FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Farmakokinetyka
W jednym badaniu przeprowadzonym u zdrowych osób przez 14 dni, 6 gramów kremu Mentax® (butenafina) Cream, 1%, stosowano raz na dobę na skórę grzbietu (3 000 cm2) u 7 osób, a 20 gramów kremu stosowano raz na dobę na ramiona, tułów i pachwiny (10 000 cm2) u kolejnych 12 osób. Po 14 dniach stosowania miejscowego w grupie stosującej dawkę 6 g uzyskano średnie szczytowe stężenie chlorowodorku butenafiny w osoczu, Cmax, wynoszące 1,4 ± 0,8 ng/ml, występujące w średnim czasie do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, Tmax, wynoszącym 15 ± 8 godzin, oraz średnie pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu, AUC0-24 godz. wynoszące 23,9 ± 11,3 ng/ godz./ml. W grupie otrzymującej dawkę 20 g, średnie Cmax wynosiło 5,0 ± 2,0 ng/mL i występowało przy średnim Tmax wynoszącym 6 ± 6 godzin, a średnie AUC0-24 godz. wynosiło 87,8 ± 45,3 ng-hr/mL. Obserwowano dwufazowy spadek stężenia chlorowodorku butenafiny w osoczu z okresami półtrwania oszacowanymi odpowiednio na 35 godzin i > 150 godzin.
W 72 godziny po zastosowaniu ostatniej dawki średnie stężenia w osoczu zmniejszyły się do 0,3 ± 0,2 ng/ml w grupie dawek 6-gramowych i 1,1 ± 0,9 ng/ml w grupie dawek 20-gramowych. Niskie stężenia chlorowodorku butenafiny utrzymywały się w osoczu 7 dni po zastosowaniu ostatniej dawki (średnia: 0,1 ± 0,2 ng/mL dla grupy dawki 6-gramowej i 0,7 ± 0,5 ng/mL dla grupy dawki 20-gramowej). Całkowita ilość (lub % dawki) chlorowodorku butenafiny wchłonięta przez skórę do krążenia ogólnoustrojowego nie została określona ilościowo. Ustalono, że główny metabolit w moczu powstał w wyniku hydroksylacji na końcowym t-butylowym łańcuchu bocznym.
W przypadku 11 pacjentów z grzybicą stóp, Mentax® (butenafina) Cream, 1%, był stosowany przez pacjentów do pokrycia dotkniętego chorobą i bezpośrednio otaczającego obszaru skóry raz dziennie przez 4 tygodnie, a pojedyncza próbka krwi została pobrana między 10 a 20 godziną po podaniu dawki w 1, 2 i 4 tygodniu po leczeniu. Stężenie chlorowodorku butenafiny w osoczu wynosiło od niewykrywalnego do 0,3 ng/ml.
U 24 pacjentów z grzybicą skóry krem Mentax® (butenafina), 1%, był stosowany przez pacjentów na zmienioną chorobowo i bezpośrednio otaczającą skórę raz na dobę przez 2 tygodnie (średnia średnia dawka dobowa: 1,3 ± 0,2 g). Pojedynczą próbkę krwi pobrano między 0,5 a 65 godziną po podaniu ostatniej dawki, a stężenie chlorowodorku butenafiny w osoczu wynosiło od niewykrywalnego do 2,52 ng/ml (średnia ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/ml). Cztery tygodnie po zaprzestaniu leczenia stężenie butenafiny HCl w osoczu wahało się od niewykrywalnego do 0,28 ng/mL.
Mikrobiologia
Butenafina HCl jest pochodną benzyloaminy o sposobie działania podobnym do działania leków przeciwgrzybiczych z klasy allilamin. Zakłada się, że chlorowodorek butenafiny działa poprzez hamowanie epoksydacji skwalenu, blokując w ten sposób biosyntezę ergosterolu, niezbędnego składnika błon komórkowych grzybów. Pochodne benzyloaminy, podobnie jak alliloaminy, działają na wcześniejszym etapie szlaku biosyntezy ergosterolu niż leki przeciwgrzybicze z klasy azoli. W zależności od stężenia leku i badanego gatunku grzyba, chlorowodorek butenafiny może działać grzybobójczo lub fungistatycznie w warunkach in vitro. Jednakże znaczenie kliniczne tych danych in vitro jest nieznane.
Wykazano aktywność chlorowodorku butenafiny wobec większości szczepów następujących drobnoustrojów, zarówno w warunkach in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, zgodnie z opisem w punkcie WSKAZANIA:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Badania kliniczne
Grzybica międzypalcowa
Dawka raz na dobę przez cztery tygodnie
W następujących prezentacjach danych, badano pacjentów z grzybicą stóp międzypalcową bez grzybicy typu mokasynowego i grzybicy paznokci. Termin „wyleczenie mikologiczne” jest zdefiniowany jako zarówno ujemny wynik testu KOH, jak i hodowli. Termin „Skuteczne leczenie” odnosi się do pacjentów, którzy mieli „Wyleczenie mikologiczne” i ocenę Globalną badacza „Doskonały” (80% do 99% poprawy) lub „Oczyszczony” (100% poprawy). Termin „całkowite wyleczenie” odnosi się do pacjentów, u których uzyskano zarówno „wyleczenie mikologiczne”, jak i Globalną Ocenę Badacza „Oczyszczony” (100% poprawy).
Dane z dwóch kontrolowanych badań, w których Mentax® (butenafina) Cream, 1%, był stosowany raz na dobę przez 4 tygodnie, zostały połączone w poniższej tabeli. Pacjenci byli leczeni przez 4 tygodnie i oceniani 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. W analizie „per protocol” przedstawionej w poniższej tabeli, istotność statystyczną (Mentax® (butenafina) vs. nośnik) oceniano 4 tygodnie po leczeniu.
Grzybica międzypalcowa: 4-tygodniowy schemat dawkowania
Dwutygodniowe dawkowanie
W poniższych prezentacjach danych badano pacjentów z grzybicą międzypalcową przy braku grzybicy typu mokasyn. Pacjenci z jednoczesną grzybicą paznokci nie byli wykluczani. Termin „wyleczenie mikologiczne” jest zdefiniowany jako ujemny wynik testu KOH i hodowli. Termin „Skuteczne leczenie” odnosi się do pacjentów, u których uzyskano „wyleczenie mikologiczne” oraz ocenę Globalną badacza „Doskonały” (poprawa o 90% do 99%) lub „Oczyszczony” (poprawa o 100%). Termin „całkowite wyleczenie” odnosi się do pacjentów, u których uzyskano zarówno „wyleczenie mikologiczne”, jak i Globalną Ocenę Badacza „Oczyszczony” (100% poprawy).
Dane z dwóch kontrolowanych badań, w których Mentax® (butenafina) Cream, 1%, był stosowany dwa razy na dobę przez 1 tydzień, zostały połączone w poniższej tabeli. Pacjenci byli leczeni przez 1 tydzień i oceniani 5 tygodni po zakończeniu leczenia. W analizie „modified-intent-to-treat” przedstawionej w poniższej tabeli, istotność statystyczną (Mentax® (butenafina) vs. nośnik) oceniano 5 tygodni po leczeniu.
Grzybica stóp: 1-Week Dosing Regimen
Grzybica skóry i grzybica stóp
W poniższych prezentacjach danych badano pacjentów z grzybicą skóry lub grzybicą stóp. Termin „wyleczenie mikologiczne” jest zdefiniowany jako zarówno negatywny wynik testu KOH jak i hodowli. Termin „Skuteczne leczenie” odnosi się do pacjentów, u których uzyskano „wyleczenie mikologiczne” i Globalną Ocenę Badacza „Doskonały” (poprawa o 90% do 99%) lub „Oczyszczony” (poprawa o 100%). Określenie „całkowite wyleczenie” odnosi się do pacjentów, u których uzyskano zarówno „wyleczenie mikologiczne”, jak i Globalną Ocenę Badacza „Oczyszczony” (100% poprawy).
Różne badania porównywały krem Mentax® (butenafina) z nośnikiem stosowanym raz na dobę przez 2 tygodnie w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy i grzybicy skóry właściwej. Pacjenci byli leczeni przez 2 tygodnie i oceniani 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Wszyscy pacjenci z dodatnim wynikiem badania podstawowego (w tym z dodatnim wynikiem posiewu i KOH), którym wydano lek, zostali włączeni do zmodyfikowanej analizy „intention-to-treat” przedstawionej w poniższej tabeli. Istotność statystyczna (Mentax® (butenafina) vs. nośnik) została osiągnięta dla wszystkich kategorii wyników pacjentów w Tygodniu 2 (koniec leczenia) i Tygodniu 6 (4 tygodnie po zakończeniu leczenia).
Grzybica Corporis
Grzybica Cruris
Grzybica (pityriasis) versicolor
W poniższych prezentacjach danych badano pacjentów z grzybicą (pityriasis) versicolor. Termin „Mykologia negatywna” jest zdefiniowany jako brak hyfusów w preparacie KOH zeskrobin skórnych, tj. brak widocznych form grzybów lub obecność wyłącznie komórek drożdżowych (blastospory). Termin „Skuteczne leczenie” jest zdefiniowany jako wynik negatywny badania mikologicznego oraz całkowity wynik oznak i objawów (w skali od zera do trzech) dla rumienia, łuszczenia i świądu równy lub mniejszy niż 1 w 8. tygodniu. Termin „Całkowite wyleczenie” odnosi się do pacjentów, u których wynik mikologii był ujemny plus wynik objawów zerowy dla rumienia, łuszczenia się skóry i świądu.
Dwa oddzielne badania porównywały krem Mentax® (butenafina) z nośnikiem stosowanym raz na dobę przez 2 tygodnie w leczeniu grzybicy (pityriasis) versicolor. Pacjenci byli leczeni przez 2 tygodnie i byli oceniani w następujących tygodniach po zakończeniu leczenia: 2 (Tydzień 4) i 6 (Tydzień 8). Wszyscy pacjenci z dodatnim wynikiem KOH i którzy otrzymali leki zostali włączeni do analizy „intent-to-treat” przedstawionej w poniższej tabeli. Istotność statystyczna (Mentax® (butenafina) vs. nośnik) została osiągnięta dla Skutecznego Leczenia, ale nie Całkowitego Wyleczenia w 6 tygodniu po leczeniu w badaniu 31. Marginalna istotność statystyczna (p = 0,051) (Mentax® (butenafina) vs. nośnik) została osiągnięta dla Skutecznego Leczenia, ale nie Całkowitego Wyleczenia po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia w badaniu 32. Dane z tych dwóch kontrolowanych badań przedstawiono w tabeli poniżej.
Tinea Veriscolor
Tinea (pityriasis) versicolor jest powierzchownym, przewlekle nawracającym zakażeniem skóry gładkiej wywołanym przez Malassezia furfur (dawniej Pityrosporum orbiculare). Ten komensalny organizm jest częścią normalnej flory skóry. U osób podatnych na zakażenie mogą pojawić się hiperpigmentowane lub hipopigmentowane plamy na tułowiu, które mogą rozszerzyć się na szyję, ramiona i górną część ud. Leczenie infekcji może nie być natychmiastowy wynik w przywróceniu pigmentu do dotkniętych miejsc. Normalizacja pigmentu po skutecznej terapii jest zmienna i może trwać miesiące, w zależności od indywidualnego typu skóry i przypadkowej ekspozycji na słońce. Częstość nawrotów infekcji jest zmienna.
.