Kall agglutininsjukdom

Tabell I

Test	Tolkning vid CAD
Komplett blodstatus med perifer utstryksgranskning	Agglutination föreligger
Indirekt bilirubin	Förhöjd
LDH (laktatdehydrogenas)	Förhöjd
DAT (direkt anti-globulintest) för anti-C3d (antikroppar mot komplementprotein C3d)	Förekomst
Haptoglobin	Förlust
Kalla agglutinintitrar	Förekomst
C3, C4, CH50	Minskad

Vilka bildundersökningar (om några) kan vara till hjälp för att ställa eller utesluta diagnosen kall agglutininsjukdom?

En röntgenundersökning av bröstkorgen bör utföras hos patienter som presenterar andningsbesvär, eftersom kall agglutinsjukdom kan vara sekundär till mykoplasmapneumoni. Ett ultraljud i buken bör också utföras för att bedöma om det finns hepatosplenomegali.

Om du bestämmer dig för att patienten har kall agglutininsjukdom, vilka behandlingar bör du inleda omedelbart?

Den initiala behandlingsrekommendationen är att undvika exponering för kyla. Om CAD är sekundär till en infektion eller en lymfoproliferativ sjukdom ska man behandla den underliggande orsaken. I fall med allvarlig anemi kan transfusionsstöd vara nödvändigt (se ”blodbanksfynd” ovan).

Mer definitiva behandlingar?

Det finns ett litet svar på steroider vid CAD och inget svar på splenektomi. Behandlingen beror på om patienten har en postinfektiös form av sjukdomen som kan vara självbegränsad eller om han eller hon har äkta CAD.

Nyligen har uppmuntrande resultat setts med användning av rituximab antingen som monoterapi eller i kombination med andra medel, t.ex. fludarabin.

De totala svarsfrekvenserna, definierade som att man uppnår åtminstone transfusionsoberoende, för monoterapi och kombinationsbehandling är 54 % respektive 76 %.

Apheres kan också ibland vara till hjälp, eftersom IgM är ett övervägande intravaskulärt protein.

Vilka andra behandlingar är till hjälp för att minska komplikationer?

Bearbetning av underliggande infektioner är viktig, inte bara vid handläggning av postinfektiös kall agglutinsjuka utan även vid CAD.

Det finns en känd ökning av hemolys hos 75 % av patienterna med CAD under en infektionsepisod, förmodligen på grund av en ökning av komplementnivåerna under den akuta fasreaktionen. Undvikande av förkylning som en förebyggande åtgärd bör uppmuntras för alla patienter, men har inte visat sig ha någon bevisad effekt.

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognos?

Den övergripande prognosen för idiopatisk CAD är god med en medianöverlevnad på 12,5 år från början av klinisk sjukdom. Behandlingssvaren har nyligen förbättrats sekundärt till användningen av rituximab. Monoterapi med rituximab har visat en genomsnittlig svarstid på 11 månader. Kombinationsbehandling med rituximab/fludarabin har en median svarstid på över 66 månader, dock med betydande hematologiska toxiciteter.

Patienter med CAD på grund av en underliggande indolent lymfoproliferativ sjukdom har en sällsynt men möjlig chans att utvecklas till diffust storcelligt B-cellslymfom (i storleksordningen 3 till 4 % totalt).

”Vad händer om”-scenarier.

Vad händer om inget IgM påvisas?

IgG och IgA (immunoglobulin A och G ) är sällan förknippade med kall agglutininsjukdom men tillfällen har dokumenterats. Ytterligare fall har rapporterat att IgM (immunoglobulin M) inte har påvisats genom proteinelektrofores, men har hittats genom immunofixering. Alternativt kan ett kappa:lambda-förhållande kontrolleras eftersom över 90 % av fallen av CAD visade ett kappa:lambda-förhållande större än 1:3,5.

En patient med CAD utvecklar plötsligt en försämring av sin hemolytiska anemi i samband med en lunginflammation. Vad bör göras först?

Behandling av infektionen med antibiotika vid behov bör inledas omedelbart. Ytterligare behandling av anemin med transfusioner kan fortsätta beroende på graden av anemi. Det skulle dock inte finnas någon omedelbar roll för rituximab eftersom detta representerar en CAD-flare i samband med infektion.

Patofysiologi

IgM-antikroppar (Ab) produceras antingen via ett polyklonalt svar på infektion eller som en monoklonal antikropp i samband med en underliggande lymfoproliferativ sjukdom. IgM-antikroppen är riktad mot antingen grenade eller ogrenade kolhydratantigener på de röda blodkropparnas yta. I fall av CAD är IgM Ab oftast från kappa lätta kedjor, är specifikt för anti-I och kodas av VH 4-34-segmentet i genen för den omarrangerade tunga kedjan.

På grund av sin storlek kan IgM binda flera antigenplatser (Ag) på röda blodkroppar och därigenom orsaka agglutination. IgM-bindningen sker i de perifera delarna av kroppen där temperaturen är lägre. Ab-Ag-komplexet leder sedan till att C3b binds till de röda blodkropparnas yta. När den röda blodkroppen återvänder till den centrala cirkulationen ökar temperaturen och IgM Ab lossnar. C3b förblir dock bundet och leder till att röda blodkroppar förstörs av det retikuloendoteliala systemet, särskilt i levern. De röda blodkroppar som inte förstörs får sin C3b ytterligare klyvad till C3c och C3d. Denna bildning av C3d är det som påvisas genom det direkta antikroppstestet.

Kall agglutininaktivitet bestäms av den termiska amplituden, vilket är det temperaturintervall vid vilket agglutination sker. Den övre tröskeln för denna temperatur är den mest kritiska informationen för patogenicitet.

Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera kall agglutininsjukdom?

Akrocyanos vid exponering för kyla är ett tydligt associerat symtom, medan andnöd och feber kan vara symtom i fall av postinfektiös kall agglutininsjukdom. Tecken och symtom på anemi eller hemolys, såsom andnöd, gulsot och mörkfärgad urin kan också förekomma.

Vilka andra kompletterande laboratorieundersökningar kan beställas?

En benmärgsbiopsi bör utföras för att utesluta en underliggande lymfoproliferativ sjukdom.

För övrigt bör följande kontrolleras för att bedöma om ett underliggande indolent lymfom föreligger:

• Serumproteinelektrofores

• Serumimmunofixering för monoklonal kontra polyklonal differentiering

• Kappa:lambda-förhållanden

Vad finns det för bevis?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. ”Primary chronic cold agglutininin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematology. vol. 12. 2007. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. ”High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold cold agglutininin disease”. Blood. vol. 116. 2010. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. ”Rituximab for primary chronic cold agglutininin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients”. Blood. vol. 103. 2004. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. ”Primary chronic cold agglutininin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. ”B-cellneoplasmer med homogena kallreagerande antikroppar (kalla agglutininer)”. Am J Med. vol. 72. 1982. 915-922.

Gertz, M. ”Behandling av kallt hemolytiskt syndrom”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. 422-429.

Judd, WJ. ”How I Manage Cold Agglutinins”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.