Nimbex

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Nimbex sitoutuu kilpailevasti kolinergisiin reseptoreihin motorisessa päätelevyssä antagonisoidakseen asetyylikoliinin vaikutuksen, mikä johtaa neuromuskulaarisen transmissiosuorituksen estymiseen. Tämä vaikutus onantagonisoitu asetyylikoliiniesteraasin estäjillä, kuten neostigmiinillä.

Farmakodynamiikka

Sisatrakuriumin keskimääräinen ED95 (annos, joka tarvitaan tuottamaan 95-prosenttinen suppressio adductor pollicis -lihaksen nykäysvasteesta ulnaarihermon stimulaatioon) on 0.05 mg/kg (vaihteluväli: 0,048-0,053) aikuisilla, jotka saavat opioidi/nitrousoksidi/happianestesiaa.

Taulukossa 5-10 sekunnin aikana opioidi/nitrousoksidi/happianestesian aikana annettujen eri NIMBEX-annosten farmakodynamiikka on esitetty yhteenveto taulukossa 5. Kun NIMBEX-annos kaksinkertaistetaan, salpauksen kliinisesti tehokas kesto pitenee noin 25 minuutilla.Kun toipuminen alkaa, toipumisnopeus on annoksesta riippumaton.

Isofluraani tai enfluraani, joka annostellaan yhdessä typpioksidin/hapen kanssa niin, että saavutetaan 1,25 MAC:n (minimialtimolaarinen konsentraatio) arvo, pidensi kliinisesti tehokasta alkuvaiheen ja jatkuvan NIMBEX-annoksen kestoa ja vähensi keskimääräistä infuusioannostarvetta NIMBEX:lle.Näiden vaikutusten suuruus riippui haihtuvien aineiden annostelun kestosta:

• Viidestätoista 30 minuuttiin kestäneellä altistuksella 1,25 MAC isofluraanille tai enfluraanille oli minimaalinen vaikutus NIMBEXin aloitusannosten vaikutuksen kestoon.
• Kirurgisissa toimenpiteissä, jotka kestävät enfluraanin tai isofluraanin anestesian aikana kauemmin kuin 30 minuuttia, tarvittiin harvempia ylläpitoannosteluja, pienempiä ylläpitoannoksia tai pienempiä infuusionopeuksia. Keskimääräinen infuusionopeusvaatimus pieneni jopa30-40 %.

NIMBEXin vaikutuksen alkaminen, kesto ja toipumisprofiilit propofoli/happea taipropofoli/nitrousoksidi/happea -anestesian aikana olivat samankaltaisia kuin opioidi/nitrousoksidi/happea -anestesian aikana (ks. taulukko 5).

NIMBEXin ylläpitoannosten toistuva antaminen tai jatkuva NIMBEX-infuusio enintään 3 tunnin ajan ei liittynyt takyfylaksian tai kumulatiivisten neuromuskulaaristen salpaavien vaikutusten kehittymiseen. Toipumiseen peräkkäisistä ylläpitoannoksista tarvittava aika ei muuttunut annettujen annosten lukumäärän mukaan, kun osittainen toipuminen tapahtui annosten välillä. Neuromuskulaarisen toiminnan spontaani palautumisnopeus NIMBEX-infuusion jälkeen oli riippumaton infuusion kestosta ja verrattavissa palautumisnopeuteen aloitusannosten jälkeen (ks. taulukko 5).

Pediatrisilla potilailla, mukaan lukien imeväisikäiset, neuromuskulaarisen salpauksen maksimiin pääsemiseen kulunut aika oli yleensä lyhyempi ja neuromuskulaarisesta salpauksesta toipuminen nopeampaa kuin aikuisilla, joita hoidettiin samoilla painoon suhteutetuilla infuusioannoksilla (ks. taulukko 5) (ks. Taulukko 5). NIMBEXin farmakodynaaminen annosvaste* opioidi/typpioksidi/happianestesian aikana

NIMBEX-annos	Aika 90 %:n salpaukseen aikana. minuuttia	Aika maksimiblokkaukseen minuutteina	5%:n toipuminen minuutteina	25%:n toipuminen† minuutteina	95%:n toipuminen minuutteina	T4:T1-suhde‡≥70% minuutteina	25%-75% Elpymisindeksi minuutteina
Aikuiset
0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98)	3.3 (1.0-8.7)	5.0 (1.2-17.2)	33 (15-51)	42 (22-63)	64 (25-93)	64 (32-91)	13 (5-30)
0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39)	2.6 (1.0-4.4)	3.5 (1.6-6.8)	46 (28-65)	55 (44-74)	76 (60-103)	75 (63-98)	13 (11-16)
0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30)	2.4 (1.5-4.5)	2.9 (1.9-5.2)	59 (31-103)	65 (43-103)	81 (53-114)	85 (55-114)	12 (2-30)
0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15)	1.6 (0.8-3.3)	2.0 (1.2-3.7)	70 (58-85)	78 (66-86)	91 (76-109)	97 (82-113)	8 (5-12)
0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15)	1.5 (1.3-1.8)	1.9 (1.4-2.3)	83 (37-103)	91 (59-107)	121 (110-134)	126 (115-137)	14 (10-18)
Lapset (1-23 kuukauden ikäiset)
0.15 mg/kg** (n = 18-26)	1.5 (0.7-3.2)	2.0 (1.3-4.3)	36 (28-50)	43 (34-58)	64 (54-84)	59 (49-76)	11.3 (7.3-18.3)
Pediatriset potilaat 2-12 vuotta
0.08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60)	2.2 (1.2-6.8)	3.3 (1.7-9.7)	22 (11-38)	29 (20-46)	52 (37-64)	50 (37-62)	11 (7-15)
0,1 mg/ kg:ssa (n = 16)	1.7 (1.3-2.7)	2.8 (1.8-6.7)	21 (13-31)	28 (21-38)	46 (37-58)	44 (36-58)	10 (7-12)
0.15 mg/kg ** (n = 23-24)	2.1 (1.3-2.8)	3.0 (1.5-8.0)	29 (19-38)	36 (29-46)	55 (45-72)	54 (44-66)	10.6 (8.5-17.7)
* Esitetyt arvot ovat mediaaniarvoja yksittäisten tutkimusten keskiarvoista. Suluissa olevat arvot ovat yksittäisten potilaiden arvojen vaihteluvälejä. † Kliinisesti tehokas blokin kesto ‡ Train-of-four-suhde § n= niiden potilaiden lukumäärä, joilla on Time to Maximum Block -tiedot || Propofolianestesia ¶ Halotaanianestesia ** Tiopentoni, alfentaniili, N2O/O2-anestesia

Hemodynamiikkaprofiili

NIMBEX:llä ei ollut annoksesta riippuvia vaikutuksia keskimääräiseen valtimoverenpaineeseen (MAP) tai syketaajuuteen (HR)annosten vaihdellessa välillä 0.1 mg/kg-0,4 mg/kg, jotka annettiin 5-10 sekunnin kuluessa, terveillä aikuispotilailla (ks. kuva 1) tai potilailla, joilla oli vakava sydän- ja verisuonisairaus (ks. kuva2).

Kolmeen aktiivisesti kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen osallistui yhteensä 141 potilasta, joille suoritettiin sepelvaltimoiden ohitusleikkaus (CABG), ja he saivat NIMBEXiä annoksina, jotka vaihtelivat välillä 0,1 mg/kg-0,4 mg/kg. Vaikka hemodynaaminen profiili oli vertailukelpoinen sekä NIMBEX- että aktiivisessa kontrolliryhmässä, tietoja yli 0,3 mg/kg:n annoksista tässä väestössä on vain vähän.

Kuva 1. HR:n ja MAP:n suurin prosentuaalinen muutos prosentteina injektiota edeltävästä ajasta ensimmäisten 5 minuutin aikana ensimmäisten 4 × ED95 – 8 × ED95 NIMBEX-annosten jälkeen terveillä aikuisilla, jotka saivat opioidi/nitrousoksidi/happianestesian (n = 44)

Kuvio 2. NIMBEX-annosten suurin prosentuaalinen muutos. HR:n ja MAP:n prosentuaalinen muutos ennen injektiota 10 minuuttia alkuperäisen 4 × ED95 – 8 × ED95 NIMBEX-annoksen jälkeen potilailla, joille tehdään CABG-leikkaus ja jotka saavat happi/fentanyyli/midatsolaami/anestesiaa (n = 54)

MAP:n tai HR:n ei havaittu muuttuvan kliinisesti merkittävästi, kun annoksia annosteltiin 0:n annosmäärään asti.1 mg/kg NIMBEXiä 5-10 sekunnin aikana 2-12-vuotiailla lapsipotilailla, jotka saivat joko halotaani/typpioksidia/happea tai opioidi/typpioksidia/happea -anestesian. 5 sekunnin aikana annetut 0,15 mg/kg NIMBEX-annokset eivät johdonmukaisesti liittyneet HR:n ja MAP:n muutoksiin 1 kuukauden ja 12 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla, jotka saivat opioidi/nitrousoksidi/happea tai halotaani/nitrousoksidi/happea -anestesian.

Farmakokinetiikka

NIMBEX:n neuromuskulaarinen salpaava aktiivisuus johtuu kantalääkkeestä. Cisatrakuriumin plasmakonsentraatio-aikatietoja laskimonsisäisen bolusannostelun jälkeen kuvaa parhaiten kahden osaston avoin malli (jossa eliminaatio tapahtuu molemmista osastoista), jossa eliminaation puoliintumisaika (t½β) on 22 minuuttia, plasmapuhdistuma (CL) 4. Cisatrakuriumin plasmakonsentraatio-aikatietoja kuvaavat parhaiten kahden osaston avoin malli (jossa eliminaatio tapahtuu molemmista osastoista).57 ml/min/kg ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vss) 145 ml/kg.

Taulukossa 6 on yhteenveto 241 terveyskirurgisen potilaan populaatiofarmakokineettisten/farmakodynaamisten (PK/PD) analyysien tuloksista.

Taulukko 6. Taulukko 6. Populaatiofarmakokineettisten/farmakodynaamisten analyysien tulokset. Keskeiset populaation PK/PD-parametrin arviot cisatrakuriumille terveillä kirurgisilla potilailla* 0,1 (2 × ED95) – 0,1 jälkeen.4 mg/kg (8 × ED95) NIMBEX

Parametri	Arvio†	Potilaiden välisen vaihtelun suuruus (CV)‡
CL (ml/min/kg)	4.57	16%
Vss (ml/kg)§	145	27%
keo (min-1)ll	0.0575	61%
EC50 (ng/mL)¶	141	52%
* Terveet miespuoliset ei-lihavuuspotilaat 19-64-vuotiaita, joiden kreatiniinipuhdistuma-arvot olivat yli 70 ml/minuutti ja jotka saivat NIMBEXiä opioidianestesian aikana ja joilta kerättiin laskimonäytteet † Keskimääräisen keskiarvon prosentuaalinen keskivirhe (%SEM) vaihteli 3 %:n ja 12 %:n välillä osoittaen hyvää tarkkuutta PK/PD-estimaateille. ‡ Variaatiokertoimena ilmaistuna; %SEM vaihteli 20 %:sta 35 %:iin, mikä osoittaa riittävää tarkkuutta potilaiden välisen vaihtelun estimaateille. § Vss on jakaantumistilavuus vakaassa tilassa, joka on arvioitu käyttäen kahden osaston mallia, jossa eliminaatio tapahtuu molemmista osastoista. Vss on yhtä suuri kuin keskusosaston tilavuuden (Vc) ja perifeerisen osaston tilavuuden (Vp) summa; potilaiden välinen vaihtelu voitiin arvioida vain Vc:n osalta. ll Nopeusvakio, joka kuvaa plasmapitoisuuksien ja neuromuskulaarisen blokin välistä tasapainottumista ¶ Pitoisuus, joka tarvitaan 50 %:n T1-suppression aikaansaamiseksi; potilaan herkkyyden indeksi.

Potilaiden välisen vaihtelun suuruus CL:ssä oli vähäinen (16 %), kuten oli odotettavissa Hofmannin eliminaation merkityksen perusteella. CL:n ja jakaantumistilavuuden potilaskohtaisen vaihtelun suuruudet olivat pieniä verrattuna keon ja EC50:n suuruuksiin. Tämä viittaa siihen, että mahdolliset muutokset NIMBEXin aiheuttaman neuromuskulaarisen salpauksen ajallisessa kulussa johtuivat todennäköisemmin PD-parametrien kuin PK-parametrien vaihtelusta. Populaation PK-analyyseistä saatuja parametriarvioita tukivat ei-kompartmentaaliset PK-analyysit terveiltä potilailta ja erityispopulaatioilta saaduista tiedoista.

Tavanomaiset PK-analyysit ovat osoittaneet, että sisatrakuriumin PK on verrannollinen annokseen välillä 0,1 (2 × ED95) ja 0,2 (4 × ED95) mg/kg sisatrakuriumia. Lisäksi populaatio-PK-analyysit osoittivat, että aloitusannoksella ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta CL:ään annoksilla 0,1 (2 × ED95) ja 0,4 (8 × ED95) mg/kg sisatrakuriumia.

Jakaantuminen

Sisatrakuriumin jakaantumistilavuutta rajoittaa sen suuri molekyylipaino ja suuri napaisuus. Vss oli yhtä suuri kuin 145 ml/kg (taulukko 6) terveillä 19-64-vuotiailla leikkauspotilailla, jotka saivat opioidipuudutuksen. Vss oli 21 % suurempi vastaavilla potilailla, jotka saivat inhalaatioanestesiaa.

Cisatrakuriumin sitoutumista plasman proteiineihin ei ole tutkittu menestyksekkäästi, koska se hajoaa nopeasti fysiologisessa pH:ssa. Hajoamisen estäminen edellyttää ei-fysiologisia olosuhteita, kuten lämpötilaa ja pH:ta, joihin liittyy muutoksia proteiinien sitoutumisessa.

Eliminoituminen

Organeista riippumaton Hofmannin eliminaatio (pH:sta ja lämpötilasta riippuvainen kemiallinen prosessi)on cisatrakuriumin pääasiallinen eliminaatioreitti. Maksan ja munuaisten merkitys cisatrakuriumin eliminaatiossa on vähäisempi, mutta ne ovat ensisijaisia metaboliittien eliminaatioreittejä. Siksi metaboliittien (mukaan lukien laudanosiini) t½β-arvot ovat pidempiä potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ja metaboliittien pitoisuudet voivat olla korkeampia pitkäaikaisen annostelun jälkeen.

Terveyskirurgisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa sisatrakuriumin keskimääräiset CL-arvot vaihtelivat välillä 4,5-5,7 ml/min/kg. Osastokohtainen PK-mallinnus viittaa siihen, että noin 80 % tsisatrakuriumin CL:stä selittyy Hofmannin eliminaatiolla ja loput 20 % munuaisten ja maksan eliminaatiolla. Nämä havainnot ovat sopusoinnussa sen kanssa, että potilaskohtaisen vaihtelun suuruus CL:ssä (16 %), joka arvioitiin osana populaation PK/PD-analyysejä, oli vähäinen ja että kanta-ainetta ja metaboliitteja löytyi virtsasta.

Terveillä kirurgisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa sisatrakuriumin keskimääräiset t½β-arvot vaihtelivat 22:sta 29:äänminuuttiin, ja ne olivat sopusoinnussa in vitro -menetelmällä lasketun sisatrakuriumin t½β:n kanssa (29 minuuttia). Laudanosiinin keskimääräiset ± SDt½β-arvot olivat 3,1 ± 0,4 ja 3,3 ± 2,1 tuntia terveillä kirurgisilla potilailla, jotka saivat NIMBEXiä (n = 10).

Aineenvaihdunta

Sisatrakuriumin hajoaminen oli suurelta osin riippumatonta maksan metaboliasta. Invitro-kokeista saadut tulokset viittaavat siihen, että sisatrakurium käy läpi Hofmannin eliminaation (pH:sta ja lämpötilasta riippuva kemiallinen prosessi) muodostaen laudanosiinia ja monokvaternääristä akrylaattimetaboliittia, joista kummallakaan ei ole neuromuskulatiivista toimintaa estävää vaikutusta. Monokvaternaarinen akrylaatti hydrolysoituu epäspesifisten plasmaesteraasien vaikutuksesta monokvaternaarisen alkoholin (MQA) metaboliitiksi. MQA-metaboliitti voi myös perua Hofmannin eliminaation, mutta paljon hitaammin kuin sisatrakurium. Laudanosiini metaboloituu edelleen desmetyylimetaboliiteiksi, jotka konjugoituvat glukuronihapon kanssa ja erittyvät virtsaan.

Sisatrakuriumin laudanosiinimetaboliitin on havaittu aiheuttavan ohimenevää hypotensiota ja suurempina annoksina aivojen kiihottumista, kun sitä on annettu useille eläinlajeille. Keskushermoston eksitaation ja laudanosiinipitoisuuksien välistä suhdetta ihmisillä ei ole selvitetty.

NIMBEXin IV-infuusioiden aikana laudanosiinin jaMQA-metaboliitin huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) olivat noin 6 % ja 11 % kantayhdisteen pitoisuuksista. LaudanosiininCmax-arvot terveillä kirurgisilla potilailla, jotka saivat NIMBEX-infuusioita, olivatkeskiarvo ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/ml.

Ekskretoituminen

Kuusi tervettä miespotilasta, joille oli annettu 14C-cisatrakuriumia, sairastuivat, 95 %:a annoksesta saatiin talteen virtsaan (enimmäkseen konjugoituneina aineenvaihduntatuotteina) ja 4 %:a ulosteisiin; alle 10 %:a annoksesta poistui muuttumattomana kantalääkkeenä virtsaan. Noin 15 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan 12 terveellä kirurgisella potilaalla, jotka saivat säteilymerkitsemätöntä sisatrakuriumia ja joille oli asetettu Foley-katetrit kirurgista hoitoa varten.

Erikoisryhmät

Geriatriset potilaat

Taulukossa 7 on yhteenveto tavanomaisen PK-analyysin tuloksista tutkimuksesta, johon osallistui 12 tervettä ikääntynyttä potilasta ja 12 tervettä nuorta aikuispotilasta, jotka saivat NIMBEXin kerta-annoksen 0,1 mg/kg laskimoon. Ikä ei vaikuttanut sisatrakuriumin puhdistumaan plasmasta; jakaantumistilavuudet olivat kuitenkin iäkkäillä potilailla hieman suuremmat kuin nuorilla potilailla, mikä johti hieman pidempiin sisatrakuriumin t½β-arvoihin.

Tasapainonopeus plasman sisatrakuriumkonsentraatioiden ja neuromuskulaarisen salpaajahäiriön välillä oli iäkkäillä potilailla hitaampi kuin nuorilla potilailla (keskim. ± SD keo: 0.071 ± 0,036ja 0,105 ± 0,021 minuuttia-1); potilaiden herkkyydessä tsisatrakuriumin aiheuttamalle blokille ei ollut eroa, kuten EC50-arvot osoittavat (keskiarvo ± SD EC50: 91 ± 22 ja 89 ± 23ng/ml). Nämä muutokset olivat johdonmukaisia sen kanssa, että iäkkäillä potilailla, jotka saivat 0,1 mg/kg NIMBEXiä, maksimiblokki saavutettiin 1 minuutin hitaammin kuin nuorilla potilailla, jotka saivat saman annoksen. Vähäiset erot sisatrakuriumin PK/PD-parametreissa iäkkäiden ja nuorten potilaiden välillä eivät liittyneet kliinisesti merkittäviin eroihin NIMBEXin toipumisprofiilissa.

Taulukko 7. NIMBEXin PK/PD-parametrit. Cisatrakuriumin farmakokineettiset parametrit* terveillä iäkkäillä ja nuorilla aikuispotilailla 0. 0:n jälkeen.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEXiä (isofluraani/nitrousoksidi/happianestesia)

Parametri	Terveille vanhuspotilaille	Terveille nuorille aikuispotilaille
Eliminoitumisen puoliintumisaika (t½β, min)	25.8 ± 3.6†	22.1 ± 2.5
Jakaantumistilavuus vakaassa tilassa‡ (ml/kg)	156 ± 17†	133 ± 15
Plasman puhdistuma (ml/min/kg)	5.7 ± 1.0	5.3 ± 0.9
* Esitetyt arvot ovat keskiarvoja ± SD. † P < 0.05 terveiden iäkkäiden ja terveiden nuorten aikuispotilaiden välisissä vertailuissa ‡ Jakaantumistilavuus aliarvioidaan, koska eliminaatio perifeerisestä osastosta jätetään huomiotta.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Taulukossa 8 on yhteenveto tavanomaisesta PK-analyysistä NIMBEX-tutkimuksesta, joka tehtiin 13:lla potilaalla, joilla oli loppuvaiheen maksasairaus ja joille tehtiin maksansiirto, ja 11:llä terveellä aikuispotilaalla, joille tehtiin elektiivinen leikkaus. Maksansiirtopotilaiden hieman suuremmat jakaantumistilavuudet liittyivät hieman suurempiin cisatrakuriumin puhdistumiin plasmasta. Näiden parametrien samansuuntaiset muutokset eivät johtaneet eroihin t½β-arvoissa. Potilasryhmien välillä ei ollut eroja keo- tai EC50-arvoissa. Maksansiirtopotilailla neuromuskulaarisen salpauksen maksimisaika oli noin minuutti nopeampi kuin terveillä aikuispotilailla, jotka saivat 0,1 mg/kg NIMBEXiä. Näihin vähäisiin PK-eroihin ei liittynyt kliinisesti merkittäviä eroja NIMBEXin toipumisprofiilissa.

Metaboliittien t½β-arvot ovat pidempiä maksasairautta sairastavilla potilailla, ja pitoisuudet ovat ehkä korkeammat pitkäaikaisen annostelun jälkeen.

Taulukko 8. Metaboliittien t½β-arvot. Cisatrakuriumin farmakokineettiset parametrit* terveillä aikuispotilailla ja maksansiirrossa olevilla potilailla 0:n jälkeen.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX(isofluraani/nitrousoksidi/happianestesia)

Parametri	Maksansiirtopotilaat	Terveet aikuispotilaat
Eliminoitumisen puoliintumisaika (t½β, min)	24.4 ± 2.9	23.5 ± 3.5
Jakaantumistilavuus vakaassa tilassa‡ (ml/kg)	195 ± 38†	161 ± 23
Plasmapuhdistuma (ml/min/kg)	6.6 ± 1.1†	5.7 ± 0.8
* Esitetyt arvot ovat keskiarvoja ± SD. † P < 0.05 maksansiirtopotilaiden ja terveiden aikuispotilaiden välisissä vertailuissa ‡ Jakaantumistilavuus aliarvioidaan, koska eliminaatio perifeerisestä osastosta jätetään huomiotta.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Tulokset NIMBEXin tavanomaisesta PK-tutkimuksesta 13:lla terveellä aikuispotilaalla ja 15:llä potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja joille oli tehty elektiivinen maksansiirtoleikkaus, on esitetty yhteenveto taulukossa 9. Sisatrakuriumin PK/PD-parametrit olivat samanlaiset terveillä aikuispotilailla ja ESRD-potilailla. Neuromuskulaarisen 90-prosenttisen salpauksen saavuttamiseen kulunut aika oli 0,1 mg/kg NIMBEXiä käytettäessä noin minuutin verran hitaampi ESRD-potilailla. NIMBEXin kestossa tai palautumisnopeudessa ei ollut eroja vajaatoimintapotilaiden ja terveiden aikuispotilaiden välillä.

Metaboliittien t½β-arvot ovat pidempiä vajaatoimintapotilailla, ja pitoisuudet voivat olla korkeampia pitkäaikaisen annon jälkeen.

Populaatio-PK-analyysit osoittivat, että potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≤ 70 ml/min, plasmapitoisuuksien ja neuromuskulaarisen blokin välinen tasapainottumisnopeus oli hitaampi kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali; tämä muutos liittyi hieman hitaampaan (~ 40 sekuntia) ennustettuun aikaan 90 %:n T1-suppressiosta potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta 0,1 mg/kg NIMBEXin jälkeen. NIMBEXin palautumisprofiilissa ei ollut kliinisesti merkittävää muutosta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. NIMBEXin toipumisprofiili ei muutu munuaisten tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä, mikä on johdonmukaista elimistöstä pääasiassa riippumattoman eliminaation kanssa.

Taulukko 9. Cisatrakuriumin farmakokineettiset parametrit* terveillä aikuispotilailla ja potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) ja jotka saivat 0.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX-valmistetta (opioidi/nitrousoksidi/happianestesia)

Parametri	Terveille aikuispotilaille	Residenssirunkoisen vajaatoiminnan hoitoon sairastuneille potilailla
Eliminoitumisen puoliintumisaika (t½β, min)	29.4 ± 4.1	32.3 ± 6.3
Jakaantumistilavuus vakaassa tilassa† (ml/kg)	149 ± 35	160 ± 32
Plasmapuhdistuma (ml/min/kg)	4.66 ± 0,86	4,26 ± 0,62
* Esitetyt arvot ovat keskiarvoja ± SD. Plasman sisatrakuriumpitoisuuksien ja neuromuskulaarisen salpauksen välisiä suhteita ei ole arvioitu tehohoitopotilailla. NIMBEXiä saaneista tehohoitopotilaista, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, on saatavilla rajoitetusti PK-tietoja. Suhteessa NIMBEXiä saaneisiin tehohoitopotilaisiin, joilla on normaali munuaisten ja maksan toiminta,metaboliittien pitoisuudet (plasmassa ja kudoksissa) voivat olla korkeammat NIMBEXiä saaneilla tehohoitopotilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Taulukko 10. NIMBEXiä saaneet potilaat. Cisatrakuriumin ja metaboliittien parametriarviot* tehohoitopotilailla pitkäaikaisen (24-)48 tunnin) NIMBEXin antamisen jälkeen Parametri Cisatrakurium (n = 6) Perusyhdiste CL (ml/min/kg) 7.45 ± 1.02 t½ β(min) 26.8 ± 11.1 Vβ (ml/kg)† 280 ± 103 Laudanosiini Cmax (ng/mL) 707 ± 360 t½β (hrs) 6.6 ± 4.1 MQA-metaboliitti Cmax (ng/ml) 152-181‡ t½β (min) 26-31‡ * Esitetty keskiarvona ± keskihajonta † Jakaantumistilavuus terminaalisen eliminaatiovaiheen aikana, aliarvio, koska eliminaatio perifeerisestä osastosta on jätetty huomiotta. ‡ n = 2, esitetty vaihteluväli Pediatrinen populaatio Sisatrakuriumin PK/PD populaatiossa kuvattiin 20 terveellä 2-12-vuotiaalla lapsipotilaalla halotaanianestesian aikana käyttäen samaa mallia,joka on kehitetty terveille aikuispotilaille. CL oli korkeampi terveillä lapsipotilailla (5,89 ml/min/kg) kuin terveillä aikuispotilailla (4,57 ml/min/kg) opioidipuudutuksen aikana. Plasmapitoisuuksien ja neuromuskulaarisen salpauksen välinen tasapainottumisnopeus oli keo:n mukaan nopeampi terveillä lapsipotilailla, jotka saivat halotaanipuudutusta (0,1330 minuuttia-1), kuin terveillä aikuispotilailla, jotka saivat opioidipuudutusta (0,0575 minuuttia-1). EC50-arvo terveillä lapsipotilailla (125 ng/ml) oli samanlainen kuin terveillä aikuispotilailla (141 ng/ml) opioidianestesian aikana. Vähäiset erot sisatrakuriumin PK/PD-parametreissa liittyivät siihen, että sisatrakuriumin aiheuttama hermo-lihaslihassalpauksen alkamisaika oli nopeampi ja kesto lyhyempi lapsipotilailla. Sukupuoli ja lihavuus Vaikka populaation PK/PD-analyysit osoittivat, että sukupuoleen ja lihavuuteen liittyi vaikutuksia sisatrakuriumin PK:hon ja/tai PD:hen; näihin PK/PD-muutoksiin ei liittynyt kliinisesti merkitseviä muutoksia NIMBEX:n ennakoidussa alkamisajankohdassa tai palautumisprofiilissa. Inhalaatiolääkkeiden käyttö Inhalaatiolääkkeiden käyttöön liittyi 21 % suurempi Vss, 78 % suurempi keo ja 15 % alhaisempi EC50 cisatrakuriumille. Nämä muutokset johtivat hieman nopeampaan (~ 45 sekuntia) ennustettuun aikaan 90 %:n T1-suppressioon potilailla, jotka saivat 0,1 mg/kg sisatrakuriumia inhalaatioanestesian aikana, kuin potilailla, jotka saivat saman annoksen sisatrakuriumia opioidaanestesian aikana; NIMBEXin ennustetussa toipumisprofiilissa ei kuitenkaan ollut kliinisesti merkittäviä eroja potilasryhmien välillä. Lääkeinteraktiotutkimukset Karbamatsepiini ja fenytoiini Sisatrakuriumin systeeminen puhdistuma oli suurempi potilailla, jotka saivat aiemmin kroonista karbamatsepiini- tai fenytoiinihoitoa . Kliiniset tutkimukset Luurankolihasten rentouttaminen aikuispotilaiden intubaatiota varten NIMBEXin teho luurankolihasten rentouttamiseen henkitorven intubaation helpottamiseksi leikkauksen aikana todettiin kuudessa aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa. Kaikissa näissä tutkimuksissa potilailla oli yleisanestesia ja mekaaninen ventilaatio. NIMBEXin annoksia 0,15-0,2 mg/kg arvioitiin 240 aikuisella. Suurin neuromuskulaarinen salpaus tapahtui yleensä 4 minuutissa tällä annosalueella. Kun annettiin induktion aikana tiopentaalilla tai propofolilla ja yhteisinduktioaineilla (esim, fentanyyliä ja midatsolaamia), erinomaiset tai hyvät intubaatio-olosuhteet saavutettiin yleensä 2 minuutissa (erinomaiset intubaatio-olosuhteet saavutettiin useimmiten 0,2 mg/kg:n NIMBEX-annoksella). Kun yleisanestesiaa indusoitiin propofolilla, typpioksiduulia/happea ja rinnakkaisinduktioaineita (esim, fentanyyli ja midatsolaami), hyvät tai erinomaiset olosuhteet trakeaalintubaatiolle vallitsivat 96/102 (94 %) potilaalla 1,5-2 minuutissa 0,15 mg/kg:n NIMBEX-annosten jälkeen ja 97/110 (88 %) potilaalla 1,5 minuutissa 0,15 mg/kg:n NIMBEX-annosten jälkeen.2 mg/kg. Tutkimuksessa 1 kliinisesti tehokas vaikutuksen kesto 0,15 ja 0,2 mg/kg NIMBEXin osalta oli 55 minuuttia (vaihteluväli: 44-74 minuuttia) ja 61 minuuttia (vaihteluväli: 41-81minuuttia), kun käytettiin propofolianestesiaa. Tutkimuksissa 2 ja 3 NIMBEX-annoksia 0,25 ja 0,4 mg/kg arvioitiin 30 potilaalla opioidi/nitrousoksidi/happipuudutuksessa, ja ne tuottivat 78 (66-86) ja 91 (59-107) minuutin pituisen kliinisen relaksaation. Tutkimuksessa 4 potilaat saivat tiopentaalisen anestesian kaksi minuuttia fentanyylin ja midatsolaamin antamisen jälkeen. Intubaatio-olosuhteet arvioitiin 120 sekunnin kuluttua 0,15 mg/kg tai 0,2 mg/kg NIMBEXin antamisesta 51 potilaalle (ks. taulukko 11). Taulukko 11. Intubaatio-olosuhteet. Intubointiolosuhteet 120 sekunnin kuluttua NIMBEXin antamisesta tiopentaalipuudutuksen yhteydessä aikuisten leikkauspotilaiden tutkimuksessa 4 NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) Erinomainen ja hyvä 88 % 96 % 95 % CI 76,100 88,100 Erinomainen 31% 60% Hyvä 58% 36% *Erinomainen: Helppo putken kulku ilman yskää. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Hyvä: Putken läpimeno lievällä yskimisellä ja/tai nykimisellä. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Erinomaiset intubaatio-olosuhteet saavutettiin useammin 0,2 mg/kg:n annoksella (60 %)kuin 0,15 mg/kg:n annoksella (31 %), kun intubaatiota yritettiin 120 sekuntia NIMBEXin jälkeen. Tutkimuksessa 5 arvioitiin intubaatio-olosuhteita 3 ja 4 × ED95 (0,15 mg/kg ja 0,20 mg/kg)-annosten jälkeen sen jälkeen, kun induktio oli suoritettu fentanyylillä ja midatsolaamilla sekä joko tiopentaali- tai propofolianestesialla.Tässä tutkimuksessa verrattiin näiden NIMBEX-annosten aikaansaamia intubaatio-olosuhteita 90 sekunnin kuluttua. Taulukossa 12 esitetään nämä tulokset. Taulukko 12. Intubaatio-olosuhteet 90 sekunnin kuluttua NIMBEXin antamisesta tiopentaali- tai propofolianestesian kanssa tutkimuksessa 5 Intubaatio-olosuhteet NIMBEX 0.15 mg/kg Propofolin kanssa (n= 31) NIMBEX 0,15 mg/kg Tiopentaalin kanssa (n= 31) NIMBEX 0,20 mg/kg Propofolin kanssa (n= 30) NIMBEX 0.20 mg/kg tiopentaalin kanssa (n=28) Erinomainen ja hyvä 94% 90% 93% 96% 95 %:n CI 85,100 80,100 80,100 84,100 90,100 erinomainen 58% 55% 70% 57% Hyvä 35% 35% 20% 39% * Erinomainen: Helppo putken kulku ilman yskää. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Hyvä: Putken läpikulku lievällä yskimisellä ja/tai nykimisellä. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Erinomaiset intubaatio-olosuhteet havaittiin useammin 0,2 mg/kg annoksella, kun intubaatiota yritettiin 90 sekuntia NIMBEXin jälkeen. Luurankolihasten rentouttaminen lapsipotilaiden intubaatiota varten NIMBEXin teho luurankolihasten rentouttamiseen henkitorven intubaation helpottamiseksi todettiin tutkimuksissa, jotka tehtiin 1 kk:n ja 12 vuoden ikäisillä lapsipotilailla. Näissä tutkimuksissa potilailla oli yleisanestesia ja mekaaninen ventilaatio. Tutkimuksessa 6 NIMBEX-annosta 0,1 mg/kg arvioitiin 16 pediatrisella potilaalla (iältään 2-vuotiaasta 12-vuotiaaseen) opioidipuudutuksen aikana. Kun NIMBEX annettiin vakaan opioidi/nitrousoksidi/happianestesian aikana, maksimaalinen neuromuskulaarinen salpaus saavutettiin keskimäärin 2,8 minuutissa (vaihteluväli: 1,8-6,7 minuuttia), ja kliinisesti tehokas salpaus kesti 28 minuuttia (vaihteluväli: 21-38 minuuttia). Tutkimuksessa 7 NIMBEXin annosta 0,15 mg/kg arvioitiin 50 lapsipotilaalla (iältään 1 kuukaudesta 12 ikävuoteen asti) opioidianestesian aikana. Kun NIMBIMEX annettiin vakaan opioidi/nitrooksidi/happipuudutuksen aikana, maksimaalinen neuromuskulaarinen salpaus saavutettiin keskimäärin noin 3 minuutissa (vaihteluväli: 1,5-8 minuuttia) ja kliinisesti tehokas salpaus kesti 36 minuuttia (vaihteluväli: 29-46 minuuttia) 24:llä 2-12-vuotiaalla potilaalla. 27 imeväisikäisellä (1-23 kuukautta) potilaalla maksimaalinen neuromuskulaarinen salpaus saavutettiin noin 2 minuutissa (vaihteluväli: 1,3-4,3 minuuttia), ja kliinisesti tehokas salpaus kesti tällä annoksella noin 43 minuuttia (vaihteluväli: 34-58 minuuttia). Tutkimuksessa 7 arvioitiin myös intubaatio-olosuhteita 180 pediatrisella potilaalla (iältään 1 kuukaudesta 12 vuoteen)sen jälkeen, kun NIMBEX-annoksia annettiin 0,15 mg/kg induktion jälkeen joko halotaanilla (halotaanilla/typpioksidilla/happea ylläpitävällä hapella) tai tiopentonilla ja fentanyylillä (tiopentonilla/fentanyylillä/typpioksidilla/happea ylläpitävällä hapella). Taulukossa 13 esitetään intubointitilanteet anestesiatyypeittäin ja lasten ikäryhmittäin. Erinomaiset tai hyvät intubaatioedellytykset saavutettiin 120 sekuntia 0,15 mg/kg NIMBEXin antamisen jälkeen 88/90:llä (98 %) halotaanilla indusoidusta potilaasta ja 85/90:llä (94 %) tiopentonilla ja fentanyylillä indusoidusta potilaasta. Yhtään potilasta ei voitu intuboida, mutta 7/120:n 1-12-vuotiaan potilaan intubaatio-olosuhteita kuvailtiin huonoiksi. Taulukko 13. Intubaatio-olosuhteet. Intubointiolosuhteet 120 sekunnin* kohdalla 1 kk-12-vuotiailla lapsipotilailla tutkimuksessa 7 NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 kk. NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 vuotta NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 v.15 mg/kg 5-12 vuotta Halotaanipuudutus (n=30) Tiopentoni/ Fentanyyli Puudutus (n=30) Halotaanipuudutus (n=30) Tiopentoni/ Fentanyyli Anestesia (n=30) Halotaanipuudutus (n=30) Thiopentoni/ Fentanyyli Anestesia (n=30) Erinomainen ja hyvä 100% 100% 97% 87% 97% 97% Erinomainen 100% 83% 90% 63% 73% 70% Hyvä 0% 17% 7% 23% 23% 27% Heikko 0% 0% 3% 13% 3% 3% *Erinomainen: Helppo putken kulku ilman yskää. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Hyvä: Putken läpimeno lievällä yskimisellä ja/tai poukkoilulla. Äänihuulet rentoina ja abduktoituneina. Huono: Putken läpimeno, johon liittyy keskivaikeaa yskää ja/tai nykimistä. Äänihuulet kohtalaisesti koukistuneet. Potilaan reaktio vaatii ventilaatiopaineen ja/tai -nopeuden säätämistä. Luurankolihasten rentoutuminen tehohoitopotilailla NIMBEXin pitkäaikaista infuusiota (enintään 6 vrk) mekaanisen ventilaation aikana teho-osastolla arvioitiin kahdessa tutkimuksessa. Tutkimus 8 oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa käytettiin yksittäisen nykäisyn esiintymistä junan-off-our(TOF)-seurannan aikana annostuksen säätelyyn. NIMBEXillä hoidetuilla potilailla (n = 19) neuromuskulaarinen toiminta (T4:T1-suhde ≥ 70 %) palautui infuusion lopettamisen jälkeen noin55 minuutissa (vaihteluväli: 20-270). Tutkimuksessa 9 NIMBEX-potilaat toipuivat neuromuskulaarisesta toiminnasta noin 50 minuutissa (vaihteluväli: 20-175; n = 34).