinické studie
Celkem 2 315 pacientů s diabetem 2. typu,dříve léčených pouze dietou nebo antidiabetickými léky, bylo léčeno přípravkem AVANDIA jako monoterapií v 6 dvojitě zaslepených studiích, které zahrnovaly dvě26týdenní, placebem kontrolované studie; jednu 52týdenní, glyburidem kontrolovanou studii;a 3 placebem kontrolované studie s rozsahem dávky v trvání 8 až 12 týdnů.Předchozí antidiabetické léky byly vysazeny a pacienti před randomizací podstoupili 2-4týdenní placebovou přípravu.
Byly provedeny dvě 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u pacientů s diabetem 2. typu (n = 1 401) s nedostatečnou kontrolou glykémie. Léčba přípravkem AVANDIA vedla ke statisticky významnému zlepšení FPG a HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou a ve srovnání s placebem. Údaje z jedné z těchto studií jsou shrnuty v tabulce9.
Tabulka 9: Glykemické parametry ve 26týdenní,Placebo-kontrolované studii
| Parametry | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||
| N = 173 | 4 mg jednou denně N = 180 |
2 mg dvakrát denně N = 186 |
8 mg jednou denně N = 181 |
4 mg dvakrát denně N = 187 |
|
| FPG (mg/dl) | |||||
| Výchozí hodnota (průměr) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Rozdíl oproti placebu (upravený průměr) | – | -31a | -43a | -49a | -62a |
| % pacientů s poklesem ≥30 mg/dl oproti výchozí hodnotě | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0.7 |
| Rozdíl oproti placebu (upravený průměr) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a |
| % pacientů s ≥0.7% pokles oproti výchozí hodnotě | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 ve srovnání s placebem. | |||||
Při podávání stejné celkové denní dávky byl přípravek AVANDIA obecně účinnější ve snižování FPG a HbA1c při podávání jednotlivých dávek dvakrát denně ve srovnání s dávkami podávanými jednou denně. V případě HbA1c však rozdíl mezi dávkami 4 mg jednou denně a 2 mg dvakrát denně nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé klinické studie
Dlouhodobé udržení účinku bylo hodnoceno v 52týdenní, dvojitě zaslepené, glyburidem kontrolované studii u pacientů s diabetem 2. typu. Pacienti byli randomizováni k léčbě přípravkem AVANDIA 2 mg dvakrát denně(N = 195) nebo AVANDIA 4 mg dvakrát denně (N = 189) nebo glyburidem (N = 202) po dobu 52 týdnů. Pacientům užívajícím glyburid byla podávána počáteční dávka buď 2,5 mg/den, nebo 5,0 mg/den. Dávka byla poté titrována v přírůstcích po 2,5 mg/den po dobu následujících 12 týdnů až na maximální dávku 15,0 mg/den s cílem optimalizovat kontrolu glykémie. Poté byla dávka glyburidu udržována konstantní.
Medián titrované dávky glyburidu byl 7,5 mg. Všechnyléčby vedly ke statisticky významnému zlepšení glykemickékontroly oproti výchozímu stavu (obr. 3 a obr. 4). Na konci 52. týdne byl pokles oproti výchozí hodnotě FPG a HbA1c -40,8 mg/dl a-0,53 % u přípravku AVANDIA4 mg dvakrát denně; -25,4 mg/dl a -0,27 % u přípravku AVANDIA 2 mg dvakrát denně a-30,0 mg/dl a -0,72 % u glyburidu. V případě HbA1c nebyl rozdíl mezi přípravkemAVANDIA 4 mg dvakrát denně a glyburidem v 52. týdnu statisticky významný. Počáteční pokles FPG u glyburidu byl větší než u přípravku AVANDIA;tento účinek však byl v průběhu času méně trvalý. Zlepšení kontroly glykémie pozorované u přípravku AVANDIA 4 mg dvakrát denně ve 26. týdnu se udrželo až do 52. týdne studie.
Obrázek 3: Průměrná hodnota FPG v průběhu času v 52týdenní,glyburidem kontrolované studii
Obrázek 4: Průměrný HbAlc v průběhu času v 52týdenní,glyburidem kontrolované studii
Hypoglykémie byla hlášena u 12 osob.1 % pacientů léčených glyburidem oproti 0,5 % (2 mg dvakrát denně) a 1,6 % (4 mg dvakrát denně) pacientůléčených přípravkem AVANDIA. Zlepšení kontroly glykémie bylo spojeno s průměrným přírůstkem hmotnosti 1,75 kg a 2,95 kg u pacientů léčených 2 mg a 4 mg přípravku AVANDIA dvakrát denně oproti 1,9 kg u pacientů léčených glyburidem. U pacientů léčených přípravkem AVANDIA došlo k významnému snížení C-peptidu, inzulínu, proinzulínu a produktů štěpení proinzulínu v závislosti na dávce ve srovnání se zvýšením u pacientů léčených glyburidem.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie (N = 4 351) prováděná po dobu 4 až 6 let s cílem porovnat bezpečnost a účinnost přípravku AVANDIA, metforminu a glyburidemonoterapie u pacientů s nedávno diagnostikovaným diabetes mellitus 2. typu ( ≤ 3 roky) nedostatečně kontrolovaným dietou a cvičením. Průměrný věk pacientů v této studii byl 57 let a většina pacientů (83 %) neměla známou anamnézu kardiovaskulárního onemocnění. Průměrné výchozí hodnoty FPG a HbA1c byly 152 mg/dl a 7,4 %. Pacienti byli randomizováni k podávání přípravkuAVANDIA 4 mg jednou denně, glyburidu 2,5 mg jednou denně nebo metforminu 500 mg jednou denně a dávky byly titrovány k optimální kontrole glykémie až do maximální dávky 4 mg dvakrát denně u přípravku AVANDIA, 7,5 mg dvakrát denně u glyburidu a 1 000 mg dvakrát denně u metforminu. Primárním výsledkem účinnosti byla doba do dosažení po sobě jdoucíchFPG >180 mg/dl po nejméně 6 týdnech léčby maximální tolerovanou dávkou studovaného léku nebo doba do nedostatečné kontroly glykémie, jak určila nezávislá rozhodčí komise.
Kumulativní výskyt primárního výsledku účinnosti po 5 letech byl 15 % u přípravku AVANDIA, 21 % u metforminu a 34 % u glyburidu (HR0.68 oproti metforminu, HR 0,37 oproti glyburidu).
Kardiovaskulární údaje a údaje o nežádoucích příhodách (včetně vlivu na tělesnou hmotnost a zlomeniny kostí) z ADOPT pro přípravek AVANDIA, metformin a glyburid jsou popsány v bodech UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ (5.2, 5.4 a 5.7), respektive Nežádoucí účinky (6.1). Stejně jako u všech léčivých přípravků musí být výsledky účinnostizvažovány společně s informacemi o bezpečnosti, aby bylo možné posoudit potenciální přínos a riziko pro jednotlivého pacienta.
Kombinace s metforminem nebo sulfonylmočovinou
Přidání přípravku AVANDIA k metforminu nebo sulfonylmočovině vedlo k významnému snížení hyperglykémie v porovnání s jedním z těchto přípravků samotných. Tyto výsledky odpovídají aditivnímuúčinku na kontrolu glykémie při použití přípravku AVANDIA jako kombinované léčby.
Kombinace s metforminem
Celkem 670 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo dvou 26týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem/aktivitou kontrolovaných studiíurčených k posouzení účinnosti přípravku AVANDIA v kombinaci s metforminem.Přípravek AVANDIA, podávaný v dávkovacím režimu jednou denně nebo dvakrát denně, byl přidán k léčbě pacientů, kteří nebyli dostatečně kontrolováni maximální dávkou (2,5 g/den) metforminu.
V jedné studii byli pacienti nedostatečně kontrolováni 2,5 g/den.5 g/den metforminu (průměrná výchozí hodnota FPG 216 mg/dl a průměrná výchozí hodnota HbA1c8,8 %) byli randomizováni k podávání 4 mg přípravku AVANDIA jednou denně, 8 mg přípravku AVANDIAjednou denně nebo placeba navíc k metforminu. Statisticky významné zlepšení FPG a HbA1c bylo pozorováno u pacientů léčených kombinací metforminu a 4 mg přípravku AVANDIA jednou denně a 8 mg přípravku AVANDIAjednou denně ve srovnání s pacienty, kteří nadále užívali pouze metformin (tabulka 10).
Tabulka 10: Glykemické parametry u 26leté skupiny pacientůtýdnu kombinované studie přípravku AVANDIA a metforminu
| Parametry | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg jednou denně + metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg jednou denně +Metformin N = 110 |
| FPG (mg/dl) | |||
| Výchozí hodnota (průměr) | 214 | 215 | 220 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 6 | -33 | -48 |
| Rozdíl oproti samotnému metforminu (upravený průměr) | – | -40a | -53a |
| % pacientů s poklesem ≥30 mg/dl oproti výchozí hodnotě | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Rozdíl oproti samotnému metforminu (upravený průměr) | – | -1.0a | -1,2a |
| % pacientů s ≥0,7% poklesem oproti výchozí hodnotě | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0,0001 ve srovnání s metforminem. | |||
V druhé 26týdenní studii bylo u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kontrolovaným na 2,5 g/den metforminu, kteří byli randomizováni k podáváníkombinace přípravku AVANDIA 4 mg dvakrát denně a metforminu (N = 105), zjištěno statisticky významné zlepšení kontroly glykémie s průměrným efektem léčby pro FPG -56 mg/dl a průměrným efektem léčby pro HbA1c -0,8 % oproti samotnému metforminu. Kombinace metforminu a přípravku AVANDIA vedla k nižšímúrovním FPG a HbA1c než kterýkoli z těchto přípravků samostatně.
U pacientů, kteří nebyli dostatečně kontrolováni maximální dávkou (2,5 g/den) metforminu a kteří byli převedeni na monoterapii přípravkemAVANDIA, došlo ke ztrátě kontroly glykémie, což se projevilo zvýšením FPGa HbA1c. V této skupině bylo rovněž pozorováno zvýšení LDL a VLDL.
Kombinace se sulfonylureou
Celkem 3 457 pacientů s diabetem 2. typuse zúčastnilo deseti 24 až 26týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem/aktivně kontrolovaných studií a jedné dvouleté dvojitě zaslepené, aktivně kontrolovanéstudie u starších pacientů určené k posouzení účinnosti a bezpečnosti přípravku AVANDIAv kombinaci se sulfonylureou. Přípravek AVANDIA 2 mg, 4 mg nebo 8 mg denně byl podáván buď jednou denně (3 studie), nebo v rozdělených dávkách dvakrát denně (7 studií) pacientům nedostatečně kontrolovaným submaximální nebo maximální dávkou sulfonylurey.
V těchto studiích kombinace přípravku AVANDIA 4 mg nebo 8 mgdenně (podávaného v jednorázových nebo dvakrát denně rozdělených dávkách) a sulfonylureyvýznamně snížila FPG a HbA1c ve srovnání s placebem a sulfonylureou nebo dalším zvýšením titrace sulfonylurey. V tabulce 11 jsou uvedeny souhrnné údaje z 8 studií, ve kterých byl přípravek AVANDIA přidaný k sulfonylmočovině porovnáván s placebem a sulfonylmočovinou.
Tabulka 11: Glykemické parametry ve 24- až 26týdenních kombinovaných studiích přípravku AVANDIA plus sulfonylurea
| Dva…Dělené denní dávkování (5 studií) | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg dvakrát denně + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg dvakrát denně + Sulfonylurea N = 346 |
| FPG (mg/dl) | ||||
| výchozí hodnota (průměr) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Rozdíl oproti samotné sulfonylmočovině(upravený průměr) | – | -42a | – | -53a |
| % pacientů s poklesem ≥30 mg/dl oproti výchozí hodnotě | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Výchozí hodnota (průměr) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 |
| Rozdíl oproti samotné sulfonyluree(upravený průměr) | – | -1,1a | – | -1,4a |
| % pacientů s ≥0.7% pokles oproti výchozí hodnotě | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Jednou-Denní dávkování (3 studie) | Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg jednou denně + Sulfonylurea N = 172 |
Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg jednou denně + Sulfonylurea N = 176 |
| FPG (mg/dl) | ||||
| Výchozí hodnota (průměr) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Změna od výchozí hodnoty (průměr) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Rozdíl oproti samotné sulfonylmočovině(upravený průměr) | – | -47a | – | -66a |
| % pacientů s poklesem ≥ 30 mg/dl oproti výchozí hodnotě | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8.6 | 8,8 | 8,9 | 8,9 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 |
| Rozdíl oproti samotné sulfonylmočovině(upravený průměr) | – | -0,9a | – | -1.4a |
| % pacientů s ≥ 0,7% poklesem oproti výchozí hodnotě | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 ve srovnání se samotnou sulfonylureou. | ||||
Jedna z 24 až 26týdenních studií zahrnovala pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni na maximálních dávkách glyburidu a přešli na 4 mgof AVANDIA denně jako monoterapii; v této skupině byla prokázána ztráta glykemické kontroly, což se projevilo zvýšením FPG a HbA1c.
V dvouleté, dvojitě zaslepené studii byli starší pacienti (ve věku59 až 89 let) užívající sulfonylmočovinu v poloviční dávce (glipizid 10 mg dvakrát denně) randomizováni k přidání přípravku AVANDIA (n = 115, 4 mg jednou denně až 8 mg podle potřeby) nebo k pokračující up-titraci glipizidu (n = 110), maximálně na 20 mg dvakrát denně. Průměrné výchozí hodnoty FPG a HbA1c byly 157 mg/dl, resp. 7,72 % pro rameno, které dostávalo přípravek AVANDIA plus glipizid, a 159 mg/dl, resp. 7,65 % pro rameno s up-titrací glipizidu. Ke ztrátě kontroly glykémie (FPG >180 mg/dl) došlo u významně nižšího podílu pacientů (2 %) užívajících přípravek AVANDIA plus glipizid ve srovnání s pacienty v rameni s up-titrací glipizidu (28,7 %). Přibližně 78 % pacientů na kombinované léčbě dokončilo 2 roky léčby, zatímco na monoterapii glipizidem pouze 51 %. Účinek kombinované léčby na FPG a HbA1c byl trvalý po celé dvouleté období studie, přičemž pacienti dosáhli průměrné hodnoty 132 mg/dl pro FPG a průměrné hodnoty 6,98 % pro HbA1c ve srovnání s žádnou změnou v rameni s glipizidem.
Kombinace se sulfonylureou plus metforminem
Ve dvou 24 až 26týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích určených k posouzení účinnosti a bezpečnosti přípravku AVANDIA v kombinacise sulfonylureou plus metforminem, AVANDIA 4 mg nebo 8 mg denně byla podávána v rozdělených dávkách dvakrát denně pacientům nedostatečně kontrolovaným submaximálními (10 mg) a maximálními (20 mg) dávkami glyburidu a maximální dávkou metforminu (2 g/den). Statisticky významné zlepšení FPG a HbA1c bylo pozorovánou pacientů léčených kombinací sulfonylmočovina plus metformin a 4 mg přípravku AVANDIA a 8 mg přípravku AVANDIA oproti pacientům pokračujícím v léčbě sulfonylmočovinouaplus metformin, jak ukazuje tabulka 12.
Tabulka 12: Glykemické parametry u pacientů s 26-ti lékytýdnu kombinované studie přípravku AVANDIA plus sulfonylurea a metformin
| Parametr | Sulfonylurea + metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg dvakrát denně + sulfonylurea + metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg dvakrát denně + sulfonylurea + metformin N = 277 |
| FPG (mg/dl) | |||
| Výchozí hodnota (průměr) | 189 | 190 | 192 |
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr) | 14 | -19 | -40 |
| Rozdíl od sulfonylurey plus metforminu (upravený průměr) | – | -30a | -52a |
| % pacientů s poklesem ≥30 mg/dl oproti výchozí hodnotě | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8.7 | 8,6 | 8,7 |
| Změna od výchozí hodnoty (průměr) | 0,2 | -0.4 | -0,9 |
| Rozdíl od sulfonylurey plus metforminu (upravený průměr) | – | -0.6a | -1,1a |
| % pacientů s ≥ 0,7% poklesem oproti výchozí hodnotě | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 ve srovnání s placebem. | |||