PMC

DIFFERENTIELL DIAGNOS av orala sår

För att ställa diagnosen RAS måste man beakta potentiellt förbisedda orsaker till orala sår (tabell 2). Flera tillstånd kan uppträda med mukosala aftösa sår, vilket kräver en grundlig utredning för att begränsa differentialdiagnosen. Fysisk undersökning bör användas för att undersöka om det finns trauma som orsakats av tandläkarutrustning, utbredda vesikulobullous-utbrott och tecken på hormonell obalans. Förekomst av feber bör föranleda utredning för infektion, och om febern är återkommande, febersyndrom (tabell 2). Blodprov bör användas för att utesluta hematologiska eller näringsmässiga brister och antikroppar relaterade till autoimmunitet. Differentialdiagnosen för orala ulcerationer omfattar flera entiteter, inklusive återkommande aftös stomatit, läkemedelsinducerade mukokutana syndrom, autoimmuna störningar, hematologiska störningar, näringsbrister, febersyndrom, vesikulobullous-sjukdomar och infektion.3 Diagnosen RAS kan inte ställas om inte andra orsaker till aftös stomatit har övervägts och förkastats.

återkommande aftös stomatit. RAS, den vanligaste sjukdomen som drabbar munhålan, kännetecknas av återkommande störningar i munslemhinnan i form av smärtsamma sår.1 Det är en uteslutningsdiagnos, och andra orsaker till ulcerös stomatit bör undersökas innan diagnosen RAS ställs. RAS står för 25 procent av återkommande sår hos vuxna och 40 procent hos barn.4 Svårighetsgraden av stomatit representeras av en av tre subtyper.

Minor RAS. Minor RAS är den vanligaste formen och förekommer vanligtvis hos patienter som är 5 till 19 år gamla. Utbrotten kännetecknas av några få, ytliga, runda ulcerationer som är <10 mm och åtföljs av en grå pseudomembran och erythematös halo.5 Mindre aphter är vanligtvis begränsade till läpparna, tungan och munslemhinnan.4

Major RAS. Major RAS har en bredare utbredning (ofta utsträckt till gingiva och svalgsmukosa), är större i storlek, (>10 mm) och har en längre varaktighet för utbrottet. Mindre aphter försvinner vanligtvis inom 14 dagar efter uppkomsten, medan större aphter kan kvarstå i över sex veckor. Vidare utgör större aftoser också en betydande risk för ärrbildning.5

Herpetiform RAS. Herpetiform RAS uppvisar dussintals små, djupa sår som ofta sammanfogas och därför presenterar sig som stora sår med oregelbunden kontur. Utbrotten är icke-skärande och försvinner vanligtvis inom en månad. Oavsett subtyp kan RAS-lesioner försämra förmågan att effektivt tala, svälja och upprätthålla tandhygien. 5

Läkemedelsinducerade mukokutana syndrom och deras idiopatiska motsvarigheter. Det finns starka bevis för att flera mukokutana utbrott förekommer som en följd av farmakologisk behandling. Dessa mukokutana eruptioner varierar i svårighetsgrad (spektrumet kan sträcka sig från godartad till livshotande) och har förknippats med flera klasser av läkemedel, däribland antibiotika, kemoterapiläkemedel, antiepileptika, diuretika, antiinflammatoriska medel och antiretrovirala läkemedel. Även om följande enheter varierar histologiskt är det ofta inte nödvändigt att ställa en vävnadsdiagnos för att ställa en diagnos på en ny eller återkommande aphtös ulceration. Patientens ålder och en grundlig anamnes, inklusive eventuella nyligen genomförda sjukhusvistelser och eventuella receptfria eller receptbelagda läkemedel i förhållande till symtomen, är värdefulla för att utvärdera möjligheten av ett läkemedelsinducerat mukokutant syndrom. Förutom fasta läkemedelsutbrott kan flera dermatiter, t.ex. linjär immunglobulin A (IgA)-bullous dermatos, cicatricial pemphigoid, pemphigus vulgaris, eller deras läkemedelsinducerade motsvarigheter uppträda som aftös stomatit. Den kliniska presentationen och de karakteristiska histopatologiska fynden i samband med varje eruption är avgörande för att man ska kunna ställa en diagnos.

Fixerade läkemedelsutslag (FDE) uppträder vanligen inom en till två veckor efter den första exponeringen av ett läkemedel och inom en till två dagar efter upprepad exponering. Kutana manifestationer innefattar ett eller ett fåtal skarpt avgränsade, runda, ödematösa plack. Inom lesionen kan det finnas ett centralt område med dunkelt, ulceration eller epidermal avlossning. Utbredningen av dessa lesioner gynnar läppar, ansikte, händer, fötter och genitalier. När FDE lokaliseras till munslemhinnan kan den yttra sig som ulcerativ aftös stomatit.6 Klassiskt sett är sulfonamider det vanligaste läkemedlet som förknippas med FDE, med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), barbiturater, tetracykliner och karbamazepin som också ofta är inblandade.7,8 Mer specifikt för orala ulcerationer har bisfosfonater, kemoterapiläkemedel (t.ex. metotrexat), vasodilatorer (nicorandil) och propylthiouracil alla satts i samband med återkommande ulcerös stomatit. Naproxen och kotrimoxazol visade sig vara de främsta inducerarna av läkemedelsrelaterade orala lesioner som är lokaliserade på tungans dorsum eller på den hårda gommen.6 När fixerad läkemedelsutslag misstänks är det i allmänhet acceptabelt att avbryta alla läkemedel som inte är akut nödvändiga för patientens välbefinnande. Administrering av topiska kortikosteroider och antihistaminer, förutom att avbryta alla möjliga läkemedelssyndare, är en rimlig hantering av en misstänkt fixerad läkemedelsutslag.

Linear IgA bullous dermatosis (LABD) manifesterar sig med spända blåsor och bullae som uppträder någonstans mellan 1 och 15 dagar efter det att en medicinering har påbörjats. Den orsakas av IgA-autoantikroppar som produceras mot flera olika antigener i basalmembranzonen.9 Guldstandarden för att fastställa diagnosen LABD är direkt immunofluorescens (DIF). Vid DIF finns det linjära avlagringar av IgA längs basalmembranet vid den dermal-epidermala gränsen (DEJ). Det kan också sällan förekomma samtidig förekomst av IgG, IgM och C3.9 Det läkemedel som oftast är inblandat är vankomycin, följt av penicilliner och cefalosporiner, captopril, NSAID, fenytoin, rifampinsulfonamider, amiodaron, furosemid, litium och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Lösningen sker vanligtvis inom fyra veckor efter det att läkemedlet avbrutits, även om dapson eller sulfapyridin är effektiva behandlingar för snabbare lösning.9

Cicatricial pemphigoid, även känd som slemhinnepemphigoid, är en autoimmun blåsbildningssjukdom som drabbar basalmembranzonerna i konjunktiva, munhåla, näshåla, näsa och svalg, struphuvud, matstrupe, genitourinary tract och anus. Sjukdomen i munnen yttrar sig i form av blåsor, erosioner, desquamativ gingivit och i vissa fall ärrbildning. Diagnosen ställs genom en kombination av kliniska fynd och direkta immunofluorescensstudier av den perilesionella slemhinnan som visar att IgG, C3 och ibland IgA deponeras längs basalmembranzonen. Behandlingen beror på drabbade områden och sjukdomens omfattning; allvarliga fall behandlas vanligen initialt med systemiska kortikosteroider följt av en steroidsparande regim.10

Läkemedelsinducerad pemfigus står för 10 procent av alla fall av pemfigus i utvecklade länder. Det finns betydande bevis för att ett humoralt immunsvar mot desmosomer utlöses av en sulfhydryl-, eller tiolgrupp, som finns på specifika läkemedel. Tiolgrupperna tros interagera med proteiner som inducerar antigenicitet hos desmogleiner, vilket leder till antikroppsproduktion. Penicillamin och captopril är de vanligaste orsakerna, men även penicillin, ACE-hämmare, guldnatriumthiomalat och pyritinol är vanliga bovar. Till skillnad från klassisk pemphigus vulgaris är direkt immunofluorescens av perilesional hud inte alltid positiv vid läkemedelsinducerad pemphigus. Läkemedelsinducerad pemfigus försvinner ofta efter att läkemedlet avbrutits.11

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) är sällsynta, livshotande (25 % respektive 35 % dödlighet) mukokutana eruptioner som uppstår till följd av separation av huden vid den dermala-epidermala gränsen. Eftersom SJS och TEN utgör ett enda sjukdomsspektrum och endast skiljer sig åt i fråga om omfattningen av den del av kroppsytan som berörs, utlöses de ofta av samma läkemedel.12 Antibiotika, följt av NSAID och antikonvulsiva medel, är de vanligaste utlösande faktorerna för SJS/TEN-spektrumet. Trimetoprim-sulfametoxazol, fenytoin, nevirapin, fenobarbital och lamotrigin är specifika läkemedel som ofta är inblandade. Inom en till tre veckor efter det att det angripande läkemedlet har inletts kan patienterna utveckla systemiska symtom, t.ex. sjukdomskänsla, feber, huvudvärk och hosta, följt av ett makulärt utslag. Läsionerna uppträder som sammanväxande ömma, erytematösa eller grumliga makulaturer med positivt Nikolsky-tecken. Nästan alltid är orala, okulära eller genitala slemhinnor involverade. När SJS eller TEN misstänks måste patienten läggas in på en intensivvårdsavdelning för aggressiv behandling för att undvika vätskeförlust och infektion.13

Malabsorptionsstörningar och deras associerade hematologiska brister. Återkommande orala sår uppstår ofta som en manifestation av en dåligt fungerande mag-tarmkanal. Inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki och andra malabsorptionssyndrom är ofta associerade.

Orala lesioner finns hos upp till 20 procent av patienterna med Crohns sjukdom, och även om dessa lesioner kan variera i grov morfologi avslöjar deras histologi granulom i 90 procent av fallen.14 Orala after i samband med Crohns sjukdom uppträder typiskt som linjära erosioner längs mandibulära och maxillära sulci. Pyostomatitis vegetans (den orala motsvarigheten till pyoderma gangrenosum, som ses vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom) är en separat entitet som kan särskiljas på biopsi, men ingår också i differentialdiagnosen av smärtsamma orala lesioner hos en patient som lider av Crohns sjukdom. Histopatologin av ett munsår vid Crohns sjukdom uppvisar den klassiska granulomatösa inflammationen, medan pyostomatitis vegetans uppvisar akantos med neutrofiler.15

I en stor kanadensisk studie av patienter med biopsibeprövad celiaki medgav 16 procent av barnen (<16 år) och 26 procent av de vuxna att de hade återkommande aphtsår.16 Patogenesen för aftösa sår vid celiaki är oklar, även om den kan vara relaterad till låga serumnivåer av järn, folsyra och B12 sekundärt till malabsorption hos dessa patienter.16 Man bör vara medveten om att orala lesioner i samband med celiaki kan föregå gastrointestinala symtom med flera år, så screening för vävnadstransglutaminas och endomysiella antikroppar bör utföras även i avsaknad av gastrointestinala lesioner.

Ett antal hematologiska brister har visat sig vara vanligare hos patienter med recidiverande aftösa sår än i den allmänna befolkningen. I en nyligen genomförd studie konstaterades att brister i vitamin B12, folat och järn, som förekommer ensamma eller tillsammans, har förknippats med aftös stomatit hos patienter i alla åldrar. I studien konstaterades att den totala frekvensen av hematologiska brister var 56,2 procent hos 32 vuxna patienter med återkommande aftos jämfört med sju procent av kontrollerna som bodde i samma geografiska område.2 Anemi, som möjligen kan orsakas av dessa brister, konstaterades hos 34,4 procent av patienterna med återkommande aftos jämfört med 6,9 procent av kontrollerna. Ett fullständigt blodstatus kan vara diagnostiskt för dessa brister och den aftösa stomatiten har visat sig reagera dramatiskt på tillskott hos dessa patienter.2 Möjligheten av C-vitaminbrist bör också undersökas, eftersom en studie fann att daglig administrering av 2000 mg/m2 askorbat resulterade i en 50-procentig minskning av utbrott av munsår och en minskning av smärtnivåerna hos patienter med lindrig recidiverande aftös stomatit.5

Behcets sjukdom. Behcets sjukdom, en vaskulit med en komplex etiologi, är förknippad med betydande orala och genitala ulcerationer. I 80 procent av fallen är mucosal aftos det presenterande tecknet. Man kan observera ögonpåverkan i form av främre eller bakre uveit, hudlesioner som erythema nodosum och, mer sällan, brister i det centrala nervsystemet. Vaskulära lesioner i små och stora kärl förekommer ofta och kan yttra sig som koronararterit, arteriell eller venös trombos. Ett positivt pathergy-test kan vara användbart, men är inte nödvändigt för att fastställa diagnosen Behcets sjukdom.17 Patienterna kan presentera sig med mukosal aftos och hemoptys som enda besvär. Det finns inget patognomoniskt fynd vid Behcets sjukdom, utan diagnosen ställs snarare utifrån ett poängsystem (återkommande okulär involvering, återkommande oral aftos och återkommande genital aftos är vardera två poäng och hudlesioner, CNS-inblandning och vaskulära lesioner är vardera 1 poäng) där >4 poäng indikerar Behcets sjukdom.17 Histopatologin är ospecifik och visar på en leukocytoklastisk vaskulit. Behandlingen av den mukokutana sjukdomen är inte botande och består främst av topiska och intralesionella steroider, antiinflammatoriska medel och immunsuppressiva läkemedel i svåra fall.

Periodiska febersyndrom och andra autoinflammatoriska sjukdomar. Mukosal aftos är ofta ett inslag i ett systemiskt syndrom som innefattar återkommande feber utan känd infektionskälla; sådana syndrom kallas autoinflammatoriska sjukdomar. PFAPA-syndromet (periodisk feber, aftös stomatit, faryngit, cervikal adenit), cyklisk neutropeni och hyperimmunoglobulin D är några autoinflammatoriska sjukdomar som bör övervägas i differentialdiagnosen av återkommande aftös stomatit när det också förekommer oavbruten eller cyklisk feber.

PFAPA-syndromet, även känt som Marshalls syndrom, är en ärftlig autoinflammatorisk sjukdom som kännetecknas av tre till sex dagars feberepisoder var fjärde till åttonde vecka18 . Feberepisoderna åtföljs av aftös stomatit, cervikal adenit, faryngit, buksmärta och ledvärk.19 PFAPA är det vanligaste febersyndromet hos barn, men den exakta genetiska markören som är ansvarig har inte fastställts. Patienterna är helt symtomfria mellan episoderna och attackerna svarar vanligtvis snabbt på en enda dos kortikosteroider. Även om kortikosteroider minskar svårighetsgraden av attackerna förhindrar de inte framtida attacker. I vissa fall har administreringen av steroider faktiskt ökat anfallsfrekvensen. Det har föreslagits att nivåerna av interleukin 1 (IL-1), särskilt IL-1β, är förhöjda vid PFAPA, och behandling med en rekombinant IL-1-receptorantagonist har gett lovande svar hos patienterna. Kolchicinadministrering, genom att minska neutrofil migration och adhesion, har också visat sig lovande när det gäller att minska antalet PFAPA-attacker, även om ytterligare studier med fler försökspersoner behövs. I vissa refraktära fall är adenotonsillektomi en möjlig lösning.18

När återkommande aftonsår uppträder med en periodicitet på ungefär var tredje vecka bör hudläkaren uppmärksammas på möjligheten av cyklisk neutropeni.20 Cyklisk neutropeni ärvs i ett autosomalt dominant mönster, så det finns vanligtvis en familjehistoria närvarande och episoder av neutropeni förekommer vid eller strax efter födseln. Mutationer i ELANE-genen, som kodar för neutrofil elastas, är ansvariga för att orsaka cyklisk neutropeni.20 Episoderna inträffar var 21:e dag och varar mellan tre och fem dagar. Patienterna presenterar sig med smärtsamma sår i munnen och kolonin, faryngit, återkommande feber och buksmärtor. Både dermatologer och tandläkare bör uppmärksammas på möjligheten av cyklisk neutropeni hos en pediatrisk patient som presenterar sig med återkommande munsår eller parodontit.21

Hyperimmunoglobulin D-syndromet (HIDS) är en autosomalt recessiv sjukdom som uppträder under det första levnadsåret med feberepisoder som varar i fyra till sju dagar, palpabel lymfadenopati, splenomegali och mukokutana lesioner. Aftösa sår förekommer i stort antal i 49 procent av fallen av HIDS, med en sådan framträdande roll att fall har feldiagnostiserats som Behcets sjukdom innan man nått fram till diagnosen HIDS.22,23

Infektion. Även om det är svårt att involvera på grund av den normala koloniseringen av munslemhinnan har flera bakterier, virus och svampar ansetts spela en roll för att antingen utlösa eller vidmakthålla återkommande aftös stomatit.

Helicobacter pylori (H. pylori) är en gramnegativ bakterie som är mest känd för att kolonisera magslemhinnan och spela en stor roll i bildandet av magsårssjukdom. H. pyloris roll i RAS är dock mer kontroversiell. En gång ansågs det vara en utlösande faktor för RAS när H. pylori-bakterier isolerades från aktiva sår och utrotning av infektionen ledde till att munsåren försvann. Nyare litteratur tyder på att H. pylori snarare är en passagerarinfektion och inte en faktisk utlösande faktor för RAS.24 Det finns få bevis för att det finns en bakteriell utlösande faktor för RAS, även om den stora bakteriebelastningen i den normala munfloran kan försämra eller fördröja läkningen av aktiva sår.

I den pediatriska populationen är orala enanthems vanligt i samband med systemisk virusinfektion. Herpangina och hand- och mul- och klövsjuka uppvisar båda orala vesiklar och orsakas av stammar av icke-polio enterovirus inklusive echovirus och coxsackievirus. Herpangina visar sig vanligen som flera små vesiklar på de främre käkbenen, tonsillerna, den mjuka gommen eller uvula. Blåsorna vid hand- och mul- och klövsjuka drabbar munslemhinnan, tungan, den mjuka gommen och gingivan. Läsioner på händer och fötter är röda papler som utvecklas till vesiklar omgivna av en röd halo. Båda virussyndromen är förknippade med illamående, feber och sjukdom i de övre luftvägarna som endast hanteras genom understödjande vård.25,26

I både barn- och vuxenpopulationer feldiagnostiseras herpetiform RAS vanligen som herpetisk gingivostomatit, så det är rimligt att utföra ett Tzanck-utstryk, viral odling eller viral polymerasekedjereaktion (PCR) eller en hudbiopsi av lesionerna för att utesluta herpes simplex-infektion. Förekomsten av illamående, feber, huvudvärk, anorexi och irritabilitet kan tyda på en klinisk diagnos av herpetisk gingivostomatit, eftersom det vanligtvis inte finns några prodromala symtom som är förknippade med herpetiform RAS.

Miljöfaktorer. Under flera år trodde man att natriumlaurelsulfat (SLS), ett syntetiskt rengöringsmedel som används i dentrifiering, kosmetika och produkter för personlig vård, var en utlösande faktor för RAS-utbrott. Man antog att SLS denaturerade det orala mucinskiktet och därmed exponerade det underliggande epitelet.27 I en nyare randomiserad kontrollerad klinisk studie jämfördes frekvensen av RAS-utbrott hos drabbade patienter jämfört med kontrollpatienter som använde formuleringar med varierande mängder SLS. Slutsatsen i denna studie var att SLS-fria produkter påverkade sårläkningsprocessen positivt men att de inte minskade antalet aphter eller antalet episoder hos försökspersonerna.28

I en nyligen genomförd studie undersöktes sambandet mellan psykologisk stress, RAS och oral lichen planus. Slutsatsen var att det finns en hög korrelation mellan nivåer av ångest, depression och psykologisk stress med symtom på både RAS och oral lichen planus.29 En separat smartphoneundersökning som genomfördes 2014 visade att RAS inte var förknippat med den allmänna depressionens allvarlighetsgrad, mätt med egenskaper som ledsenhet, sömnlöshet, nedsatt koncentration, självskuld, tankar på döden eller anhedoni. I denna studie var RAS dock förknippat med ökad sömn, minskad aptit, låg energi och känsla av tröghet.30

Interessant nog har flera studier rapporterat om en skyddande effekt av rökning på aftös stomatit.31,32 En nyligen genomförd tvärsnittsundersökning bekräftade en skyddande effekt av nikotin på RAS på ett dosberoende sätt. Man drog slutsatsen att rökning endast är skyddande vid tillräckligt hög konsumtion för att resultera i mycket höga nikotinkoncentrationer som bildar ett skyddande keratinskikt över munslemhinnan. Man fann inget samband mellan rökningens varaktighet och svårighetsgraden av RAS-skador. Noterbart är att det inte heller fanns någon förändring av redan existerande sår med rökning32

.