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ペニシリンは、ペニシリウムカビから生まれた最初の抗生物質の一つであり、今でも最も広く使われている薬剤の一つである。 1928 年、スコットランドの細菌学者 Alexander Fleming は、緑色のカビ Penicillium notatum に偶然汚染された培養液の領域で、黄色ブドウ球菌のコロニーが成長しないことを初めて観察しました。 そして、このカビを分離し、液体培地で培養したところ、人間に感染する一般的な細菌の多くを殺すことができる物質が生成されることを発見したのである。 1930年代後半には、オーストラリアの病理学者ハワード・フローリーとイギリスの生化学者エルンスト・ボリス・チェインがペニシリンを分離・精製し、1941年には注射用薬剤として治療用に利用できるようになった。
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ペニシリウムというカビの様々な種によって合成される数種類のペニシリンは、二つのクラスに分けることができる。 天然に存在するペニシリン（カビの発酵過程で生成されるもの）と半合成ペニシリン（すべてのペニシリンに含まれる化学物質-6-アミノペニシラン酸の構造をさまざまに変化させたもの）である。
天然型のペニシリンでは、ペニシリンG（ベンジルペニシリン）とペニシリンV（フェノキシメチルペニシリン）がまだ臨床で使われています。 ペニシリンGは酸に対する安定性が低いため、胃を通過する際に多くが分解される。このため、筋肉注射で投与しなければならず、有用性に限界がある。 一方、ペニシリンVは通常経口投与されます。ペニシリンGよりも消化酸に強く、半合成ペニシリンの中にはより酸に安定なものもあるため、経口薬として投与することもあります。
Carlo Bevilacqua-SCALA/Art Resource, New York
すべてのペニシリンは同じ方法で働きます-すなわち、複製する微生物の細胞壁合成を担う細菌酵素を阻害し、他の酵素を活性化して微生物の保護壁を破壊することによって働きます。 その結果、それらは活発に複製し、細胞壁を生成している微生物に対してのみ有効であり、したがって、それらは人間の細胞（基本的に細胞壁を欠いている）にも害を与えません」
ブドウ球菌のような以前は感受性のあった細菌の一部の株は、天然に存在するペニシリンに対して特定の耐性を開発しました。これらの細菌は、ペニシリンの内部構造を破壊して薬の抗菌作用を破壊する酵素であるβラクタマーゼ（ペニシラーゼ）を生成するか、ペニシリンの細胞壁受容体がなく、薬が細菌細胞に入る能力が大幅に減少しているのです。 このため、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン（第二世代ペニシリン）が作られるようになった。 しかし、β-ラクタマーゼの活性に抵抗することができるものの、これらの薬剤は天然のペニシリン系薬剤ほどブドウ球菌に有効ではなく、肝毒性のリスクも高くなる。 さらに、ブドウ球菌の中にはペニシリナーゼ耐性ペニシリンに耐性を持つ株もあり、その例がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）です。
ペニシリン系抗生物質は、咽頭感染症、髄膜炎、梅毒、その他様々な感染症の治療に使用されています。 ペニシリンの主な副作用は、皮膚の発疹、じんましん、腫れ、アナフィラキシー、またはアレルギー性ショックなどの過敏性反応です。 より重篤な反応はまれです。 軽い症状であれば、副腎皮質ステロイドで治療できますが、通常は、別の抗生物質に切り替えることで予防できます。 アナフィラキシーショックは、以前に感作された人に数秒から数分で起こる可能性があり、エピネフリンの即時投与が必要な場合があります。
Emory University/Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Image Number: 1268)