KLINIKAI FARMAKAKOLÓGIA
Farmakokinetika
Egy egészséges alanyokon 14 napon keresztül végzett vizsgálatban 6 gramm Mentax® (butenafin) krém, 1%-os krémet naponta egyszer 7 alany háti bőrére (3000 cm2), és 20 gramm krémet naponta egyszer a karok, a törzs és az ágyék területére (10 000 cm2) további 12 alanyon. 14 napos helyi alkalmazás után a 6 grammos dózisú csoportban a butenafin HCl plazma csúcskoncentrációja, Cmax, 1,4 ± 0,8 ng/ml volt, a plazma csúcskoncentrációjáig eltelt átlagos idő, Tmax, 15 ± 8 óra, és a plazma koncentráció-idő görbe alatti átlagos terület, AUC0-24 óra, 23,9 ± 11,3 ng-hr/ml. A 20 grammos dózisú csoportban az átlagos Cmax 5,0 ± 2,0 ng/ml volt, amely átlagosan 6 ± 6 óra Tmax alatt következett be, és az átlagos AUC0-24 óra 87,8 ± 45,3 ng/óra/ml volt. A plazma butenafin HCl koncentrációjának kétfázisú csökkenését figyelték meg, a felezési idő becsült értéke 35 óra, illetve > 150 óra volt.
Az utolsó adag alkalmazása után 72 órával az átlagos plazmakoncentráció 0,3 ± 0,2 ng/ml-re csökkent a 6 grammos dóziscsoportban és 1,1 ± 0,9 ng/ml-re a 20 grammos dóziscsoportban. A butenafin HCl alacsony szintje maradt a plazmában 7 nappal az utolsó adag alkalmazása után (átlag: 0,1 ± 0,2 ng/ml a 6 grammos dóziscsoportban és 0,7 ± 0,5 ng/ml a 20 grammos dóziscsoportban). A bőrön keresztül a szisztémás keringésbe felszívódó butenafin-hkl teljes mennyiségét (vagy %-os dózisát) nem határozták meg. Megállapították, hogy a vizeletben az elsődleges metabolit a terminális t-butil oldalláncon történő hidroxiláció révén keletkezett.
11 tinea pedisben szenvedő betegnél a Mentax® (butenafin) krémet, 1%, a betegek 4 héten keresztül naponta egyszer felvitték az érintett és a közvetlenül környező bőrterületre, és a kezelés után 1, 2 és 4 héttel az adagolást követő 10 és 20 óra között egyszeri vérmintát vettek. A plazma butenafin HCl koncentrációja a nem kimutathatótól 0,3 ng/ml-ig terjedt.
24 tinea crurisban szenvedő betegnél a Mentax® (butenafin) krémet, 1%, a betegek az érintett és a közvetlenül környező bőrfelületre naponta egyszer, 2 héten keresztül alkalmazták (átlagos átlagos napi adag: 1,3 ± 0,2 g). Az utolsó adagot követő 0,5 és 65 óra között egyetlen vérmintát vettek, és a plazma butenafin HCl koncentrációja a nem kimutathatótól 2,52 ng/ml-ig terjedt (átlag ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/ml). Négy héttel a kezelés abbahagyása után a plazma butenafin HCl koncentrációja a nem kimutatható és 0,28 ng/ml között mozgott.
Mikrobiológia
A butenafin HCl egy benzilamin-származék, amelynek hatásmódja hasonló az allilamin osztályú gombaellenes gyógyszerekéhez. A butenafin HCl feltételezhetően a szkvalén epoxidációjának gátlásával hat, így gátolja az ergoszterol bioszintézisét, amely a gombasejtmembránok alapvető összetevője. A benzilamin-származékok, az allilaminokhoz hasonlóan, az ergoszterol bioszintézisének egy korábbi lépcsőfokán hatnak, mint a gombaölő szerek azol osztálya. A hatóanyag koncentrációjától és a vizsgált gombafajtól függően a butenafin HCl in vitro fungicid vagy fungisztatikus hatású lehet. Ezen in vitro adatok klinikai jelentősége azonban nem ismert.
A butenafin-hkl a következő mikroorganizmusok legtöbb törzsével szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind klinikai fertőzésekben az INDIKÁCIÓK részben leírtak szerint:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Klinikai vizsgálatok
Interdigitális Tinea pedis
Napi egyszeri négyhetes adagolás
A következő adatközlésekben, interdigitális tinea pedisben szenvedő, mokaszin típusú tinea pedis és onychomycosis hiányában szenvedő betegeket vizsgáltak. A “mikológiai gyógyulás” kifejezés alatt mind a negatív KOH-t, mind a tenyésztést értjük. A “hatékony kezelés” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a “mikológiai gyógyulás” és a vizsgáló által meghatározott “Kiváló” (80%-99%-os javulás) vagy “Tiszta” (100%-os javulás) volt. Az “általános gyógyulás” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél mind a “mikológiai gyógyulás”, mind a vizsgálatvezető globális értékelése szerint “Tiszta” (100%-os javulás) volt.
Az alábbi táblázatban azon két kontrollált vizsgálat adatait egyesítettük, amelyekben a Mentax® (butenafin) krémet, 1%-ot naponta egyszer, 4 héten keresztül alkalmazták. A betegeket 4 hétig kezelték és 4 héttel a kezelés után értékelték. Az alábbi táblázatban látható “protokoll szerinti” elemzésben a statisztikai szignifikanciát (Mentax® (butenafin) vs. vivőanyag) 4 héttel a kezelés után értékelték.
Interdigitális tinea pedis: 4 hetes adagolási rend
Kétszer napi egyhetes adagolás
A következő adatközlésekben mokaszin típusú tinea pedis hiányában interdigitális tinea pedisben szenvedő betegeket vizsgáltak. Az egyidejűleg onychomycosisban szenvedő betegeket nem zárták ki. A “mikológiai gyógyulás” kifejezés alatt mind a negatív KOH-t, mind a tenyésztést értjük. A “hatékony kezelés” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a “mikológiai gyógyulás” és a vizsgáló által meghatározott “Kiváló” (90%-99%-os javulás) vagy “Tiszta” (100%-os javulás) volt. Az “általános gyógyulás” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél mind a “mikológiai gyógyulás”, mind a vizsgálatvezető globális értékelése szerint a kezelés “Tiszta” (100%-os javulás) volt.
Az alábbi táblázatban azon két kontrollált vizsgálat adatait egyesítettük, amelyekben a Mentax® (butenafin) krémet (1%) naponta kétszer, 1 héten keresztül alkalmazták. A betegeket 1 hétig kezelték és 5 héttel a kezelés után értékelték. Az alábbi táblázatban látható “módosított kezelési célú” elemzésben a statisztikai szignifikanciát (Mentax® (butenafin) vs. vivőanyag) a kezelés után 5 héttel értékelték.
Interdigitális Tinea pedis: 1 hetes adagolási rend
Tinea corporis és Tinea cruris
A következő adatközlésekben tinea corporis vagy tinea cruris betegeket vizsgáltak. A “mikológiai gyógyulás” kifejezés alatt mind a negatív KOH-t, mind a kultúrát értjük. A “hatékony kezelés” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a “mikológiai gyógyulás” és a vizsgáló által meghatározott “Kiváló” (90%-99%-os javulás) vagy “Tiszta” (100%-os javulás) volt. Az “általános gyógyulás” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél mind a “mikológiai gyógyulás”, mind a vizsgálatvezető globális értékelése szerint “Tiszta” (100%-os javulás) volt.
Egymás vizsgálatban a Mentax® (butenafin) krémet naponta egyszer, 2 héten keresztül alkalmazott hordozóval hasonlították össze a tinea corporis és a tinea cruris kezelésében. A betegeket 2 hétig kezelték és 4 héttel a kezelés után értékelték. Az alábbi táblázatban bemutatott “módosított kezelési szándékú” elemzésbe minden olyan alany bekerült, akinél a kiindulási vizsgálat pozitív volt (beleértve a pozitív tenyésztést és KOH-t), és akinek gyógyszert adtak ki. A 2. héten (a kezelés végén) és a 6. héten (4 héttel a kezelés után) minden beteg kimeneti kategóriában statisztikai szignifikanciát (Mentax® (butenafin) vs. vivőanyag) értek el.
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pityriasis) versicolor
A következő adatközlésekben tinea (pityriasis) versicolorban szenvedő betegeket vizsgáltak. A “negatív mikológia” kifejezés alatt a hifák hiányát értjük a bőrkaparék KOH-készítményében, azaz; nem látható gombafajok, vagy csak élesztősejtek (blasztospórák) jelenlétét. A “hatékony kezelés” fogalmát úgy határozzuk meg, hogy a negatív mikológia plusz az erythema, a hámlás és a viszketés összesített jeleinek és tüneteinek pontszáma (egy nullától háromig terjedő skálán) egyenlő vagy kisebb, mint 1 a 8. héten. A “teljes gyógyulás” kifejezés azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a negatív mikológia plusz az erythema, a hámlás és a viszketés jeleinek/tüneteinek pontszáma nulla volt.
Két különálló vizsgálatban hasonlították össze a Mentax® (butenafin) krémet a naponta egyszer, 2 héten keresztül alkalmazott hordozóval a tinea (pityriasis) versicolor kezelésében. A betegeket 2 hétig kezelték, és a következő hetekben értékelték a kezelést követően: 2 (4. hét) és 6 (8. hét). Az alábbi táblázatban bemutatott “kezelési szándékú” elemzésbe minden olyan alany bekerült, akinél a kiindulási KOH pozitív volt, és akinek gyógyszert adtak ki. A 31. vizsgálatban a statisztikai szignifikancia (Mentax® (butenafin) vs. vivőanyag) a hatékony kezelés, de nem a teljes gyógyulás tekintetében volt elérhető a kezelés utáni 6 hétben. A 32. vizsgálatban marginális statisztikai szignifikanciát (p = 0,051) (Mentax® (butenafin) vs. hordozó) értek el a hatékony kezelés, de nem a teljes gyógyulás tekintetében 6 héttel a kezelés után. E két kontrollált vizsgálat adatait az alábbi táblázat tartalmazza.
Tinea Veriscolor
A Tinea (pityriasis) versicolor a Malassezia furfur (korábban Pityrosporum orbiculare) által okozott felületes, krónikusan visszatérő fertőzés a kopasz bőrön. A kommenzális organizmus a normál bőrflóra része. Fogékony egyéneknél az állapot a törzsön hiperpigmentált vagy hipopigmentált foltokat okozhat, amelyek a nyakra, a karokra és a combok felső részére is kiterjedhetnek. A fertőzés kezelése nem biztos, hogy azonnal helyreállítja a pigmentációt az érintett területeken. A pigment normalizálódása a sikeres terápiát követően változó, és hónapokig is eltarthat, az egyéni bőrtípustól és a véletlenszerű napfényhatástól függően. A fertőzés kiújulásának aránya változó.