Datasetaljer
I den här studien använde vi en meta-analytisk metod för att analysera de studier av funktionell magnetröntgen som beskrevs av Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Vi hämtade Neurosynth-databasen som innehöll 3107 omvända otrösklade funktionella kartor och uppgifter om 11 406 litteraturkällor per den 25 september 2017.
Strukturella connectomdata hämtades från datasetet för diffusionsviktad avbildning av 163 deltagare som förvärvades vid 7 Tesla av Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn Consortium; Principal investigators: David Van Essen och Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Detta finansierades av de 16 NIH-institut och centra som stöder NIH Blueprint for Neuroscience Research och av McDonnell Center for Systems Neuroscience vid Washington University.
Förbehandling av Neurosynth-data
Två forskare (V.R.K. och M.T.S.) fungerade som domare och valde ut termer som enligt dem var relaterade till specifika kognitiva processer. Urvalsförfarandet bestod av två steg. Under det första steget gjorde domarna sitt urval oberoende av varandra. Hjärnanatomiska (t.ex. ”salience network”), psykiatriska (t.ex. ”schizofreni”) och patologiska (t.ex. ”alzheimer”) termer uteslöts systematiskt. De två domarna kom överens om 422 termer som var relaterade till kognitiva processer samt 2309 orelaterade termer som skulle uteslutas (88 % reproducerbarhet). För de återstående termerna fattade domarna sitt beslut tillsammans. I slutändan valdes 590 kognitiva termer ut för studien.
I den aktuella analysen korrigerade vi för de anatomiska skillnaderna mellan den vänstra och den högra hemisfären för att fokusera på de funktionella asymmetrierna. Med tanke på att Neurosynths funktionella kartor tillhandahålls i det standardiserade 2 mm MNI-mallutrymmet, som inte är symmetriskt, samregistrerade vi icke-linjärt MNI-mallen till en MNI-symmetrisk mall, som finns tillgänglig på http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, med hjälp av pipelinen Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) som distribueras med Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63 . Den symmetriska mallen nedskalades till en voxelstorlek på 2 mm för att matcha standardmallens voxeldimensioner. Den uppskattade transformationen mellan icke-symmetriska och symmetriska MNI-rum tillämpades sedan på alla funktionella kartor.
Följande steg utfördes för att erhålla lateraliseringsindex för varje funktionell karta efter deras samregistrering med den symmetriska mallen. För det första delade vi upp funktionskartorna i den vänstra och den högra hemisfären och jämnade ut de resulterande kartorna med hjälp av ett Gaussiskt filter med 6 mm FWHM. Vi vände sedan kartorna från den vänstra hemisfären och subtraherade dem från de icke-vända kartorna från den högra hemisfären för att få kartor med lateralitetsindex (LI) (se24 för ett liknande tillvägagångssätt). Positiva och negativa värden i dessa kartor skulle innebära en högre metaanalytisk evidens för respektive höger och vänster lateralisering av den funktion som är associerad med en term.
Förbehandling av strukturella connectomdata
Scanningsparametrarna har tidigare beskrivits i Vu et al.62. I korthet bestod varje diffusionsviktad avbildning av totalt 132 nära axiella skikt som förvärvades med en accelerationsfaktor på 3 (ref. 64), isotropisk (1,05 mm3) upplösning och täckning av hela huvudet med en TE på 71,2 ms och med en TR på 7000 ms. Vid varje skivplats förvärvades diffusionsviktade bilder med 65 jämnt fördelade gradienter i flera Q-space shells65 och 6 bilder utan diffusionsgradient. Denna förvärvning upprepades fyra gånger med ett b-värde på 1000 och 2000 s mm-2 i par med faskodningsriktningar från vänster till höger och från höger till vänster. Standard HCP-förbehandlingspipeline (v3.19.0) tillämpades på data66,67. I korthet uppskattades det susceptibilitetsinducerade off-resonansfältet från par av bilder med diffusionsgradient tillämpad med förvrängningar som går i motsatt riktning68 och korrigerades för hela det diffusionsviktade datasetetet med hjälp av TOPUP69. Därefter korrigerades rörelse och geometrisk distorsion med hjälp av EDDY-verktyget som implementerades i FSL.
ExploreDTI toolbox for Matlab (http://www.exploredti.com70,71) har använts för att extrahera skattningar av axonal vattenfraktion28. Därefter kasserade vi volymerna med ett b-värde på 1000 s mm-2 och helhjärnig deterministisk traktografi utfördes därefter i det ursprungliga DWI-utrymmet med hjälp av programvaran StarTrack (https://www.mr-startrack.com). En dämpad Richardson-Lucy-algoritm tillämpades för sfäriska dekonvolutioner72. Ett fast fibersvar som motsvarar en formfaktor α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 antogs, kopplat till den geometriska dämpningsparametern 8. Tvåhundra algoritmitierationer kördes. Den absoluta tröskeln definierades som tre gånger den sfäriska fiberorienteringsfördelningen (FOD) för en isotropisk voxel i grå substans och den relativa tröskeln som 8 % av den maximala amplituden för FOD73. En modifierad Euler-algoritm74 användes för att utföra streamline-traktografin för hela hjärnan, med en vinkeltröskel på 35°, en stegstorlek på 0,5 mm och en minsta streamline-längd på 15 mm.
Vi samregistrerade de strukturella connectomdata till det standardiserade MNI-utrymmet på 2 mm med hjälp av följande steg: Först konverterades streamline-traktografin för hela hjärnan till volymer med streamline-täthet där intensiteterna motsvarade antalet streamlines som korsar varje voxel. För det andra genererades en undersökningsspecifik mall av volymer med strömlinjetäthet med hjälp av Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN), en pipeline som distribuerades med ANTs. Detta gav en genomsnittlig mall för volymerna av strömlinjetäthet för alla försökspersoner. Mallen samregistrerades sedan med en standardmall från 2 mm MNI152 med hjälp av flirt-verktyget som implementerades i FSL. Detta steg gav en mall för strömlinjetäthet i MNI152-rummet. För det tredje registrerades individuella volymer av strömlinjetäthet till mallen för strömlinjetäthet i MNI152-rummet och samma omvandling tillämpades på den individuella strömlinjetraktografin för hela hjärnan med hjälp av trackmath-verktyget som distribueras med programvarupaketet Tract Querier75 , och på kartorna över axonala vattenfraktioner med hjälp av ANTs GreedySyn. Detta steg gav en helhjärnig streamline-traktografi och axonala vattenfraktionskartor i standard MNI152-rymden.
Bestämning av funktionellt lateraliserade regioner
I dessa analyser, som genomfördes i två steg, tänkte vi identifiera de regioner som hade en betydande funktionell lateralisering. Se kompletterande figur 5. I det första steget tog vi itu med redundansen samtidigt som vi bevarade rikedomen i Neurosynth-data. Till exempel var många utvalda termer relaterade som singular- och pluralformer av samma ord (t.ex. ”visual form” och ”visual forms”) och därför är det troligt att deras kartor är mycket lika. I detta syfte reducerade vi datans dimensionalitet med hjälp av en datadriven varimax-roterad huvudkomponentanalys (PC-analys) som implementerades i SPSS (SPSS, Chicago, IL) med LI-kartorna som indata76,77,78. Efter en vanlig huvudkomponentanalys, som innebar en egenkomposition av kovariansmatrisen, genomgick 171 extraherade ortogonala komponenter med egenvärden som var större än det stora genomsnittet varimaxrotationen med Kaiser-normaliseringskriteriet79 , med maximalt 1 000 iterationer för att uppnå konvergens. Detta förklarade 72,6 % av variansen i uppgifterna. Fördelningen av belastningar längs varimax-roterade huvudkomponenter är vanligen skev och endast ett fåtal objekt får stora belastningar. Därefter, för att diskutera resultaten, märktes komponenterna enligt termen/termerna med de största laddningarna (kompletterande tabell 3).
I det andra steget användes allmän linjär modellering för att identifiera voxlar med en signifikant lateralisering som är associerad med en viss komponent. I denna analys användes huvudkomponenterna som en uppsättning prediktorer för att passa LI-kartorna och erhålla betakartor, dvs. rumsliga kartor för komponenter. Permutationstestet utfördes för att identifiera signifikant lateraliserade regioner. Med tanke på att varimaxrotation kan införa vissa korrelationer mellan kolumnerna i huvudkomponentmatrisen utförde vi permutationer på raderna i den orotade matrisen, tillämpade därefter komponentrotation och beräknade en slumpmässig karta på varje permutation på samma sätt som det gjordes för de verkliga huvudkomponenterna. Detta förfarande gjorde det möjligt för oss att efterlikna den korrelationella strukturen hos de opermuterade uppgifterna och ge ett mer robust test av signifikans. För att ta hänsyn till multipla jämförelser användes den maximala statistiska metoden där de rumsliga kartvärdena för de verkliga huvudkomponenterna jämfördes med det maximala (antingen positivt eller negativt) värdet över en hel slumpmässig karta på varje permutation. Fem tusen permutationer kördes. Voxlarna ansågs visa en signifikant lateralisering om de samtidigt uppfyllde två kriterier: (1) Deras spatiala kartvärden var i 97,5 % av fallen högre eller lägre än de maximala positiva respektive negativa värden som erhållits via permutationer (dvs. p < 0,05, tvåsidigt och FWE-korrigerat). (2) De bildade ett kluster med minst 20 voxlar. Det andra kriteriet användes för att utesluta små och eventuellt falska effekter som observerats i ett litet antal voxlar.
Multivariat inbäddning av lateraliseringskartor
För att karaktärisera en lågdimensionell struktur av funktionell lateralisering i hjärnan utfördes en spektral inbäddning av LI-kartorna med hjälp av egenskapsindelning av grafnormaliserad laplacier av likhetsmatrisen80. Metoden syftade till att avslöja geometriska drag i likheterna mellan lateraliseringskartorna genom att omvandla dessa likheter till avstånd mellan lateraliseringskartorna i det inbäddade utrymmet (ju större likhet mellan lateraliseringsprofiler, desto mindre är avståndet). Här koncentrerade vi oss endast på de varianser som redovisades av de 171 komponenter som analyserades i den aktuella studien. För detta ändamål ”avnoisades” LI-kartorna, i den meningen att de rekonstruerades som en matrisprodukt av 171 komponenter och deras rumsliga kartor. Varje element i likhetsmatrisen beräknades som en punktprodukt som togs för ett par ”denoised” LI-kartor över alla voxlar (dvs. ett element i likhetsmatrisen var en summa av produkter av voxelvisa värden för ett par kartor). Negativa värden nollställdes för att möjliggöra uppskattning. Inbäddningsdimensionerna ordnades enligt deras egenvärden, från små till stora. Den första icke-informativa dimensionen som är förknippad med ett egenvärde på noll uteslöts. I analysen försökte vi fastställa om det finns en struktur i en lågdimensionell representation av data, särskilt data strukturell triangelformighet, och om så är fallet, i hur många dimensioner denna struktur bevaras (för egenvärdesdiagram – se kompletterande figur 6). Den triangulära strukturen kvantifierades som ett t-förhållande, dvs. ett förhållande mellan arean av det konvexa skrovet som omfattar alla punkter i det inbäddade utrymmet och en omslutande triangel med minimal area27. Dessa värden jämfördes med t-förhållandena för slumpmässiga LI-kartor. Dessa slumpmässiga kartor erhölls genom att generera 2000 uppsättningar av 590 slumpmässiga kartor genom permutation av voxelordningen. För varje uppsättning beräknades slumpmässiga LI-kartor för varje par och sedan gjordes en varimaxanalys med antalet huvudkomponenter = 171. Inbäddningsförfarandet var identiskt med det förfarande som tillämpades på icke slumpmässiga LI-kartor. Den triangulära organisationens dimensionella spännvidd utvärderades genom att testa om t-kvoten för icke slumpmässiga LI-kartor var större än t-kvoten för slumpmässiga LI-kartor i varje tvådimensionellt underutrymme för inbäddning (p < 0,05, Bonferroni-korrigerad). Etiketten för axlarna definierades ad hoc enligt en eller ett fåtal termer som ligger vid triangelns hörn. Archetype maps approximerades med hjälp av multipel regression. Vi regredierade först värdena i varje voxel över de ”denoised” LI-kartorna på motsvarande kartors koordinater i de första 171 dimensionerna av det inbäddade utrymmet (dvs. som matchar det antal komponenter som används för ”denoising”). Detta gav ett uppskattat bidrag från varje inbäddad dimension till lateraliseringsindexet. Vi fick sedan fram arketypkartorna genom att utvärdera regressionskoefficienter för de dimensioner där den triangulära strukturen observerades vid de uppskattade platserna för arketyperna (dvs. vid hörnen av ”simplex” – flerdimensionell triangel).
Bestämning av icke-lateraliserade regioner
I följande analyser kontrasterade vi konnektivitetsprofilerna för lateraliserade regioner mot regioner som inte uppvisar någon signifikant lateralisering, men som ändå uppvisar en signifikant inblandning i åtminstone en funktion. De sistnämnda identifierades genom att upprepa de analyser som beskrivs i avsnittet ”Fastställande av funktionellt lateraliserade regioner” med de ursprungliga funktionella kartorna från Neurosynth som indata. Se kompletterande figur 7. Detta gav 69 komponenter som stod för 70,6 % av variansen. För närmare jämförbarhet kördes analysen i det symmetriska utrymmet och för vänster och höger hemisfär separat. Voxlarna ansågs inte ha någon signifikant lateralisering om de uppfyllde följande kriterier: (1) klarade signifikanströskeln för minst en komponent och en hemisfär, (2) var icke överlappande med lateraliserade voxlar och (3) var homologer till de voxlar som uppfyller kriterierna (1) och (2) i den motsatta hemisfären. En kortfattad term ”icke-lateraliserade” regioner användes för att beteckna voxlar utan betydande lateralisering i den återstående texten. Detta ger en konservativ kontrast till de lateraliserade regionerna, eftersom de icke-lateraliserade regionerna, på grund av det frekventa statistiska tillvägagångssättet, också skulle omfatta voxlar som uppvisar en betydande lateralisering men som inte uppfyller de statistiska kriterierna för signifikans som används i studien. Antalet icke-lateraliserade voxlar var 3,6 gånger större än antalet lateraliserade voxlar.
Mätningar av konnektivitetsstyrka för struktur-funktionsrelationer
Följande steg användes för struktur-funktionsrelationer. Först kombinerade vi de rumsliga kartorna för signifikant lateraliserade voxlar, oberoende av lateraliseringens vänster- och högerpolaritet. För det andra transformerade vi den kombinerade kartan tillbaka till det reguljära MNI-rummet för en gemensam analys med diffusionsinformation med hjälp av en invers av MNI icke-symmetriska till MNI symmetriska malldeformationer som uppskattats ovan. Slutligen projicerade vi den kombinerade kartan på gränsen för den vita substansen i den icke-symmetriska MNI-mallen i varje hemisfär och valde därefter ut tractografi från dessa voxlar till corpus callosum. Samma förfaranden tillämpades på kartorna över icke-lateraliserade regioner.
Två mått på styrkan av strukturell interhemisfärisk konnektivitet analyserades. Det första, mikrostrukturella måttet gällde den axonala vattenfraktionen, i genomsnitt för alla deltagare i HCP-urvalet, i de voxlar av corpus callosum som träffades av strömlinjer från utvalda lateraliserade (eller icke-lateraliserade) regioner. Det andra makrostrukturella måttet på konnektivitet definierades i termer av replikerbarhet30 mellan hjärnans voxlar och corpus callosum, dvs. som en andel av deltagarna där det finns en förbindelse mellan hjärnans voxlar och corpus callosum i förhållande till den totala storleken på HCP-urvalet. Vi kommer att referera till detta mått som en ”sannolikhet för anslutning” för att vara kortfattad.
Genomgång av konnektiviteten mellan lateraliserade och icke-lateraliserade regioner
För att jämföra konnektiviteten mellan lateraliserade och icke-lateraliserade regioner gjordes en jämförelse av konnektiviteten mellan lateraliserade och icke-lateraliserade regioner genom att ta stickprov på delmängder av voxlar (utan ersättning) från poolerna av lateraliserade och icke-lateraliserade kortikala voxlar. Ett urval från varje pool motsvarade 5 % av hela antalet voxlar i den poolen (dvs. man säkerställde att den spatiala frekvensen inom poolen för de uttagna urvalen var lika mellan pooler). För varje delmängd beräknade vi ett medelvärde för sannolikheten för anslutning och ett vägt medelvärde för callosal axonal vattenfraktion, där en vikt för en voxel gavs som en anslutningsreplikbarhet mellan denna voxel och varje voxel i en provtagen delmängd. Ett negativt värde skulle indikera en svagare konnektivitet för de lateraliserade voxlarna. Fördelningarna av skillnaden i konnektivitetsmåtten mellan lateraliserade och icke-lateraliserade kortikala regioner erhölls genom att upprepa förfarandet 1000 gånger och för varje hemisfär separat.
Analys av hemisfärisk dominans
Graden av funktionell hemisfärisk dominans utvärderades i radianer som en arktangent av förhållandet mellan aktiveringsstyrkorna i två hemisfärer. Pi/4 subtraherades från detta värde för att säkerställa att den absoluta storleken på detta värde ökar om uppgiftsaktiveringen är unilateral och minskar om båda hemisfärerna uppvisar jämförbara nivåer av uppgiftsaktivitet. Med tanke på att en partiell rumslig överlappning mellan lateraliserade regioner som är förknippade med olika komponenter är möjlig, valde vi i analyserna de dominansvärden som är förknippade med komponenter som gav den största z-score i en viss voxel. För att få en robust uppskattning av förhållandet mellan hemisfärisk dominans och styrkan av interhemisfärisk konnektivitet, delades voxlarna in efter sannolikheten för anslutning så att den minsta binbredden var lika stor som 1/163 och ökade med sannolikheten för anslutning (som ges av logspace-funktionen i Matlab). Detta förfarande användes för att delvis kompensera för det faktum att endast ett mycket begränsat antal voxlar hade en hög sannolikhet för anslutning till corpus callosum, medan majoriteten kännetecknades av små värden. Vi uppskattade också voxelns genomsnittliga aktivitet mellan vänster och höger hemisfär (dvs. (aktivitet i vänster + höger hemisfär)/2) och använde den som en ointressant kovariat i de analyser som undersökte förhållandet mellan hemisfärisk dominans och andra mått.