FARMACOLOGIE CLINICĂ
Farmacocinetică
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși timp de 14 zile, s-au administrat 6 grame de Mentax® (butenafină) cremă, 1%, a fost aplicată o dată pe zi pe pielea dorsală (3.000 cm2) a 7 subiecți, iar 20 de grame de cremă au fost aplicate o dată pe zi pe brațe, trunchi și zonele inghinale (10.000 cm2) ale altor 12 subiecți. După 14 zile de aplicații topice, grupul cu doza de 6 grame a dat o concentrație plasmatică maximă medie de butenafină HCl, Cmax, de 1,4 ± 0,8 ng/mL, care a apărut la un timp mediu până la concentrația plasmatică maximă, Tmax, de 15 ± 8 ore, și o arie medie sub curba concentrației plasmatice în timp, ASC0-24 ore, de 23,9 ± 11,3 ng-hr/mL. Pentru grupul cu doza de 20 de grame, Cmax medie a fost de 5,0 ± 2,0 ng/mL, care a avut loc la un Tmax mediu de 6 ± 6 ore, iar ASC0-24 ore a fost de 87,8 ± 45,3 ng-hr/mL. S-a observat un declin bifazic al concentrațiilor plasmatice de butenafină HCl, cu timpi de înjumătățire estimați la 35 ore și, respectiv, > 150 ore.
La 72 de ore după aplicarea ultimei doze, concentrațiile plasmatice medii au scăzut la 0,3 ± 0,2 ng/mL pentru grupul cu doza de 6 grame și la 1,1 ± 0,9 ng/mL pentru grupul cu doza de 20 de grame. Niveluri scăzute de butenafină HCl au rămas în plasmă la 7 zile după aplicarea ultimei doze (medie: 0,1 ± 0,2 ng/mL pentru grupul cu doza de 6 grame și 0,7 ± 0,5 ng/mL pentru grupul cu doza de 20 de grame). Cantitatea totală (sau doza %) de butenafină HCl absorbită prin piele în circulația sistemică nu a fost cuantificată. S-a determinat că metabolitul primar din urină s-a format prin hidroxilare la nivelul lanțului lateral t-butil terminal.
La 11 pacienți cu tinea pedis, Mentax® (butenafină) cremă, 1%, a fost aplicat de către pacienți pentru a acoperi zona cutanată afectată și imediat învecinată o dată pe zi, timp de 4 săptămâni, iar o singură probă de sânge a fost recoltată între 10 și 20 de ore de la administrarea dozei la 1, 2 și 4 săptămâni după tratament. Concentrația plasmatică de butenafină HCl a variat de la nedetectabil la 0,3 ng/mL.
La 24 de pacienți cu tinea cruris, Mentax® (butenafină) cremă, 1%, a fost aplicat de către pacienți pentru a acoperi zona cutanată afectată și imediat învecinată o dată pe zi, timp de 2 săptămâni (doza medie zilnică: 1,3 ± 0,2 g). O singură probă de sânge a fost recoltată între 0,5 și 65 de ore după ultima doză, iar concentrația plasmatică de butenafină HCl a variat de la nedetectabil la 2,52 ng/mL (medie ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/mL). La patru săptămâni după încetarea tratamentului, concentrația plasmatică a butenafinei HCl a variat de la nedetectabil la 0,28 ng/mL.
Microbiologie
Butenafina HCl este un derivat de benzilamină cu un mod de acțiune similar cu cel al clasei de medicamente antifungice alilamină. Se presupune că butenafina HCl acționează prin inhibarea epoxidării squalenei, blocând astfel biosinteza ergosterolului, o componentă esențială a membranelor celulare fungice. Derivații de benzilamină, ca și alilaminele, acționează într-o etapă mai timpurie în calea biosintezei ergosterolului decât clasa azolică de medicamente antifungice. În funcție de concentrația medicamentului și de speciile fungice testate, butenafina HCl poate fi fungicidă sau fungistatică in vitro. Cu toate acestea, nu se cunoaște semnificația clinică a acestor date in vitro.
Butenafina HCl s-a dovedit a fi activă împotriva majorității tulpinilor următoarelor microorganisme, atât in vitro cât și în infecții clinice, așa cum este descris la punctul INDICAȚII:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Studii clinice
Tinea pedis interdigitală
Odată pe zi, patru săptămâni de administrare
În următoarele prezentări de date:
Cu o singură zi, patru săptămâni de administrare
În următoarele prezentări de date, au fost studiați pacienți cu tinea pedis interdigital în absența tinea pedisului de tip mocasin și a onicomicozei. Termenul „vindecare micologică” este definit ca fiind atât KOH cât și cultură negative. Termenul „Tratament eficient” se referă la pacienții care au avut o „vindecare micologică” și un calificativ global al investigatorului de „Excelent” (ameliorare între 80% și 99%) sau „Liber” (ameliorare de 100%). Termenul „Vindecare globală” se referă la pacienții care au avut atât o „Vindecare micologică”, cât și o evaluare globală a investigatorului de „Cleared”(ameliorare de 100%).
Datele din cele două studii controlate în care Mentax® (butenafină) cremă, 1%, a fost utilizat o dată pe zi timp de 4 săptămâni au fost combinate în tabelul de mai jos. Pacienții au fost tratați timp de 4 săptămâni și au fost evaluați la 4 săptămâni după tratament. În analiza „per protocol” prezentată în tabelul de mai jos, semnificația statistică (Mentax® (butenafină) față de vehicul) a fost evaluată la 4 săptămâni după tratament.
Tinea pedis interdigitală: Regim de dozare de 4 săptămâni
Dosare de două ori pe zi timp de o săptămână
În următoarele prezentări de date, au fost studiați pacienți cu tinea pedis interdigitală în absența tinea pedisului de tip mocasin. Pacienții cu onicomicoză concomitentă nu au fost excluși. Termenul „vindecare micologică” este definit ca fiind atât KOH cât și cultură negative. Termenul „Tratament eficient” se referă la pacienții care au avut o „vindecare micologică” și un calificativ global al investigatorului de „Excelent” (ameliorare între 90% și 99%) sau „Liber” (ameliorare de 100%). Termenul „Vindecare globală” se referă la pacienții care au avut atât o „Vindecare micologică”, cât și o evaluare globală a investigatorului de „Cleared” (ameliorare de 100%).
Datele din cele două studii controlate în care Mentax® (butenafină) cremă, 1%, a fost utilizat de două ori pe zi timp de 1 săptămână au fost combinate în tabelul de mai jos. Pacienții au fost tratați timp de 1 săptămână și au fost evaluați la 5 săptămâni după tratament. În analiza „modified-intent-to-treat” prezentată în tabelul de mai jos, semnificația statistică (Mentax® (butenafină) față de vehicul) a fost evaluată la 5 săptămâni după tratament.
Tinea corporis intradigitală pedis: Regim de dozare de 1 săptămână
Tinea corporis și tinea cruris
În următoarele prezentări de date, au fost studiați pacienți cu tinea corporis sau tinea cruris. Termenul „vindecare micologică” este definit ca fiind atât KOH cât și cultură negative. Termenul „tratament eficient” se referă la pacienții care au avut o „vindecare micologică” și un calificativ global al investigatorului de „excelent” (ameliorare între 90% și 99%) sau „eliminat” (ameliorare de 100%). Termenul „vindecare generală” se referă la pacienții care au avut atât o „vindecare micologică”, cât și o evaluare globală a investigatorului de „Cleared” (ameliorare de 100%).
Studii separate au comparat Mentax® (butenafină) cremă cu vehiculul aplicat o dată pe zi timp de 2 săptămâni în tratamentul tinea corporis și tinea cruris. Pacienții au fost tratați timp de 2 săptămâni și au fost evaluați la 4 săptămâni după tratament. Toți subiecții cu un examen inițial pozitiv (inclusiv cultură și KOH pozitive) și cărora li s-au eliberat medicamente au fost incluși în analiza „intenție de tratament modificată” prezentată în tabelul de mai jos. Semnificația statistică (Mentax® (butenafină) față de vehicul) a fost atinsă pentru toate categoriile de rezultate ale pacienților în Săptămâna 2 (sfârșitul tratamentului) și în Săptămâna 6 (4 săptămâni după tratament).
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pitiriazis) versicolor
În următoarele prezentări de date, au fost studiați pacienții cu tinea (pitiriazis) versicolor. Termenul de „micologie negativă” este definit ca fiind absența hifelor într-un preparat KOH de resturi cutanate, adică; nu se observă nicio formă fungică sau prezența doar a celulelor de drojdie (blastospori). Termenul „Tratament eficient” este definit ca fiind Micologie negativă plus scorul total al semnelor și simptomelor (pe o scară de la zero la trei) pentru eritem, descuamare și prurit egal sau mai mic de 1 în săptămâna 8. Termenul „Cură completă” se referă la pacienții care au avut micologie negativă plus scoruri de semne/simptome egale cu zero pentru eritem, descuamare și prurit.
Două studii separate au comparat Mentax® (butenafină) cremă cu vehiculul aplicat o dată pe zi timp de 2 săptămâni în tratamentul tinea (pitiriazis) versicolor. Pacienții au fost tratați timp de 2 săptămâni și au fost evaluați la următoarele săptămâni post-tratament: 2 (săptămâna 4) și 6 (săptămâna 8). Toți subiecții cu un KOH inițial pozitiv și cărora li s-au eliberat medicamente au fost incluși în analiza „intenție de tratament” prezentată în tabelul de mai jos. Semnificația statistică (Mentax® (butenafină) vs. vehicul) a fost atinsă pentru Tratamentul eficient, dar nu și pentru Vindecarea completă la 6 săptămâni post-tratament în Studiul 31. Semnificația statistică marginală (p = 0,051) (Mentax® (butenafină) vs. vehicul) a fost atinsă pentru Tratamentul eficient, dar nu și pentru Vindecarea completă la 6 săptămâni post-tratament în Studiul 32. Datele din aceste două studii controlate sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tinea (pitiriazis) versicolor
Tinea (pitiriazis) versicolor este o infecție superficială, cu recurență cronică, a pielii glabre, cauzată de Malassezia furfur (fostă Pityrosporum orbiculare). Organismul comensal face parte din flora cutanată normală. La persoanele susceptibile, afecțiunea poate da naștere la pete hiperpigmentate sau hipopigmentate pe trunchi, care se pot extinde la gât, brațe și partea superioară a coapselor. Este posibil ca tratamentul infecției să nu ducă imediat la restabilirea pigmentului în locurile afectate. Normalizarea pigmentului în urma unei terapii reușite este variabilă și poate dura luni, în funcție de tipul individual de piele și de expunerea accidentală la soare. Rata de recurență a infecției este variabilă.
.