Treatment / Management
De grundläggande principerna för hantering av kritiskt sjuka patienter är fortfarande fokuserade på första uppmärksamhet på luftvägar, andning och cirkulation. Överväg endotrakeal intubation hos patienter med förvärrade tecken och symtom på toxicitet på grund av risken för snabb hemodynamisk försämring – vissa förespråkar föradministrering av atropin för att kompensera vagalt medierad hypotension och bradykardi under laryngoskopi
Om en snabb försämring inte är uppenbar bör patienten fortfarande ligga på en kontinuerlig hjärtmonitor med noggrann, intensivvårdsmässig övervakning. Anamnesen bör fokusera på underliggande medicinska tillstånd, typ av formulering som intagits (omedelbar vs. fördröjd frisättning), biverkningsämnen och tidpunkt för intag. Gör ett EKG för att identifiera ledningsavvikelser. Atropin är oftast ineffektivt vid allvarlig CCB-toxicitet.
Använd intravenösa kristalloider under den initiala återupplivningen samtidigt som man är medveten om risken för vätskeöverbelastning med läkemedelsinducerad inotropisk svikt. Därför kan det vara värt att göra en dynamisk bedömning av vätskeansvarsförmågan med pulstryckvariabilitet eller strokevolymvariabilitet.
Sök slutligen tidigt konsultation med en medicinsk toxikolog eller en giftinformationscentral. Kardiologisk konsultation är också klokt med tanke på sannolikheten för en transvenös pacemaker eller intra-aortisk ballongpump vid allvarlig överdosering.
Konventionella dekontamineringsåtgärder som alkalinisering av urinen, hemodialys eller hemofiltrering är ineffektiva vid CCB-toxicitet på grund av deras stora distributionsvolym och lipofila natur. Spolning av hela tarmen är den viktigaste metoden för eliminering av preparat med förlängd frisättning.
Gastrointestinal avgiftning
Det råder oenighet om nyttan av GI-dekontaminering hos patienter med tidig intervention. Den bör inte ha företräde framför återupplivning och undvik den hos instabila patienter.
Administrera aktivt kol i en dos av 1 gm/kg inom 1 till 2 timmar för maximal nytta. I en studie med frivilliga försökspersoner minskade administrering av träkol 2 timmar efter intag av amlodipin absorptionen med 49 % jämfört med kontroller. Den föredragna metoden för dekontaminering är hel tarmspolning (WBI). Vid stort intag av formuleringar med fördröjd frisättning bör man överväga att använda aktivt kol i upp till 4 timmar och/eller WBI. Aktivt kol kan fortsätta i en dos på 0,5 mg/kg varannan till var fjärde timme, förutsatt att det finns tarmljud och inga tecken på obstruktion eller perforation.
Farmakologiska terapier
Kalcium
Rationalet bakom kalciumadministrering är att en ökad extracellulär koncentration kommer att främja kalciuminflödet via oblockade kalciumkanaler av L-typ. Svaren är dock varierande och suboptimala med allvarlig toxicitet. Kalcium kan förbättra hypotension och konduktionsstörningar men är mindre effektivt vid behandling av bradykardi. Den optimala dosen varierar från 4,5 till 95,3 mEq/L baserat på rapporter, och det verkar inte finnas något identifierbart dos-responsförhållande.
Calciumklorid innehåller tre gånger så mycket elementärt kalcium i förhållande till kalciumglukonat i vikt till vikt. (10 % kalciumklorid: 272 mg elementärt kalcium eller 13,6 mEq/1g ampull; 10 % kalciumglukonat: 90 mg elementärt kalcium eller 4,5 mEq/1g ampull). CaCl bör dock helst administreras via en central linje på grund av risken för hudnekros vid extravasering. Den första rekommenderade dosen är 10-20 ml 10 % kalciumklorid (30-60 ml för kalciumglukonat) med upprepade bolusar var 10-20:e minut i tre eller fyra ytterligare doser om det kliniska svaret är otillräckligt. Ge bolus under 5 minuter eftersom snabbare administrering kan orsaka hypotoni, atrioventrikulär dissociation och ventrikelflimmer.
Då effekten av kalcium är övergående rekommenderar vissa centra en infusion av kalciumklorid som titreras efter effekt och övervakning av kalciumnivåerna, vanligen med 0,2 till 0,4 ml/kg/timme. Kerns et al. rekommenderar övervakning av kalciumnivåerna 30 minuter efter det att infusionen påbörjats och varannan timme under infusionen. Kalciumglukonat är säkert via en perifer intravenös infusion men kräver större volymer för att uppnå samma kalciumdos. Det har förekommit fall av multiorgansvikt med akut tubulär nekros, levernekros, mjältinfarkt och hudpåverkan på grund av kalcifylaxi i samband med överdriven användning av kalcium vid överdosering av CCB. De flesta behandlare kommer att administrera kalcium som en initial åtgärd, men om toxiciteten återkommer eller förvärras kommer de att övergå till andra interventioner.
Insulin
Hyperinsulinemisk euglykemi (HIE) har dykt upp som en potent terapi för allvarlig kalciumkanalblockerartoxicitet. Experimentella modeller visar att CCB-toxicitet flyttar myokardiets substratpreferens till kolhydrater från fria fettsyror; därmed försämras hjärtats substrattillförsel. CCB:er minskar också insulinutsöndringen, skapar insulinresistens i vävnaden och stör glukoskatabolismen, vilket leder till mjölkakemi och metabolisk acidos. Insulin som administreras i en sådan situation bidrar till att vända alla dessa störningar i ämnesomsättningen. Insulin har en direkt positiv inotropisk effekt som bidrar till dess kliniska roll här.
Grunden för insulin som används vid CCB-toxicitet härstammar från flera studier på hundar som visade en förbättring av hjärtfunktionen och överlevnadsfrekvensen jämfört med placebo, adrenalin, glukagon och kalcium vid överdosering av verapamil. En hög dosering är vanligtvis nödvändig, vilket leder till den uppenbara utmaningen med hypoglykemi och hypokalemi från den intracellulära förskjutningen av kalium.
Den nuvarande rekommendationen för insulindosering är 1 enhet/kg reguljärt insulin intravenöst bolus följt av 1 till 10 U/kg/timme kontinuerlig infusion. Högre doser är tillåtna i refraktära fall. Målet med behandlingen är att uppnå hemodynamisk stabilitet och avveckling av vasoaktiva medel.
För att påbörja insulinbehandling ska blodglukos och kalium kontrolleras. Om mindre än 200 mg/dl respektive 2,5 meq/L är dextros- och kaliumtillskott nödvändigt.
Methylenblått
Methylenblått kan motverka vasoplegi efter koronar bypass (lågt systemiskt kärlmotstånd) genom att hämma guanylatcyklas, vilket minskar det cykliska guanosinmonofosfatet (cGMP) och hämmar kväveoxidsyntesen. Det har framgångsrikt behandlat refraktära fall av CCB-överdosering som adjuvant till vasopressorer och HIE-behandling. Blåaktig missfärgning av urin, saliv och hud är övergående och varar endast 24 timmar.
Lipidemulsionsbehandling
Intravenös lipidemulsion är en olja-i-vatten-emulsion som skapar en lipidfas i plasman och drar in ett lipidlösligt läkemedel i lipidfasen i blodet. Infusion av lipidemulsioner kan sekretessbelägga intensivt lipofila läkemedel som verapamil och diltiazem och därmed minska deras distributionsvolym.
Det finns också en teori om förbättrad metabolism som hävdar att infusionen av lipidemulsioner ger en ihållande fettsyreenergikälla till myocyten under en toxisk metabolisk miljö.
Rollen och effekten av behandling med lipidemulsion vid CCB-toxicitet är mestadels baserad på djurstudier och fallrapporter och rekommenderas därför endast vid refraktär chock eller allvarlig toxicitet som inte svarar på konventionella behandlingar.
American Society of Regional Anesthesia rekommenderar en initial bolus på 1,5 ml/kg av 20 % lipidemulsion följt av 0,25 till 0,5 ml/kg/min under 30 minuter. Det kan störa analysen av blodglukos och magnesium, och därför bör samla in blodprover före infusionen och övervaka serumtriglyceridnivåerna.
Rapporterade biverkningar av behandling i höga doser och vid flera administreringar inkluderar akut pankreatit, ARDS, interferens med vasopressorer och fettöverbelastningssyndrom som inducerar hepatosplenomegali, kramper, fettembolism och koagulopati.
Glukagon
Glukagon som utsöndras från alfaceller i bukspottkörteln verkar genom aktivering av adenylatcyklas via G-proteiner vilket resulterar i en positiv kronotropisk och inotropisk effekt. Bailey et al. visade en förbättring av hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och reversering av AV-blockeringar i djurmodeller av CCB-överdosering med hjälp av glukagon. En bolus på 5-10 mg under 1-2 minuter är en lämplig initialdos. Effekterna av administreringen är tydliga inom 1 till 3 minuter och varar 10 till 15 minuter. På grund av den korta verkningstiden bör en intravenös infusion på 2 till 10 mg/timme följa den initiala bolusen.
Det är ett emetikum och illamående; kräkningar kan förekomma med bolusdoser över 50 mikrogram/kg. Det kan också inducera hyperglykemi, hypokalemi och ileus.
Katekolaminer
Refraktär hypotension och chock kan uppstå både på grund av hjärtdepression och förlust av perifer kärlmotstånd vid allvarlig CCB-toxicitet. Katekolamininfusion kan bli nödvändig i en sådan situation utöver de andra farmakologiska terapierna. Det har inte funnits något enda etablerat medel att välja mellan dopamin, noradrenalin, epinefrin eller till och med dobutamin. Det optimala medlet att välja är därför oklart. Därför bör chockmekanismen och bedömningen av hjärtats prestanda styra besluten. I konsensusriktlinjerna från Society of Critical Care Medicine rekommenderas användning av noradrenalin eller epinefrin, med företrädesvis användning av noradrenalin i närvaro av vasodilatorisk chock. (Rekommendation på nivå 1D). På grund av inkonsekvent hemodynamisk förbättring i fallserierna föreslog arbetsgruppen att dopamin inte skulle användas.
Andra medel
Fosfodiesterashämmare som milrinon kan ge inotropt stöd vid dekompenserad kardiogen chock. På samma sätt är levosimendan ett inotropt medel som förbättrar myofilamentresponsen på kalcium och ökar myokardinkontraktionen och skulle därför kunna vara fördelaktigt vid verapamilintoxikation.
Nonfarmakologiska aspekter av behandlingen
Som tidigare nämnts är hantering och övervakning på en intensivvårdsavdelning väsentlig med tillgång till avancerade hemodynamiska interventioner som transvenösa pacers, intra-aortisk ballongpump eller extrakorporeal membranoxygenering om det är nödvändigt.
Överväg inkrementella ökningar av dosen av högdosinsulininfusionsterapi och veno-arteriell extrakorporeal membranoxygenering (VA-ECMO) för patienten med refraktär chock.
När patienten är stabiliserad kan det vara lämpligt att vidta åtgärder för lämplig psykiatrisk utvärdering och konsultation om beteendehälsa.