Datasarjat
Tässä tutkimuksessa käytimme meta-analyyttistä lähestymistapaa toiminnallisiin magneettikuvaustutkimuksiin, jotka on kuvattu Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Latasimme Neurosynth-tietokannan, joka sisälsi 3107 käänteistä kynnyksetöntä toiminnallista karttaa ja 11 406 kirjallisuuslähteen tiedot 25. syyskuuta 2017 mennessä.
Rakenteelliset konnektomitiedot johdettiin 163 osallistujan diffuusiopainotteisesta kuvantamistietoaineistosta, jonka oli hankkinut Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn-konsortio; Päätutkijat: David Van Essen ja Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Tätä rahoittivat 16 NIH:n neurotieteellistä tutkimusta tukevaa NIH Blueprint for Neuroscience Research -ohjelmaa tukevaa NIH-instituuttia ja -keskusta sekä Washingtonin yliopiston McDonnell Center for Systems Neuroscience -yksikkö.
Neurosynth-datan esikäsittely
Kaksi tutkijaa (V.R.K. ja M.T.S.) toimi tuomareina, jotka valitsivat termejä, jotka heidän mielestään liittyivät tiettyihin kognitiivisiin prosesseihin. Valintamenettely koostui kahdesta vaiheesta. Ensimmäisessä vaiheessa tuomarit tekivät valintansa itsenäisesti. Aivojen anatomiset (esim. ”salience network”), psykiatriset (esim. ”skitsofrenia”) ja patologiset (esim. ”alzheimer”) termit jätettiin järjestelmällisesti pois. Molemmat tuomarit olivat yhtä mieltä 422 termistä, jotka liittyivät kognitiivisiin prosesseihin, sekä 2309 termistä, jotka eivät liittyneet kognitiivisiin prosesseihin ja jotka oli hylättävä (88 % toistettavuus). Lopuista termeistä tuomarit tekivät päätöksensä yhdessä. Lopulta tutkimukseen valittiin 590 kognitiivista termiä.
Tässä analyysissä korjasimme vasemman ja oikean aivopuoliskon väliset anatomiset erot keskittyäksemme toiminnallisiin epäsymmetrioihin. Koska Neurosynthin toiminnalliset kartat toimitetaan standardissa 2 mm:n MNI-malliavaruudessa, joka ei ole symmetrinen, yhteisrekisteröimme epälineaarisesti MNI-mallin symmetriseen MNI-malliin, joka on saatavilla osoitteessa http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, käyttäen GreedySyN-putkea (GreedySyN, Greedy symmetric diffeomorphic normalisation), joka on jaettu Advanced Normalisation Tools -ohjelmassa (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63 . Symmetrinen malli pienennettiin 2 mm:n vokselikokoon, jotta se vastaisi vakiomallin vokselimittoja. Arvioitua muunnosta ei-symmetrisen ja symmetrisen MNI-avaruuden välillä sovellettiin sitten kaikkiin funktionaalisiin karttoihin.
Kullekin funktionaaliselle kartalle saatiin lateralisaatioindeksit seuraavien vaiheiden avulla sen jälkeen, kun ne oli rekisteröity symmetrisen mallin kanssa. Ensin jaoimme toiminnalliset kartat vasemman ja oikean pallonpuoliskon osiin ja tasoitimme tuloksena saadut kartat 6 mm FWHM Gaussin suodattimella. Sitten käänsimme vasemman aivopuoliskon kartat ja vähensimme ne kääntämättömistä oikean aivopuoliskon kartoista saadaksemme lateraalisuusindeksikarttoja (laterality indices, LI) (ks.24 vastaavasta lähestymistavasta). Positiiviset ja negatiiviset arvot näissä kartoissa merkitsisivät suurempaa meta-analyyttistä näyttöä termiin liittyvän toiminnon oikean ja vasemmanpuoleisesta lateralisaatiosta.
Rakenteellisen konnektomitiedon esikäsittely
Skannausparametrit on kuvattu aiemmin Vu et al. 62:ssa. Lyhyesti sanottuna kukin diffuusiopainotteinen kuvantaminen koostui yhteensä 132 lähes aksiaalisesta viipaleesta, jotka hankittiin kiihtyvyyskertoimella 3 (viite 64), isotrooppisella (1,05 mm3 ) resoluutiolla ja koko pään peittävyydellä TE:n ollessa 71,2 ms ja TR:n ollessa 7000 ms. Kussakin viipalepaikassa otettiin diffuusiopainotettuja kuvia, joissa oli 65 tasaisesti jakautunutta gradienttia useissa Q-avaruuden kuorissa65 ja 6 kuvaa, joissa ei käytetty diffuusiogradienttia. Tämä hankinta toistettiin neljä kertaa b-arvolla 1000 ja 2000 s mm-2 pareittain vasemmalta oikealle ja oikealta vasemmalle suuntautuvilla vaihekoodaussuunnilla. Aineistoon sovellettiin HCP:n oletusarvoista esikäsittelyputkea (v3.19.0)66,67. Lyhyesti sanottuna suskeptibiliteetin aiheuttama off-resonanssikenttä arvioitiin kuvapareista, joihin oli sovellettu diffuusiogradienttia vastakkaisiin suuntiin menevillä vääristymillä68 , ja se korjattiin koko diffuusiopainotetun aineiston osalta TOPUP-ohjelmalla69. Tämän jälkeen liike ja geometrinen vääristymä korjattiin FSL:ssä toteutetulla EDDY-työkalulla.
ExploreDTI-työkaluryhmää Matlabille (http://www.exploredti.com70,71) on käytetty aksonaalisen vesifraktio-osuuden estimaattien saamiseksi28. Seuraavaksi hylkäsimme tilavuudet, joiden b-arvo oli 1000 s mm-2, ja koko aivojen deterministinen traktografia suoritettiin tämän jälkeen natiivissa DWI-avaruudessa StarTrack-ohjelmistolla (https://www.mr-startrack.com). Sfäärisiä dekonvoluutioita varten käytettiin vaimennettua Richardson-Lucy-algoritmia72. Käytössä oli kiinteä kuituvaste, joka vastaa muotokerrointa α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1, ja geometrinen vaimennusparametri oli 8. Algoritmin iteraatioita ajettiin kaksisataa. Absoluuttinen kynnysarvo määriteltiin kolminkertaiseksi harmaan aineen isotrooppisen vokselin pallomaisen kuituorientaatiojakauman (FOD) arvoksi ja suhteellinen kynnysarvo 8 prosentiksi FOD:n enimmäisamplitudista73. Koko aivojen virtaviivatraktografian suorittamiseen käytettiin modifioitua Eulerin algoritmia74 , jossa kulmakynnys oli 35°, askelkoko 0,5 mm ja virtaviivan vähimmäispituus 15 mm.
Rekisteröimme rakenteelliset konnektomitiedot standardiin MNI:n 2 mm:n avaruuteen seuraavien vaiheiden avulla: ensin koko aivojen virtaviivatraktografia muunnettiin virtaviivatiheysvolyymiksi, jossa intensiteetit vastasivat kunkin voxelin läpäisevien virtaviivojen määrää. Toiseksi luotiin tutkimuskohtainen malli virtaviivatiheystilavuuksista käyttämällä ANT:n mukana jaettua GreedySyN-putkea (Greedy symmetric diffeomorphic normalisation). Näin saatiin kaikkien koehenkilöiden virtaviivatiheyden tilavuuksien keskimääräinen malli. Tämän jälkeen malli rekisteröitiin yhdessä 2 mm:n MNI152-standardimallin kanssa FSL:ssä toteutetun flirt-työkalun avulla. Tämä vaihe tuotti virtaviivatiheysmallin MNI152-avaruudessa. Kolmanneksi yksilölliset virtaviivatiheysvolyymit rekisteröitiin MNI152-avaruuden virtaviivatiheysmalliin, ja samaa muunnosta sovellettiin yksilölliseen koko aivojen virtaviivatraktografiaan käyttäen Tract Querier75 -ohjelmistopaketin mukana toimitettua trackmath-työkalua ja aksonaalisiin vesifraktiokarttoihin ANTs GreedySyn -ohjelmiston avulla. Tämä vaihe tuotti koko aivojen streamline-traktografian ja aksonaaliset vesifraktiokartat standardissa MNI152-avaruudessa.
Funktionaalisesti lateralisoituneiden alueiden määrittäminen
Näissä analyyseissä, jotka suoritettiin kahdessa vaiheessa, ajattelimme tunnistaa alueet, joilla oli merkittävä funktionaalinen lateralisaatio. Katso täydentävä kuva 5. Ensimmäisessä vaiheessa käsittelimme redundanssia säilyttäen samalla Neurosynth-tietojen rikkauden. Esimerkiksi monet valitut termit liittyivät saman sanan yksikön ja monikossa oleviin muotoihin (esim. ”visuaalinen muoto” ja ”visuaaliset muodot”), ja siksi niiden kartat ovat todennäköisesti hyvin samanlaisia. Tätä varten vähensimme aineiston dimensiota käyttämällä SPSS-ohjelmassa (SPSS, Chicago, IL) toteutettua dataan perustuvaa varimax-pyöristettyä pääkomponenttianalyysiä (PC), jossa LI-kartat olivat syötteinä76,77,78. Tavanomaisen pääkomponenttianalyysin jälkeen, johon sisältyi kovarianssimatriisin ominaissuhdekompositio, 171 poimittua ortogonaalista komponenttia, joiden ominaissuhdearvot olivat suuremmat kuin suuri keskiarvo, käytettiin varimax-rotaatiomenetelmää käyttäen Kaiser-normalisointikriteeriä79 , ja konvergenssia varten tarvittiin enimmillään 1000 iteraatiota. Tämä selitti 72,6 prosenttia aineiston varianssista. Varimax-pyöristettyjen pääkomponenttien latausten jakauma on tyypillisesti vinoutunut, ja vain muutama kohde saa suuria latauksia. Tämän jälkeen tulosten käsittelyä varten komponentit merkittiin sen mukaan, mikä termi (termit) sai (saivat) suurimmat lataukset (lisätaulukko 3).
Toisessa vaiheessa käytettiin yleistä lineaarista mallinnusta tunnistamaan vokselit, joilla oli tiettyyn komponenttiin liittyvä merkittävä lateralisaatio. Tässä analyysissä pääkomponentteja käytettiin ennustejoukkona LI-karttojen sovittamiseksi ja betakarttojen eli komponenttien spatiaalisten karttojen saamiseksi. Permutaatiotesti suoritettiin merkittävästi lateralisoituneiden alueiden tunnistamiseksi. Koska varimax-rotaatio voi aiheuttaa joitakin korrelaatioita pääkomponenttimatriisin sarakkeiden välille, suoritimme permutaatioita pyöristämättömän matriisin riveille, minkä jälkeen sovellimme komponenttien rotaatiota ja laskimme satunnaiskartan jokaiselle permutaatiolle samalla tavalla kuin tehtiin todellisille pääkomponenteille. Tämän menettelyn avulla voitiin jäljitellä permetoimattoman aineiston korrelaatiorakennetta ja saada aikaan vankempi merkitsevyystesti. Moninkertaisten vertailujen huomioon ottamiseksi käytettiin maksimitilastojen lähestymistapaa, jossa todellisten pääkomponenttien paikkatietokartta-arvoja verrattiin kunkin permutaation koko satunnaiskartan maksimiarvoon (joko positiivisesti tai negatiivisesti). Permutaatioita suoritettiin viisituhatta. Vokselien katsottiin osoittavan merkittävää lateralisaatiota, jos ne täyttivät samanaikaisesti kaksi kriteeriä: (1) niiden spatiaalisen kartan arvot olivat 97,5 %:ssa tapauksista korkeammat tai matalammat kuin permutaatioiden kautta saadut positiiviset ja negatiiviset maksimiarvot (ts. p < 0,05, kaksoishäntäinen ja FWE-korjattu); (2) ne muodostivat vähintään 20 vokselin klusterin. Toista kriteeriä käytettiin pienten ja mahdollisesti vääränlaisten vaikutusten poissulkemiseksi, jotka havaittiin pienessä määrässä voxeleita.
Lateralisaatiokarttojen monimuuttujainen upottaminen
Aivojen funktionaalisen lateralisoitumisen matalaulotteisen rakenteen luonnehtimiseksi LI-karttojen spektrinen upottaminen suoritettiin käyttämällä kuvaajan normalisoidun samankaltaisuusmatriisin Laplacianin eigendecomposition80. Menetelmällä pyrittiin paljastamaan geometrisia piirteitä lateralisaatiokarttojen välisissä samankaltaisuuksissa muuntamalla nämä samankaltaisuudet lateralisaatiokarttojen välisiksi etäisyyksiksi upotetussa avaruudessa (mitä suurempi samankaltaisuus lateralisaatioprofiilien välillä, sitä pienempi etäisyys). Keskityimme tässä yhteydessä vain niihin variansseihin, joita tässä tutkimuksessa analysoidut 171 komponenttia selittivät. Tätä varten LI-kartat ”de-noistettiin” siinä mielessä, että ne rekonstruoitiin 171 komponentin ja niiden tilakarttojen matriisituotteena. Jokainen samankaltaisuusmatriisin elementti laskettiin pistetuotteena, joka otettiin parin ”denoikattujen” LI-karttojen osalta kaikista voxeleista (toisin sanoen samankaltaisuusmatriisin elementti oli parin karttojen voxeleittaisten arvojen tuotteiden summa). Negatiiviset arvot nollattiin estimoitavuuden mahdollistamiseksi. Upotusulottuvuudet järjestettiin niiden ominaisarvojen mukaan, pienestä suureen. Ensimmäinen ei-informatiivinen ulottuvuus, johon liittyi nolla ominaisarvoa, jätettiin pois. Analyysissä pyrittiin selvittämään, onko aineiston matalaulotteisessa esityksessä olemassa rakenne, erityisesti aineiston rakenteellinen kolmiulotteisuus, ja jos on, kuinka monessa ulottuvuudessa tämä rakenne säilyy (ominaissuureiden kuvaaja – ks. lisäkuva 6). Kolmiorakenne kvantifioitiin t-suhteena, eli sulautetun tilan kaikki pisteet käsittävän kuperan rungon pinta-alan ja pinta-alaltaan minimaalisen ympäröivän kolmion pinta-alan välisenä suhteena27. Näitä arvoja verrattiin satunnaisten LI-karttojen t-suhteisiin. Nämä satunnaiskartat saatiin luomalla 2000 590 satunnaiskartan sarjaa vokselijärjestyksen permutaation avulla. Kullekin joukolle laskettiin satunnaiset LI-kartat kullekin parille, minkä jälkeen niille tehtiin varimax-analyysi pääkomponenttien lukumäärän ollessa 171 kappaletta. Sulauttamismenettely oli sama kuin ei-sattumanvaraisiin LI-karttoihin sovellettu menettely. Kolmiulotteisen organisaation ulottuvuusalue arvioitiin testaamalla, oliko ei-sattumanvaraisten LI-karttojen t-suhde suurempi kuin satunnaisten LI-karttojen t-suhteet kussakin upottamisen kaksiulotteisessa aliavaruudessa (p < 0.05, Bonferroni-korjattu). Akselien merkintä määriteltiin ad-hoc yhden tai muutaman kolmion kärkipisteissä sijaitsevan termin mukaan. Arkkityyppikarttoja approksimoitiin käyttämällä moninkertaista regressiomenetelmää. Ensin regressoitiin kunkin vokselin arvot ”denoised” LI-karttojen kautta vastaavien karttojen koordinaatteihin sulautetun avaruuden ensimmäisissä 171 ulottuvuudessa (eli vastaamaan ”denoisingissa” käytettyjen komponenttien lukumäärää). Näin saatiin kunkin sulautetun ulottuvuuden arvioitu osuus lateralisaatioindeksissä. Tämän jälkeen saimme arkkityyppikartat arvioimalla regressiokertoimia ulottuvuuksille, joissa havaittiin kolmiorakenne arkkityyppien arvioiduissa paikoissa (eli ”simplexin” – moniulotteisen kolmiorakenteen kärkipisteissä).
Ei-lateralisoituneiden alueiden määrittäminen
Seuraavissa analyyseissä asetimme vastakkain lateralisoituneiden alueiden konnektiivisuusprofiileja alueisiin, jotka eivät osoita merkittävää lateralisoitumista, mutta jotka kuitenkin osoittavat merkittävää osallisuutta ainakin yhdessä toiminnossa. Jälkimmäiset tunnistettiin toistamalla kohdassa ”Funktionaalisesti lateralisoituneiden alueiden määrittäminen” esitetyt analyysit alkuperäisten Neurosynthin funktionaalisten karttojen avulla. Ks. lisäkuva 7. Näin saatiin 69 komponenttia, jotka vastaavat 70,6 prosenttia varianssista. Paremman vertailukelpoisuuden vuoksi analyysi suoritettiin symmetrisessä tilassa ja vasemman ja oikean aivopuoliskon osalta erikseen. Vokseleilla ei katsottu olevan merkittävää lateralisaatiota, jos ne täyttivät seuraavat kriteerit: (1) läpäisivät merkitsevyyskynnyksen ainakin yhden komponentin ja yhden hemisfäärin osalta; (2) eivät olleet päällekkäisiä lateralisoituneiden vokseleiden kanssa; ja (3) olivat kriteerit (1) ja (2) täyttävien vokseleiden homologeja vastakkaisella hemisfäärillä. Muualla tekstissä käytettiin lyhennettä ”ei-lateralisoituneet” alueet, jolla nimitetään vokseleita, joilla ei ole merkittävää lateralisaatiota. Tämä antaa varovaisen vastakohdan lateralisoituneille alueille, koska frequentistisen tilastollisen lähestymistavan vuoksi ei-lateralisoituneet alueet sisältävät myös vokseleita, jotka osoittavat huomattavaa lateralisoitumista mutta eivät täytä tutkimuksessa käytettyjä tilastollisia merkitsevyyskriteerejä. Ei-lateralisoituneiden vokseleiden määrä oli 3,6 kertaa suurempi kuin lateralisoituneiden vokseleiden määrä.
Kytkeytyneisyyden voimakkuuden mittaaminen rakenne-toiminta-suhteita varten
Rakenne-toiminta-suhteita varten käytettiin seuraavia vaiheita. Ensin yhdistettiin merkittävästi lateralisoituneiden vokseleiden spatiaaliset kartat riippumatta lateralisoitumisen vasemmasta ja oikeasta polariteetista. Toiseksi muutimme yhdistetyn kartan takaisin tavalliseen MNI-avaruuteen yhteistä analyysia varten diffuusiotiedon kanssa käyttämällä edellä arvioitujen MNI:n epäsymmetristen ja MNI:n symmetristen mallideformaatioiden käänteislukua. Lopuksi projisoimme yhdistetyn kartan epäsymmetrisen MNI-mallin valkean aineen rajalle kummallakin pallonpuoliskolla ja valitsimme sen jälkeen traktografian näistä voxeleista corpus callosumiin. Samoja menettelyjä sovellettiin ei-lateralisoituneiden alueiden karttoihin.
Analysoitiin kahta mittaustapaa, jotka kuvaavat rakenteellisen puoliskojen välisen kytkeytyneisyyden voimakkuutta. Ensimmäinen, mikrorakenteellinen mittari viittasi aksonaaliseen vesiosuuteen, joka oli HCP-näytteen osallistujien keskiarvo corpus callosumin vokseleissa, joihin osuivat virtaviivat valituilta lateralisoiduilta (tai ei-lateralisoiduilta) alueilta. Toinen, makrorakenteellinen liitettävyyden mittari määriteltiin aivojen vokselien ja corpus callosumin välisen yhteyden toistettavuuden30 perusteella eli niiden osallistujien osuutena, joilla on yhteys aivojen vokselien ja corpus callosumin välillä, suhteessa HCP-näytteen kokonaismäärään. Käytämme tästä mittarista lyhyyden vuoksi nimitystä ”yhteyden todennäköisyys”.
Lateralisoituneiden ja ei-lateralisoituneiden alueiden välisten yhteyksien vertailu
Lateralisoituneiden ja ei-lateralisoituneiden alueiden välisten yhteyksien vertailu suoritettiin poimimalla vokselien osajoukkoja (ilman korvausta) lateralisoituneiden ja ei-lateralisoituneiden kortikaalisten vokselien poolista. Näyte kustakin poolista oli 5 prosenttia koko pooliin kuuluvien vokselien määrästä (eli varmistettiin, että poolien sisällä otettujen näytteiden spatiaalinen taajuus oli yhtä suuri poolien välillä). Kullekin osajoukolle laskimme yhteyden todennäköisyyden keskiarvon ja painotetun keskiarvon callosal-aksonien vesifraktiolle, jossa voxelin paino annettiin yhteyden toistettavuutena tämän voxelin ja minkä tahansa näytteeksi otetun osajoukon voxelin välillä. Negatiivinen arvo osoittaisi lateralisoituneiden vokselien heikompaa liitettävyyttä. Lateralisoituneiden ja ei-lateralisoituneiden kortikaalialueiden konnektiivisuusmittojen eron jakaumat saatiin toistamalla menettely 1000 kertaa ja jokaiselle aivopuoliskolle erikseen.
Hemisfääridominanssin analyysi
Funktionaalisen hemisfääridominanssin astetta arvioitiin radiaaneina arktangenttina molempien aivopuoliskojen aktivaation voimakkuuden suhteen. Tästä arvosta vähennettiin Pi/4 sen varmistamiseksi, että tämän arvon absoluuttinen suuruus kasvaa, jos tehtävän aktivaatio on yksipuolinen, ja pienenee, jos molemmat aivopuoliskot osoittavat vertailukelpoisia tehtävän aktiivisuuden tasoja. Koska eri komponentteihin liittyvien lateralisoituneiden alueiden osittainen spatiaalinen päällekkäisyys on mahdollista, analyyseissä valittiin komponentteihin liittyvät dominanssiarvot, jotka tuottivat suurimman z-pistemäärän tietyssä vokselissa. Jotta saataisiin vankka arvio hemisfäärisen dominanssin ja hemisfäärien välisen kytkeytyneisyyden voimakkuuden välisestä suhteesta, vokselit binoidaan yhteyden todennäköisyyksien mukaan siten, että pienimmän binin leveys on yhtä suuri kuin 1/163, ja se kasvaa yhteyden todennäköisyyden kasvaessa (annettu Matlabin logspace-funktiolla). Tätä menettelyä käytettiin kompensoimaan osittain sitä, että vain hyvin pienellä määrällä vokseeleistä oli suuri todennäköisyys saada yhteys corpus callosumiin, kun taas suurimmalle osalle vokseeleistä oli ominaista pienet arvot. Arvioimme myös vokselin keskimääräisen aktiivisuuden vasemman ja oikean aivopuoliskon välillä (eli (vasemman + oikean aivopuoliskon aktiivisuus)/2) ja käytimme sitä ei-kiinnostavana kovariaattina analyyseissä, joissa tarkasteltiin aivopuoliskojen dominanssin ja muiden mittareiden välistä suhdetta.