FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Rosiglitazona, um membro da classe thiazolidinedione dos agentes anantidiabéticos, melhora o controle glicêmico melhorando a sensibilidade insulínica. A Rosiglitazona é um agonista altamente seletivo e potente para o receptor-gama peroxisome ativado pelo proliferador (PPARγ). Em humanos, os PPARreceptores são encontrados em tecidos-alvo chave para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. A ativação dos receptores nucleares PPARy regula a transcrição dos genes insulino-responsivos envolvidos no controle da produção, transporte e utilização da glicose. Além disso,PPARγ – genes responsivos também participam da regulação do metabolismo dos ácidos graxos.
Resistência à insulina é uma característica comum que caracteriza a patogênese do diabetes tipo 2. A atividade antidiabética da rosiglitazona tem sido demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2, nos quais a hiperglicemia e/ou a tolerância à glicose prejudicada é uma consequência da resistência insulínica nos tecidos alvo. A rosiglitazona reduz as concentrações de glicose no sangue e reduz a hiper hiperinsulinemia nos ratos obesos, ratos diabéticos db/db e ratos fa/fafatados Zucker.
Em modelos animais, a atividade antidiabética da ofrosiglitazona mostrou-se mediada pelo aumento da sensibilidade ao saco de insulina no fígado, músculo e tecidos adiposos. Estudos farmacológicos em modelos animais indicam que a rosiglitazona inibe a gluconeogênese hepática. A expressão do GLUT-4, o transportador de glicose regulado por insulina, foi aumentada inadipose do tecido. A rosiglitazona não induziu hipoglicemia em modelos animais do tipo 2, frequentemente diabetes e/ou tolerância à glicose comprometida.
Farmacodinâmica
Patientes com anormalidades lipídicas não foram excluídos dos ensaios clínicos de AVANDIA. Em todos os ensaios controlados de 26 semanas, em toda a gama de doses recomendadas, AVANDIA como monoterapia foi associado a aumentos do colesterol total, LDL e HDL e a diminuições dos ácidos gordos livres. Os intervalos de dose foram estatisticamente diferentes dos placebos ou glicburidecontroles (Tabela 7).
Aumentos no LDL ocorreram principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de terapia com AVANDIA e os níveis de LDL permaneceram elevados acima da linha de base ao longo dos estudos. Em contraste, o HDL continuou a aumentar ao longo do tempo. Como resultado, a relação LDL/HDL atingiu um pico após 2 meses de terapia e depois apareceu a diminuir ao longo do tempo. Devido à natureza temporal das alterações lipídicas, o estudo de 52 semanas, controlado por glicólitos, é mais pertinente para avaliar os efeitos a longo prazo sobre os lipídios. Na linha de base, semana 26, e semana 52, as médias LDL/HDLratios foram 3,1, 3,2, e 3,0, respectivamente, para AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para o glicúrico foram 3,2, 3,1 e 2,9. As diferenças de mudança da linha de base entre AVANDIA e glicolida na semana 52 foram estatisticamente significativas.
O padrão de alterações LDL e HDL após terapia com AVANDIA em combinação com outros agentes hipoglicêmicos foram geralmente semelhantes aos observados com AVANDIA em monoterapia.
As alterações nos triglicérides durante terapia com AVANDIA foram variáveis e geralmente não foram estatisticamente diferentes dos controles de placebo orglyburide.
Tabela 7: Resumo das alterações lipídicas médias em 26-Semanas, controladas por placebo e 52 semanas, Ensaios de Monoterapia com Glyburide-controlada
| Parameter | Placebo-controlada Semana de Ensaios 26 | Glyburide-semana de testes controlados 26 e semana 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Titulação de Glicburide | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Semana 26 | Semana 52 | Semana 26 | Semana 52 | ||
| Ácidos gordos livres | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| >%% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Mudança da linha de base(média) | +0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Linha de base (média) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Mudança da linha de base(média) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Linha de base (média) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Mudança da linha de base(média) | +8.0% | >+11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a Grupo de dosagem Uma vez por dia e duas vezes por dia foram combinados. | |||||||
Farmacocinética
Concentração plasmática máxima (Cmax) e a área abaixo da curva (AUC) de aumento da rosiglitazona de forma proporcional à dosagem acima da faixa de dose terapêutica (Tabela 8). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para a Rosiglitazona após dose oral única (N = 32)
| Parameter | 1 mg Jejum | 2 mg Jejum | 8 mg Jejum | 8 mg Fed |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) |
| AUC = área sob a curva; Cmax = concentração máxima;T½ = meia-vida terminal; CL/F = clearance oral. | ||||
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. O pico de concentração plasmática é observado cerca de 1 hora após a dosagem. A administração de rosiglitazona com alimentos resultou em nenhuma alteração na exposição global (AUC), mas houve uma diminuição de aproximadamente 28% em Cmax e um atraso em Tmax (1,75 horas). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto,AVANDIA pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume médio (CV%) oral de distribuição (Vss/F) da ofrosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros, com base em uma análise farmacocinética populacional. A rosiglitazona é aproximadamente 99,8% ligada a plasmaproteínas, principalmente albumina.
Metabolismo
Rosiglitazona é extensivamente metabolizada com droga não alterada excretada na urina. As principais vias de metabolismo foram a desmetilação e a hidroxilação, seguida pela conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são consideravelmente menos potentes que o pai e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade de sensibilização à insulina da rosiglitazona.
Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima isoenzima Cytochrome P450 (CYP) 2C8, com a CYP2C9contribuindo como um caminho menor.
Excreção
A administração de rosiglitazonemaleato por via oral ou intravenosa, aproximadamente 64% e 23% da dose foi eliminada na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado variou de 103 a 158 horas.
População Farmacocinética em Pacientes com Diabetes Tipo 2
Análises farmacocinéticas da população de 3 grandes clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (35 a 80 anos de idade) mostraram que a farmacocinética da rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto a depuração oral (CL/F) como o volume de distribuição de oralsteady-state (Vss/F) mostraram que aumentam com o aumento do peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou de < 1,7 vezes e < 2,3 vezes, respectivamente. Adicionalmente, a rosiglitazona CL/F mostrou-se influenciada tanto pelo peso quanto pelo sexo, sendo menor (cerca de 15%) nas mulheresepatientes.
Populações Especiais
Geriatria: Os resultados da análise farmacocinética populacional (n = 716 <65 anos; n = 331 ≥65 anos) mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética da rosiglitazona.
Gênero: Os resultados da análise farmacocinética populacional mostraram que a média da depuração oral da rosiglitazona nas mulheres (n = 405) foi aproximadamente 6% menor em relação aos pacientes do sexo masculino do mesmo peso corporal (n = 642).
Como monoterapia e em combinação com a metformina, AVANDIA melhorou o controle glicêmico tanto em homens quanto em mulheres. Em combinação com metformina, a eficácia foi demonstrada sem diferenças de gênero na resposta glicêmica.
Em monoterapia, uma maior resposta terapêutica foi observada no sexo feminino; entretanto, em pacientes mais obesos, as diferenças de gênero não foram evidentes. Para um dado índice de massa corporal (IMC), as mulheres tendem a ter uma massa gorda maior do que os homens. Como o PPARy alvo molecular é expresso em adiposetisses, esta característica diferenciadora pode explicar, pelo menos em parte, a maior resposta à AVANDIA nas fêmeas. Como a terapia deve ser individualizada, não são necessários ajustes de dose baseados apenas no sexo.
Imparidade Hepática: A desobstrução oral sem limites da ofrosiglitazona foi significativamente menor em pacientes com doença hepática moderada a grave (Child-Pugh Class B/C) em comparação com indivíduos saudáveis. Como resultado, a Cmax e a AUC0-inf não ligadas foram aumentadas 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação da rosiglitazona foi cerca de 2 horas maior em pacientes com doença hepática, em comparação com indivíduos saudáveis.
Terapia com AVANDIA não deve ser iniciada se o paciente apresentar evidência clínica de doença hepática ativa ou aumento dos níveis de sorotransaminase (ALT >2,5X limite superior do normal) na linha de base.
Pediatria: Os parâmetros farmacocinéticos da ofrosiglitazona em pacientes pediátricos foram estabelecidos usando uma análise farmacocinética populacional com dados escassos de 96 pacientes pediátricos em um ensaio clínico pediátrico único, incluindo 33 homens e 63 mulheres com idades variando de 10 a 17 anos (pesos variando de 35 a 178,3 kg). As estimativas de CL/F e V/F de rosiglitazona foram de 3,15 L/h e 13,5 L, respectivamente. Estas estimativas de CL/F e V/F foram consistentes com os parâmetros típicos de uma análise prévia da população adulta.
Imparidade renal: Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com comprometimento renal tosevere leve ou em pacientes dependentes de hemodiálise comparados com indivíduos com função renal normal. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dosagem em tais pacientes que recebem AVANDIA. Uma vez que a metformina é contra-indicada em pacientes com comprometimento renal, a coadministração de metformina com AVANDIA écontratada nestes pacientes.
Raça: Os resultados de uma farmacocinética populacional incluindo indivíduos de origem caucasiana, negra e outras etnias indicam que a raça não tem influência na farmacocinética da rosiglitazona.
Interacções medicamentosas
Drogas que Inibem, Induzem, ou são Metabolizadas pelo Citocromo P450
Estudos in vitro do metabolismo de drogas sugerem que arosiglitazona não inibe nenhuma das principais enzimas P450 em concentrações clinicamente relevantes. Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pelo CYP2C8, e em menor grau, pelo 2C9. AVANDIA (4 mgtwice diariamente) demonstrou não ter efeito clinicamente relevante na farmacocinética da nifedipina e dos contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são predominantemente metabolizados por CYP3A4.
Gemfibrozil: A administração concomitante degemfibrozil (600 mg duas vezes ao dia), um inibidor de CYP2C8, e rosiglitazona (4mg uma vez ao dia) por 7 dias aumentou a rosiglitazona AUC em 127%, em comparação com a administração de rosiglitazona (4 mg uma vez ao dia) sozinha. Dado o potencial para eventos adversos relacionados com a dose com rosiglitazona, uma diminuição na dose de rosiglitazona pode ser necessária quando a gemfibrozil é introduzida .
Rifampin: A administração de Rifampampin (600 mg uma vez por dia), um indutor de CYP2C8, durante 6 dias é relatada para diminuir a rosiglitazoneAUC em 66%, em comparação com a administração de rosiglitazona (8 mg) sozinha .1
Glyburide
AVANDIA (2 mg duas vezes ao dia) tomada concomitantemente com o onglyburide (3,75 a 10 mg/dia) por 7 dias não alterou a concentração média de glicose plasmática em estado estacionário24 horas em pacientes diabéticos estabilizados com onglyburide. As doses repetidas de AVANDIA (8 mg uma vez por dia) durante 8 dias em indivíduos adultos saudáveis e caucasianos causaram uma diminuição de aproximadamente 30% na AUC e Cmax de glicolida. Em indivíduos japoneses, a AUC e o Cmax de glimbúrido aumentaram ligeiramente após a coadministração de AVANDIA.
Glimepiride
Dose oral única de glimepiride em 14 indivíduos adultos saudáveis não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética estável de AVANDIA. Não foram observadas reduções clinicamente significativas de inglimepiride AUC e Cmax após repetidas doses de AVANDIA (8 mg oncedaily) por 8 dias em indivíduos adultos saudáveis.
Metformina
A administração atual de AVANDIA (2 mg duas vezes ao dia) e metformina (500 mg duas vezes ao dia) em voluntários saudáveis por 4 dias não teve efeito sobre a farmacocinética em estado estacionário da metformina ou da rosiglitazona.
Acarbose
Coadministração de acarbose (100 mg três vezes ao dia)durante 7 dias em voluntários saudáveis não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma única dose oral de AVANDIA.
Digoxina
Dose oral repetida de AVANDIA (8 mg uma vez ao dia) durante 14 dias não alterou a farmacocinética estável da digoxina (0,375 mg oncedaily) em voluntários saudáveis.
Warfarin
A dose repetida com AVANDIA não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética estável dos enantiômeros warfarin.
Etanol
A administração única de uma quantidade moderada de álcool não aumenta o risco de hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com AVANDIA.
Ranitidina
O pré-tratamento com ranitidina (150 mg duas vezes ao dia durante 4 dias) não alterou a farmacocinética de uma única dose oral ou intravenosa de rosiglitazona em voluntários saudáveis. Estes resultados sugerem que a absorção da rosiglitazona oral não é alterada em condições acompanhadas de aumento do pH gastrointestinal.
Animal Toxicology
Pesos de coraçao foram aumentados em ratos (3 mg/kg/dia), ratos(5 mg/kg/dia) e cães (2 mg/kg/dia) com tratamentos com rosiglitazona(aproximadamente 5, 22, e 2 vezes AUC humana na dose máxima recomendada humanamente, respectivamente). Os efeitos em ratos jovens foram consistentes com estes em adultos. A medida morfométrica indicou que havia hipertrofia nos tecidos ventriculares cardíacos, o que pode ser devido ao aumento do trabalho cardíaco como resultado da expansão do volume plasmático.
Estudos Clínicos
Monoterapia
Em ensaios clínicos, o tratamento com AVANDIA resultou em animprovação no controle glicêmico, medido pela FPG e HbA1c, com redução da aconcorrente de insulina e peptídeo C. A glicose pós-prandial e a insulina também foram reduzidas. Isto é consistente com o mecanismo de ação do AVANDIA como um sensibilizador de insulina.
A dose máxima diária recomendada é de 8 mg. A dose diária máxima recomendada é de 8 mg. A dosagem sugeriu que não foi obtido nenhum benefício adicional com uma dailidose total de 12 mg.
Estudos Clínicos de Hort-term
Um total de 2.315 pacientes com diabetes tipo 2, previamente tratados com dieta isolada ou medicação(s) antidiabética, foram tratados com AVANDIA como monoterapia em 6 ensaios duplo-cego, que incluíram 226 semanas, ensaios controlados por placebo; um ensaio de 52 semanas, controlado por glicose; e 3 ensaios de 8 a 12 semanas, controlados por placebo, com dosagem de 8 a 12 semanas de duração.Medicamentos antidiabéticos anteriores foram retirados e os pacientes entraram em um período de 2 a 4 semanas de placebo antes da randomização.
Dois ensaios de 26 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, internados com diabetes tipo 2 (n = 1.401) com controle glicêmico inadequado, foram conduzidos. O tratamento com AVANDIA produziu melhorias estatisticamente significativas na FPG e HbA1c em comparação com a linha de base e em relação ao placebo. Os dados de um destes ensaios estão resumidos na Tabela 9.
Tabela 9: Parâmetros glicémicos em 26 semanas,Placebo-ensaio controlado
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | |||
| N = 173 | 4 mg Uma vez ao dia N = 180 |
2 mg Duas vezes ao dia N = 186 |
8 mg Uma vez ao dia N = 181 |
4 mg Duas vezes ao dia N = 187 |
||
| FPG (mg/dL) | ||||||
| Linha de base (média) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | |
| Mudança da linha de base (média) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | |
| Diferença de placebo (média ajustada) | – | -31a | -43a | -49a | -49a | -62a |
| % de pacientes com ≥30 mg/dL decresce da linha de base | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | |
| HbA1c (%) | ||||||
| Linha de base (média) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 | |
| Mudança da linha de base (média) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0,0.7 | |
| Diferença de placebo (média ajustada) | – | -0.8a | -0.9a | -1.1a | -1.5a | |
| % de pacientes com ≥0.7% de diminuição da linha de base | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% | |
| a P < 0,0001 em comparação com placebo. | ||||||
Quando administrado na mesma dose diária total, AVANDIA foi geralmente mais eficaz na redução de FPG e HbA1c quando administrado em doses individuais duas vezes por dia em comparação com doses únicas diárias. Entretanto, para HbA1c, a diferença entre a dose única diária de 4 mg e a dose dupla diária de 2 mg não foi estatisticamente significativa.
Estudos clínicos a longo prazo
A manutenção do efeito a longo prazo foi avaliada em um ensaio de 52 semanas, duplo-cego, controlado com glicorboneto, em pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes foram randomizados para tratamento com AVANDIA 2 mg duas vezes ao dia (N = 195) ou AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia (N = 189) ou glicúrico (N = 202) durante 52 semanas. Os pacientes que recebiam glicolida receberam uma dose inicial de 2,5mg/dia ou 5,0 mg/dia. A dosagem foi então titulada em incrementos de 2,5 mg/dia nas 12 semanas seguintes, para uma dosagem máxima de 15,0 mg/dia, a fim de otimizar o controle glicêmico. Em seguida, a dose de glicolida foi mantida constante.
A dose média titulada de glicolida foi de 7,5 mg. Os alltreatments resultaram em uma melhora estatisticamente significativa no controle glicêmico a partir da linha de base (Figura 3 e Figura 4). Ao final da semana 52, a teredução a partir da linha de base na FPG e HbA1c foi de -40,8 mg/dL e 0,53% com AVANDIA4 mg duas vezes ao dia; -25,4 mg/dL e -0,27% com AVANDIA 2 mg duas vezes ao dia; e -30,0 mg/dL e -0,72% com glicérido. Para HbA1c, a diferença entre AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia e glicúrico não foi estatisticamente significativa na semana 52. A queda inicial na FPG com glicolida foi maior do que com AVANDIA; no entanto, este efeito foi menos duradouro ao longo do tempo. A melhora no controle glicêmico observada com AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia na semana 26 foi mantida até a semana 52 do estudo.
Figure 3: Média de FPG ao longo do tempo em um ensaio de 52 semanas, Glyburide-controlado
Figure 4: HbAlc médio ao longo do tempo em um ensaio controlado por Glyburide- 52 semanas
Hypoglycemia foi relatado em 12.1% dos pacientes tratados com glicose versus 0,5% (2 mg duas vezes ao dia) e 1,6% (4 mg duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com AVANDIA. As melhorias no controle glicêmico foram associadas com ganho de peso médio de 1,75 kg e 2,95 kg para pacientes tratados com 2 mg e 4 mg duas vezes ao dia de AVANDIA, respectivamente, contra 1,9 kg em pacientes tratados com glicemia. Em pacientes tratados com AVANDIA, peptídeo C, insulina, pró-insulina e produtos derivados da pró-insulina foram significativamente reduzidos em uma dose-ordenada, em comparação com um aumento nos pacientes tratados com glicoridrido.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) foi um ensaio amulticenter, duplo-cego, controlado (N = 4.351) conduzido durante 4 a 6 anos para comparar a segurança e eficácia da AVANDIA, metformina, e glburidemonoterapia em pacientes recentemente diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 ( ≤ 3years) inadequadamente controlado com dieta e exercício. A idade média dos pacientes neste estudo foi de 57 anos e a maioria dos pacientes (83%) não tinha conhecimento da história da doença cardiovascular. A média da FPG básica e HbA1c foi de 152mg/dL e 7,4%, respectivamente. Os pacientes foram randomizados para receberem AVANDIA 4 mg uma vez ao dia, 2,5 mg uma vez ao dia ou metformina 500 mg oncedaily, e as doses foram tituladas para controle glicêmico ideal até um máximo de 4mg duas vezes ao dia para AVANDIA, 7,5 mg duas vezes ao dia para glicburide, e 1.000 mgtwice diariamente para metformina. O resultado da eficácia primária foi o tempo para oFPG consecutivo >180 mg/dL após pelo menos 6 semanas de tratamento na dose máxima tolerada de medicação em estudo ou tempo para o controle glicêmico inadequado, conforme determinado por um comitê de julgamento independente.
A incidência acumulada do resultado da eficácia primária em 5 anos foi de 15% com AVANDIA, 21% com metformina, e 34% com glicolida (HR0.68 versus metformina, FC 0,37 versus glicburido).
Dados de eventos adversos e cardiovasculares (incluindo efeitos sobre o peso corporal e fratura óssea) do ADOPT para AVANDIA, metformina e glicburido são descritos em ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES (5,2, 5,4 e 5,7) e Reações Adversas (6,1), respectivamente. Como com todos os medicamentos, os resultados da eficácia devem ser considerados juntamente com informações de segurança para avaliar o benefício e risco potencial para um paciente individual.
Combinação com Metformina ou Sulfonylurea
A adição de AVANDIA à metformina ou sulfonylurea resultou em reduções significativas na hiperglicemia em comparação com qualquer um destes agentes isoladamente. Estes resultados são consistentes com um efeito aditivo no controle glicêmico quando AVANDIA é usado como terapia combinada.
Combinação com Metformina
Um total de 670 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de dois ensaios de 26 semanas, aleatorizados, duplo-cegos e placebo/controlados, concebidos para avaliar a eficácia de AVANDIA em combinação com metformina.AVANDIA, administrada em regimes de dosagem onceda ou duas vezes por dia, foi adicionada à terapia de pacientes que foram inadequadamente controlados em uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina.
Em um estudo, pacientes inadequadamente controlados em 2.5 gramas/dia de metformina (média FPG 216 mg/dL e média basal HbA1c8,8%) foram randomizados para receber 4 mg de AVANDIA uma vez ao dia, 8 mg de AVANDIAonce diariamente, ou placebo além da metformina. Uma melhora estatisticamente significativa na FPG e HbA1c foi observada em pacientes tratados com a metformina e 4 mg de AVANDIAonce uma vez ao dia e 8 mg de AVANDIAonce diariamente, versus os pacientes continuaram com a metformina sozinhos (Tabela 10).
Tabela 10: Parâmetros glicêmicos em um 26-Semana CombinaçãoTrial de AVANDIA Plus Metformin
| Parâmetro | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg Uma vez Diária + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg Uma vez Diária +Metformin N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Linha de base (média) | 214 | 215 | 220 |
| Mudança da linha de base (média) | 6 | -33 | -48 |
| Diferença apenas da metformina (média ajustada) | – | -40a | -53a |
| % de pacientes com ≥30 mg/dL decresce da linha de base | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Linha de base (média) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Mudança da linha de base (média) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| > Diferença apenas da metformina (média ajustada) | – | -1.0a | -1,2a |
| % de pacientes com ≥0,7% de diminuição da linha de base | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0,0001 em relação à metformina. | |||
Num segundo ensaio de 26 semanas, pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados em 2,5 gramas/dia de metformina que foram randomizados para receber a combinação de AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia e metformina (N = 105) mostraram uma melhora astatisticamente significativa no controle glicêmico com um efeito médio de tratamento para FPG de -56 mg/dL e um efeito médio de tratamento para HbA1c de -0,8% sobre a metformina sozinha. A combinação de metformina e AVANDIA resultou em níveis mais baixos de FPG e HbA1c que qualquer um dos agentes sozinho.
Patientes que foram inadequadamente controlados em uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina e que foram trocados para monoterapia comAVANDIA demonstraram perda do controle glicêmico, como evidenciado por aumentos em FPG e HbA1c. Neste grupo também foram observados aumentos no LDL e VLDL.
Combinação com sulfonilureia
Um total de 3.457 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de dez ensaios randomizados, duplo-cegos, placebo/controlados 24 a 26 semanas e um ensaio duplo-cego, controlado ativamente, de 2 anos, em pacientes idosos, com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da combinação de AVANDIAin com sulfonilureia. AVANDIA 2 mg, 4 mg, ou 8 mg diários foi administrado uma vez ao dia (3 ensaios) ou em doses divididas duas vezes ao dia (7triais), a pacientes inadequadamente controlados numa dose submaximal ou máxima de sulfonilureia.
Nestes ensaios, a combinação de AVANDIA 4 mg ou 8 mg diários (administrada como dose única ou duas vezes por dia) e uma sulfonilureia reduziu significativamente FPG e HbA1c em comparação com placebo mais sulfonilureia ou uma maior filtração da sulfonilureia. A Tabela 11 mostra dados combinados para 8triais nos quais AVANDIA adicionado à sulfonilureia foi comparado com placebo plussulfonilureia.
Tabela 11: Parâmetros glicêmicos em ensaios de 24 a 26 semanas do AVANDIA Plus Sulfonylurea
| Twice-Dosagem Dividida Diária (5 ensaios) | Sulfonilureia N = 397 |
AVANDIA 2 mg Duas vezes ao dia + Sulfonilureia N = 497 |
Sulfonilureia N = 248 |
AVANDIA 4 mg Duas vezes ao dia + Sulfonilureia N = 346 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Linha de base (média) | 204 | 198 | 188 | 187 | |
| Mudança da linha de base (média) | 11 | -29 | 8 | -431> | |
| Diferença apenas da sulfonilureia (média ajustada) | – | -42a | – | -431> | -53a |
| % de pacientes com ≥30 mg/dL decresce da linha de base | 17% | 49% | 15% | 61% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Linha de base (média) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 | |
| Mudança da linha de base (média) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | 0,0 | -1.6 |
| Diferença apenas da sulfonilureia (média ajustada) | – | -1.1a | – | -1.4a | |
| % de pacientes com ≥0.7% de diminuição em relação à linha de base | 21% | 60% | 23% | 75% | |
| Once-Dosagem diária (3 ensaios) | Sulfonilureia N = 172 |
AVANDIA 4 mg Uma vez ao dia +Sulfonilureia N = 172 |
Sulfonilureia N = 173 |
AVANDIA 8 mg Uma vez ao dia + Sulfonilureia N = 176 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Linha de base (média) | 198 | 206 | 188 | 192 | |
| Mudança da linha de base (média) | 17 | -25 | 17 | -431> | |
| Diferença apenas da sulfonilureia (média ajustada) | – | -47a | – | -431> | -66a |
| % de pacientes com ≥ 30 mg/dL decremento da linha de base | 17% | 48% | 19% | 55% | |
| HbA1c (%) | |||||
| Linha de base (média) | 8.6 | 8,8 | 8,9 | 8,9 | |
| Alteração da linha de base (média) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 | |
| Diferença apenas da sulfonilureia (média ajustada) | – | -0,9a | – | – | -1.4a |
| % de pacientes com ≥ 0,7% de diminuição em relação à linha de base | 11% | 36% | 20% | 68% | |
| a P < 0,0001 em relação à sulfonilureiaalona. | |||||
Um dos ensaios de 24 a 26 semanas incluiu pacientes que foram inadequadamente controlados em doses máximas de glicolida e mudaram para 4 mg de AVANDIA diariamente como monoterapia; neste grupo, a perda do controle glicêmico foi demonstrada, como evidenciado por aumentos na FPG e HbA1c.
Em um ensaio de 2 anos, duplo-cego, pacientes idosos (entre 59 e 89 anos) com sulfonilureia semimáxima (glipizida 10 mg duas vezes ao dia) foram randomizados para a adição de AVANDIA (n = 115, 4 mg uma vez ao dia para 8 mg de glipizida) ou para a continuação da up-titration de glipizida (n = 110), a um máximo de 20 mg duas vezes ao dia. A FPG média basal e HbA1c foram 157 mg/dL e 7,72%, respectivamente, para o braço que recebeu AVANDIA mais glipizide e 159 mg/dL e 7,65%, respectivamente, para o braço de glipizide de up-titration. A perda do controle glicêmico (FPG >180 mg/dL) ocorreu em uma proporção significativamente menor de pacientes (2%) com AVANDIA mais glipizida em relação aos pacientes do braço de glipizida-up-titração (28,7%). Cerca de 78% dos pacientes em terapia combinada completaram os 2 anos de terapia enquanto apenas 51% completaram a monoterapia com glipizida. O efeito da terapia combinada na FPG e HbA1c foi durável durante o período de 2 anos, com os pacientes atingindo uma média de 132 mg/dL para FPG e uma média de 6,98% para HbA1c em comparação com nenhuma alteração no braço glipizídico.
Combinação com Sulfonylurea Plus Metformin
Em dois ensaios de 24 a 26 semanas, duplo-cego, controlados por placebo, desenhados para avaliar a eficácia e segurança do AVANDIA em combinação com sulfonylurea mais metformina, AVANDIA 4 mg ou 8 mg diários, foi administrado em doses divididas duas vezes ao dia, a pacientes inadequadamente controlados em doses submaximais(10 mg) e máximas (20 mg) de glicolida e dose máxima de metformina (2g/dia). Uma melhora estatisticamente significativa na FPG e HbA1c foi observada em pacientes tratados com as combinações de sulfonilureia mais metformina e 4mg de AVANDIA e 8 mg de AVANDIA versus pacientes que continuaram com sulfonilureia mais metformina, como mostrado na Tabela 12.
Tabela 12: Parâmetros glicêmicos em um 26-Semana CombinaçãoTrial de AVANDIA Plus Sulfonylurea e Metformina
| Parameter | Sulfonylurea + Metformina N = 273 |
AVANDIA 2 mg Duas vezes ao dia + Sulfonylurea + Metformina N = 276 |
AVANDIA 4 mg Duas vezes ao dia + Sulfonylurea + Metformina N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Linha de base (média) | 189 | 190 | 192 |
| Mudança da linha de base (média) | 14 | -19 | -40 |
| Diferença da sulfonilureia mais metformina (média ajustada) | – | -30a | -52a |
| % de pacientes com ≥30 mg/dL decresce da linha de base | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Linha de base (média) | 8.7 | 8,6 | 8,7 |
| Mudança da linha de base (média) | 0,2 | -0.4 | -0,9 |
| Diferença da sulfonilureia mais metformina (média ajustada) | – | -0.6a | -1.1a |
| % de pacientes com ≥ 0,7% de diminuição da linha de base | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 em comparação com placebo. | |||