Discussion
VPA otettiin käyttöön epilepsialääkkeenä Yhdysvalloissa vuonna 1978. Sitä on käytetty myös osittaisten ja yleistyneiden kohtausten, akuutin manian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja migreenipäänsäryn hoitoon. VPA voi kuitenkin toksisina pitoisuuksina aiheuttaa keskushermoston (CNS) lamaantumista ja hengityslamaantumista. Ruoansulatuskanavan vaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia, maksatoksisuutta ja haimatulehdusta, on raportoitu. Mahdollisia kardiovaskulaarisia ilmenemismuotoja ovat takykardia, sydämen pysähtyminen ja hypotensio. Munuaisvaikutuksiin kuuluvat akuutti munuaisten vajaatoiminta, anionivälin metabolinen asidoosi, hypernatremia ja hypokalsemia. Hematologisia komplikaatioita ovat leukopenia, anemia ja trombosytopenia. Yleisiä poikkeavuuksia ovat aivoturvotus, kouristukset, hyperammonemia, koagulopatia ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä.
VPA:ta on saatavana välittömästi vapautuvana, suolistopäällysteisenä tai viivästyneesti vapautuvana oraalisena valmisteena, ja sitä voidaan antaa myös laskimoon. Ei-enteropäällysteiset valmisteet imeytyvät nopeasti, ja huippupitoisuudet plasmassa ovat 1-4 tunnin kuluttua nauttimisesta. Sitä vastoin huippupitoisuudet plasmassa enteropäällysteisten tablettien nauttimisen jälkeen esiintyvät vasta 4-5 tuntia myöhemmin. On raportoitu tapaus, jossa huippupitoisuus plasmassa saavutettiin vasta 13 tunnin kuluttua toksisen annoksen nauttimisesta. Annoimme potilaallemme toisen annoksen aktiivihiiltä, koska olimme huolissamme siitä, että VPA:ta oli jäänyt ruoansulatuskanavaan, ja koska hän oli ottanut VPA:n pitkävaikutteista muotoa.
VPA metaboloituu laajalti maksassa glukuronikonjugaation ja oksidatiivisten reittien (p450) kautta biologisesti aktiivisiksi metaboliiteiksi. Ensimmäisen kertaluvun kinetiikan vuoksi puoliintumisaika voi olla 5-20 tuntia. VPA:n kolme tärkeintä metaboliittia ovat 2-EN-VPA, 4-EN-VPA ja propionihappojohdannaiset. 2-EN-VPA voi välittää aivoturvotusta, sen puoliintumisaika on pitkä ja se voi aiheuttaa pitkittyneen kooman. 4-EN-VPA voi välittää palautuvaa hepatotoksisuutta, joka aiheuttaa aminotransferaasien nousua. Propionihappojohdannaiset voivat aiheuttaa hyperammonemiaa kolmella eri mekanismilla: ensinnäkin estämällä maksan mitokondriaalista entsyymiä karbamyylifosfaattisyntetaasia, joka on välttämätön ammoniakin poistamiseksi ureakierron ensimmäisen vaiheen aikana; toiseksi estämällä glutamiinin tuotantoa munuaisissa; ja kolmanneksi toimimalla vuorovaikutuksessa mitokondriaalisen kofaktorin karnitiinin kanssa, jota tarvitaan pitkäketjuisten rasvahappojen kuljettamiseen ja aineenvaihduntaan. Jos nämä mekanismit heikkenevät riittävästi, ammoniakkipitoisuudet voivat nousta niin korkeiksi, että ne aiheuttavat enkefalopatiaa. Seerumin kohonneet VPA-pitoisuudet ovat suoraan verrannollisia kohonneisiin ammoniakki- ja laktaattipitoisuuksiin ja kääntäen verrannollisia karnitiinipitoisuuksiin.
Potilaamme tapauksessa olimme huolissamme hänen monipuolisten päihteiden yliannostuksestaan ja hänen vahvasta taipumuksestaan taustalla olevaan maksasairauteen (alkoholin käyttö yhdessä hepatiitti B- ja C-positiivisen statuksen kanssa). Aloitimme N-asetyylikysteiinihoidon parasetamolimyrkytyksen hoitamiseksi pyrkiessämme estämään lisää maksavaurioita parasetamolin yliannostuksesta. Olimme myös epävarmoja siitä, mikä aine vaikutti hänen mielenterveytensä jatkuvaan heikkenemiseen, ja hänen tilaansa oli useita syitä. Erityisesti otimme huomioon potilaan alkoholinkäytön, mahdollisen viivästyneen eliminaation ja diatsepaamin vapaiden pitoisuuksien lisääntymisen VPA:n läsnäolon vuoksi sekä sen, että hänellä oli itsemurhayrityksensä jäljiltä myös huumausaineita. Olimme kuitenkin varsin huolissamme veren VPA-pitoisuudesta ja epäilimme sitä ensisijaiseksi tekijäksi, kun otetaan huomioon, että hänellä oli monia sen myrkyllisyyteen liittyviä merkkejä ja oireita.
VPA:n yliannostus voi myös aiheuttaa elektrolyyttihäiriöitä, joita ovat muun muassa hypernatremia, hypokalsemia, hyperosmolaliteetti ja anionienväliä sisältävä metabolinen asidoosi. VPA-toksisuus aiheuttaa hypernatremiaa, koska se on natriumsuola (13,8 mg natriumia per 100 mg VPA:ta). Hypokalsemia johtuu kalsiumin sitoutumisesta VPA:n metaboliitteihin, jotka toimivat anioneina. Lisäksi VPA ja sen metaboliitit ovat osmoliittisesti aktiivisia anioneja, jotka edistävät hyperosmolaliteettia ja asidoosia. Myös korkeat laktaattipitoisuudet vaikuttavat osaltaan metaboliseen asidoosiin, ja ne johtuvat tuntemattomasta mekanismista. Potilaallamme oli monia raportoituja elektrolyyttipoikkeavuuksia, jotka johtuvat VPA-toksisuudesta. Erityisesti hänen laboratoriotietonsa osoittivat hypernatremiaa, hypokalsemiaa ja laajan anionivälin metabolista asidoosia.
VPA:n yliannostuksen hoito on pääasiassa tukihoitoa, ja mahahuuhtelua voidaan harkita yhtenä vaihtoehtona, vaikka sen rutiinimainen käyttö myrkyllisen aineen nauttimisessa on tällä hetkellä kiistanalaista. Aktiivihiiltä olisi annettava 50 g, jos potilas on valpas, orientoitunut ja tajuissaan. Jos potilas on koomassa, alkutoimenpiteenä on oltava intubaatio ja mekaaninen ventilaatio. Elektrolyyttejä on seurattava ja epätasapaino on korjattava. Naloksonin antamista voidaan harkita niille potilaille, joilla on keskushermoston masennus. Se on mahdollisesti hyödyllistä ja harvoin haitallista, mutta palveluntarjoajien on otettava huomioon, että tämä näyttö perustuu vain tapausraportteihin naloksonin käytöstä VPA-toksisuuden yhteydessä. Montero raportoi VPA:n yliannostustapauksesta, jossa potilas oli syvässä koomassa ja GCS-pistemäärä oli 8. Potilaalle annettiin 0,4 mg naloksonia, jolloin GCS-pistemäärä parani 14:ään ja potilas pystyi vastaamaan sanallisesti. Naloksonia alettiin antaa infuusiona suonensisäisesti (5 mg 250 ml:aan 5-prosenttista glukoosia-NS:ää nopeudella 0,42 mg/tunti), ja potilaan GCS-arvo 15 säilyi seuraavat 24 tuntia.
Naloksonin vaikutusmekanismia VPA-toksisuuteen ei tunneta; VPA:n uskotaan kuitenkin lisäävän gammaaminovoihapon (GABA) pitoisuutta aivoissa. Naloksonin uskotaan vaikuttavan VPA-toksisuudessa syrjäyttämällä GABA:ta sen reseptoreista.
Potilaamme sai vain boluksia naloksonia, jolloin hänen mielentilansa parani marginaalisesti (GCS 3:sta GCS 8:aan). Suurempi vaikutus olisi kuitenkin saattanut toteutua, jos naloksonitiputus olisi aloitettu edellä suositellulla tavalla. Valitettavasti siihen mennessä, kun edellä mainittu raportti löydettiin kirjallisuushaun jälkeen, potilas oli jo intuboitu ja laitettu mekaaniseen hengityskoneeseen. Katsoimme, että potilaamme vaste naloksoniin oli lisädiagnostinen tuki VPA-toksisuudelle, joka aiheutti heikentyneen psyykkisen tilan, kun otetaan huomioon kirjallisuudessa havaitut harvat tapausraportit. On kuitenkin kiehtovaa ajatella, että naloksonia voitaisiin käyttää tietyissä tapauksissa siltahoitona mekaanisen ventilaation välttämiseksi, kunnes seerumin VPA-pitoisuudet ovat laskeneet ei-toksisille tasoille.
Naloksonin käytön vasta-aiheisiin kuuluu yliherkkyys. Sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on tiedossa opioidiriippuvuus, koska se voi saostaa vieroitusoireita, ja sitä on käytettävä varoen myös potilailla, joilla on tiedossa synnynnäinen sydämen vajaatoiminta, koska se voi saostaa keuhkoödeemaa. Muita haittavaikutuksia ovat: verenpainetauti, hypotensio, takykardia, kammioperäiset arytmiat, sydämen pysähtyminen, hengenahdistus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ahdistuneisuus ja kouristukset. Tarvitaan lisätutkimuksia, ennen kuin naloksonia voidaan suositella VPA-toksisuuden vakiohoidoksi, mutta rajallisten tapausraporttien perusteella näyttäisi kuitenkin siltä, että sillä on kohtuullinen riski-hyötysuhde.
L-karnitiinilisää suositellaan potilaille, joilla on keskushermoston lamaantuneisuus, viitteitä maksan toimintahäiriöstä ja hyperammonemiasta, ja sen annostelu vaihtelee 50:stä 100:aan mg/kg/vrk, mutta enimmäisannos voi olla enintään 2 grammaa/vrk. L-karnitiinin vaikutusmekanismin uskotaan liittyvän sen kykyyn alentaa kohonneita ammoniakkipitoisuuksia, jotka voivat edistää kooman kehittymistä VPA-toksisuuden yhteydessä. Sen käyttöä tutkitaan edelleen, mutta sitä voidaan harkita potilailla (kuten meillä), joilla on kooma, kohonnut ammoniakkipitoisuus ja maksan toimintahäiriö. Potilaamme kohdalla päätimme aloittaa L-karnitiinin antamisen 100 mg/kg/vrk, jotta hyperammonemia ja enkefalopatia saataisiin korjattua. Tätä hoitoa jatkettiin, kunnes hänen seerumin ammoniakki- ja VPA-pitoisuutensa olivat normalisoituneet.
Hemodialyysiä ja hemoperfuusiota on molemmat käytetty potilailla, jotka ovat saaneet VPA:n yliannostuksen. VPA sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ja käytettävissä olevien sitoutumiskohtien kyllästyminen tapahtuu yleensä, kun veren pitoisuudet saavuttavat 90-100 mcg/ml. Näin ollen seerumissa voi olla hyvin suuria pitoisuuksia vapaata VPA:ta ja sen metaboliitteja, jotka voidaan helposti poistaa hemodialyysillä, jolloin VPA-toksisuuden aiheuttamat vakavat aineenvaihduntahäiriöt korjaantuvat. Kane ja kollegat raportoivat akuutista VPA-yliannostustapauksesta, jota hoidettiin pelkällä korkean virtauksen hemodialyysillä ilman hemoperfuusiota, ja osoittivat, että heidän potilaansa hemodynaaminen tila ja psyykkinen tila paranivat seerumin VPA-pitoisuuksien akuutin alenemisen myötä. He päättelivät, että pelkkää hemodialyysiä ilman hiilihemoperfuusiota ja siihen liittyviä riskejä voidaan käyttää tehokkaasti akuutin VPA-toksisuuden hoitoon. Kirjallisuudessa on esitetty muutamia muita raportteja, joiden mukaan kliininen toipuminen nopeutui viidellä potilaalla kahdeksasta, jotka saivat joko pelkkää hemodialyysiä tai puuhiilen hemoperfuusiota. Koska kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia ei kuitenkaan ole toistaiseksi tehty, on epäselvää, johtaako VPA:n kehon ulkopuolinen poisto parempaan kliiniseen lopputulokseen. Ei näytä olevan selvää yksimielisyyttä siitä, milloin hemodialyysiä olisi käytettävä. Burns ja kollegat kuitenkin suosittelivat VPA:n ekstrakorporaalista poistoa, jos potilaalla on refraktorinen hypotensio tai kouristuksia.