KLIININEN FARMAKOLOGIA
VAIKUTUSMEKANISMI
Rosiglitatsoni, joka kuuluu tiatsolidiinidionien luokkaan, parantaa glykeemistä kontrollia parantamalla insuliiniherkkyyttä. Rosiglitatsoni on erittäin selektiivinen ja voimakas peroksisomeja aktivoivan proliferaattorireseptori-gamman (PPARγ) agonisti. Ihmisillä PPAR-reseptoreita on insuliinin vaikutuksen kannalta keskeisissä kohdekudoksissa, kuten rasvakudoksessa, luustolihaksessa ja maksassa. PPARy-ydinreseptorien aktivoituminensäätelee glukoosin tuotantoa, kuljetusta ja hyväksikäyttöä säätelevien insuliinille alttiiden geenien transkriptiota. Lisäksi PPARγ-responsiiviset geenit osallistuvat myös rasvahappoaineenvaihdunnan säätelyyn.
Insuliiniresistenssi on tyypin 2 diabeteksen patogeneesille ominainen piirre. Rosiglitatsonin antidiabeettinen vaikutus on osoitettu tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa, joissa hyperglykemia ja/tai heikentynyt glukoosinsieto on seurausta insuliiniresistenssistä kohdekudoksissa. Rosiglitatsoni pienentää veren glukoosipitoisuuksia ja vähentäähyperinsulinemiaa lihavalla hiirellä (ob/ob), diabeettisella hiirellä (db/db) ja fa/rasvaisella Zucker-rotalla.
Eläinmalleissa rosiglitatsonin antidiabeettisen vaikutuksen on osoitettu välittyvän lisääntyneestä herkkyydestä insuliinin vaikutukselle maksassa, lihaksissa ja rasvakudoksissa. Farmakologiset tutkimukset eläinmalleissa osoittavat, että rosiglitatsoni estää maksan glukoneogeneesiä. Insuliinin säätelemän glukoosin kuljettajan GLUT-4:n ilmentyminen lisääntyi rasvakudoksessa. Rosiglitatsoni ei aiheuttanut hypoglykemiaa tyypin 2 diabeteksen ja/tai heikentyneen glukoosinsietokyvyn eläinmalleissa.
Farmakodynamiikka
Potilaita, joilla oli lipidipoikkeavuuksia, ei suljettu pois AVANDIAn kliinisistä tutkimuksista. Kaikissa 26 viikkoa kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa, koko suositellulla annosalueella, AVANDIAan monoterapiana liittyi kokonaiskolesterolin, LDL:n ja HDL:n nousua ja vapaiden rasvahappojen vähenemistä. Nämä muutokset erosivat tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeestä tai glyburidihoidosta (taulukko 7).
LDL:n nousu tapahtui pääasiassa AVANDIA-hoidon ensimmäisten 1-2 kuukauden aikana, ja LDL-pitoisuudet pysyivät lähtötasoa korkeampina koko tutkimusten ajan. HDL sen sijaan jatkoi nousuaan ajan myötä, minkä seurauksena LDL/HDL-suhde saavutti huippunsa 2 kuukauden hoidon jälkeen, minkä jälkeen se näytti laskevan ajan myötä. Lipidimuutosten ajallisen luonteen vuoksi 52 viikon glyburidikontrolloitu tutkimus on tarkoituksenmukaisin arvioitaessa pitkäaikaisia vaikutuksia lipideihin. Lähtötilanteessa, viikolla 26 ja viikolla 52 keskimääräiset LDL/HDL-suhteet olivat 3,1, 3,2 ja 3,0 AVANDIA 4 mg kahdesti vuorokaudessa. Vastaavat glyburidin arvot olivat 3,2, 3,1 ja 2,9. AVANDIAn ja glyburidin väliset erot lähtötilanteen muutoksissa viikolla 52 olivat tilastollisesti merkitseviä.
LDL:n ja HDL:n muutokset AVANDIAn ja muiden hypoglykemialääkkeiden yhdistelmähoidon jälkeen olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin AVANDIAa monoterapiana käytettäessä.
Triglyseridien muutokset AVANDIA-hoidon aikana olivat vaihtelevia, eivätkä ne yleisesti ottaen eronneet tilastollisesti plasebo- tai glyburidikontrolleista.
Taulukko 7: Yhteenveto keskimääräisistä lipidimuutoksista 26 viikon,plasebokontrolloiduissa ja 52 viikon, Glyburidikontrolloiduissa monoterapiatutkimuksissa
| Parametri | Placebokontrolloidut tutkimukset Viikko 26 | Glyburidi-kontrolloitu tutkimus Viikko 26 ja viikko 52 | ||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburidi Titraus | AVANDIA 8 mg | |||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Viikko 26 | Viikko 52 | Viikko 26 | Viikko 52 | |||
| Vapaat rasvahapot | ||||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 | |
| Lähtötaso (keskiarvo) % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 | 26.6 |
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | +0.2 % | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5 % | |
| LDL | ||||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 | |
| Lähtötaso (keskiarvo) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 | |
| Muutos lähtötasosta(keskiarvo) | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.1 % | |
| HDL | ||||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 | |
| Lähtötaso (keskiarvo) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 | |
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | +8.0% | +11.4% | +14.2% | +4.3% | +8.7% | +14.0% | +18.5% | |
| a Kerran vuorokaudessa ja kahdesti vuorokaudessa annosteltavat ryhmätyhdistettiin. | ||||||||
Farmakokinetiikka
Rosiglitatsonin maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) ja käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) kasvavat annosproportionaalisesti terapeuttisella annosalueella (taulukko 8). Eliminaation puoliintumisaika on 3-4 tuntiaja se on annoksesta riippumaton.
Taulukko 8: Rosiglitatsonin farmakokineettisten parametrien keskiarvo (SD) oraalisten kerta-annosten jälkeen (N = 32)
| Parametri | 1 mg paasto | 2 mg paasto | 8 mg paasto | 8 mg syöty |
| AUC0-inf (ng.h/ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = käyrän alle jäävä pinta-ala; Cmax = maksimipitoisuus;T½ = terminaalinen puoliintumisaika; CL/F = oraalinen puhdistuma. | ||||
Asbsorptio
Rosiglitatsonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 99 %:lla.Huippupitoisuudet plasmassa ovat havaittavissa n. 1 tunti annon jälkeen. Rosiglitatsonin antaminen ruoan kanssa ei aiheuttanut muutosta kokonaisaltistuksessa (AUC), mutta Cmax-arvo pieneni noin 28 % ja Tmax-arvo viivästyi (1,75 tuntia). Nämä muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä, joten AVANDIA voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Jakaantuminen
Rosiglitatsonin keskimääräinen (CV%) oraalinen jakaantumistilavuus (Vss/F) on populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella noin 17,6 (30%) litraa. Rosiglitatsoni sitoutuu noin 99,8 %:sti plasmaproteiineihin, pääasiassa albumiiniin.
Metabolia
Rosiglitatsoni metaboloituu laajalti, ja nounchanged lääke erittyy virtsaan. Tärkeimmät metaboliareitit olivatN-demetylaatio ja hydroksylaatio, joita seuraa konjugoituminen sulfaatin jaglukuronihapon kanssa. Kaikki verenkierrossa olevat metaboliitit ovat huomattavasti tehottomampia kuin kantalääke, joten niiden ei odoteta vaikuttavan rosiglitatsonin insuliinia herkistävään vaikutukseen.
In vitro -tiedot osoittavat, että rosiglitatsoni metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymin 2C8 välityksellä, ja CYP2C9:n osuus on vähäinen.
Erittyminen
Oraalisen tai laskimonsisäisen rosiglitatsonimaleaatin annon jälkeen noin 64 % ja 23 % annoksesta eliminoitui virtsaan ja vastaavasti ulosteeseen. Liittoaineen puoliintumisaika plasmassa vaihteli 103 tunnista 158 tuntiin.
Populaatiofarmakokinetiikka tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla
Populaatiofarmakokineettiset analyysit kolmesta suuresta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 642 tyypin 2 diabetesta sairastavaa miestä ja 405 naista (iältään 35-80vuotiaita), osoittivat, etteivät ikävuodet, rotu, tupakointi tai alkoholinkäyttö vaikuta rosiglitatsonin farmakokinetiikkaan. Sekä suun kautta tapahtuvan puhdistuman (CL/F) että suun kautta tapahtuvan pysyvän jakautumistilavuuden (Vss/F) osoitettiin kasvavan kehon painon kasvaessa. Näissä analyyseissä havaitulla painoalueella (50-150 kg) ennustettujen CL/F- ja Vss/F-arvojen vaihteluväli oli < 1,7-kertainen ja < 2,3-kertainen. Lisäksi rosiglitatsonin CL/F-arvon osoitettiin riippuvan sekä painosta että sukupuolesta, ja se oli alhaisempi (noin 15 %) naispotilailla.
erityisväestöt
Geriatriset: Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset (n = 716 < 65-vuotiasta; n = 331 ≥65-vuotiasta) osoittivat,että ikä ei vaikuta merkittävästi rosiglitatsonin farmakokinetiikkaan.
Sukupuoli:
Monoterapiana ja yhdistelmänä metformiinin kanssa AVANDIAparansivat glykeemisen säätelyä sekä miehillä että naisilla. Metformiiniyhdistelmäkokeissa teho osoitettiin ilman sukupuolten välisiä eroja glykeemisessä vasteessa.
Monoterapiatutkimuksissa naisilla havaittiin suurempi terapeuttinen vaste; lihavammilla potilailla sukupuolten väliset erot eivät kuitenkaan olleet yhtä selviä. Tietyllä painoindeksillä (BMI) naisilla on yleensä suurempi rasvamassa kuin miehillä. Koska molekyylikohde PPARy ilmentyy rasvakudoksissa, tämä erottava ominaisuus voi ainakin osittain selittää naisten suuremman vasteen AVANDIAlle. Koska hoidon tulee olla yksilöllistä, annoksen säätäminen ei ole tarpeen pelkästään sukupuolen perusteella.
Maksan vajaatoiminta: Keskivaikeaa tai vaikeaa maksasairautta (Child-Pugh-luokka B/C) sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka B/C) rosiglitatsonin sitoutumaton oraalinen puhdistuma oli merkittävästi pienempi kuin terveillä henkilöillä. Tämän seurauksena sitoutumaton Cmax- ja AUC0-inf-arvot kasvoivat 2- ja 3-kertaisiksi.rosiglitatsonin eliminaation puoliintumisaika oli noin 2 tuntia pidempi potilailla, joilla oli maksasairaus, verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
Hoitoa AVANDIA-hoidolla ei saa aloittaa, jos potilaalla on kliinisiä viitteitä aktiivisesta maksasairaudesta tai kohonnut seerumin transaminaasipitoisuus on suurentunut (ALT-arvot >2,5-kertainen ylempi normaaliarvojen välinen raja-arvotason yläraja) lähtötilanteessa.
Lapsi: Rosiiglitatsonin farmakokineettiset parametrit lapsipotilailla määritettiin käyttäen populaatiofarmakokineettistä analyysiä, jossa käytettiin harvalukuisia tietoja 96 lapsipotilaasta yhdestä ainoasta pediatrisesta kliinisestä tutkimuksesta, johon kuului 33 miestä ja 63 naista, joiden iät vaihtelivat 10-17 vuoden välillä (painot vaihtelivat 35-178,3 kg). Rosiglitatsonin populaatiokeskimääräiset CL/F- ja V/F-arvot olivat 3,15 l/h ja 13,5 l. Nämä CL/F- ja V/F-arviot olivat yhdenmukaisia aiemmasta aikuispopulaatioanalyysistä saatujen tyypillisten parametriarvioiden kanssa.
Renaalinen vajaatoiminta: Rosiglitatsonin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkityksellisiä eroja potilailla, joilla on lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysistä riippuvaisilla potilailla, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta on normaali. Annoksen säätämistä ei näin ollen tarvita näillä AVANDIAa saavilla potilailla. Koska metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, metformiinin ja AVANDIAn samanaikainen käyttö on vasta-aiheista näillä potilailla.
Rotu: Tulokset populaatiofarmakokinetiikka-analyysistä, johon osallistui valkoihoisia, mustaihoisia ja muita etnisiä ryhmiä edustavia henkilöitä, osoittavat, että rodulla ei ole vaikutusta rosiglitatsonin farmakokinetiikkaan.
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
Lääkkeet, jotka estävät, indusoivat tai metaboloituvat sytokromi P450:n avulla
In vitro tehdyt lääkeaineenvaihduntatutkimukset viittaavat siihen, että rosiglitatsoni ei estä mitään tärkeimmistä P450-entsyymeistä kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa. In vitro -tiedot osoittavat, että rosiglitatsoni metaboloituu pääasiassa CYP2C8:n ja vähäisemmässä määrin 2C9:n välityksellä. AVANDIAlla (4 mg kahdesti vuorokaudessa) ei osoitettu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta nifedipiinin ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli ja noretindroni) farmakokinetiikkaan, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4:n kautta.
Gemfibrotsiili: CYP2C8:n estäjängemfibrotsiilin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja rosiglitatsonin (4 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen anto 7 päivän ajan lisäsi rosiglitatsonin AUC-arvoa 127 % verrattuna rosiglitatsonin (4 mg kerran vuorokaudessa) antoon yksinään. Koska rosiglitatsoni saattaa aiheuttaa annokseen liittyviä haittavaikutuksia, rosiglitatsonin annosta voidaan joutua pienentämään, kun gemfibrotsiilia otetaan käyttöön .
Rifampiini: CYP2C8:n induktorina toimivan rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) antamisen 6 päivän ajan on raportoitu vähentävän rosiglitatsoninAUC-arvoa 66 % verrattuna pelkän rosiglitatsonin (8 mg) antamiseen .1
Glyburidi
AVANDIA (2 mg kahdesti vuorokaudessa), jota otettiin samanaikaisesti glyburidin (3,75-10 mg/vrk) kanssa 7 päivän ajan, ei muuttanut keskimääräisiä vakaan tilan24 tunnin plasman glukoosipitoisuuksia glyburidihoitoa saaneilla vakiintuneilla diabeetikoilla. AVANDIAn (8 mg kerran vuorokaudessa) toistuvat annokset 8 päivän ajan terveillä aikuisilla valkoihoisilla koehenkilöillä aiheuttivat glyburidin AUC- ja Cmax-arvojen pienenemisen noin 30 %. Japanilaisilla koehenkilöillä glyburidin AUC- ja Cmax-arvot kasvoivat hieman AVANDIAn samanaikaisen antamisen jälkeen.
Glimepiridi
Glimepiridin yksittäisillä suun kautta otetuilla annoksilla 14 terveellä aikuisella koehenkilöllä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta AVANDIAn vakaan tilan farmakokinetiikkaan. Terveillä aikuisilla koehenkilöillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä vähennyksiä glimepiridin AUC- ja Cmax-arvoissa AVANDIAn (8 mg kerran vuorokaudessa) toistuvien annosten jälkeen 8 vuorokauden ajan.
Metformiini
Avandian (2 mg kahdesti vuorokaudessa)ja metformiinin (500 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaisella annostelulla terveille vapaaehtoisille 4 vuorokauden ajan ei ollut vaikutusta metformiinin tai rosiglitatsonin vakaan tilan farmakokinetiikkaan.
Akarboosi
Akarboosin (100 mg kolme kertaa vuorokaudessa)samanaikaisella annostelulla 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta AVANDIAn suun kautta otetun kerta-annoksen farmakokinetiikkaan.
Digoksiini
Avandian toistuva oraalinen annostelu (8 mg kerran vuorokaudessa) 14 päivän ajan ei muuttanut digoksiinin (0,375 mg kerran vuorokaudessa) vakaan tilan farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla.
Varfariini
AVANDIAn toistuvalla annostelulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta varfariinienantiomeerien steadystate-farmakokinetiikkaan.
Etanoli
Kohtuullisen alkoholimäärän kerta-annos ei lisännyt akuutin hypoglykemian riskiä tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, joita hoidettiin AVANDIAlla.
Ranitidiini
Esihoito ranitidiinillä (150 mg kahdesti vuorokaudessa 4 päivän ajan) ei muuttanut rosiglitatsonin suun kautta otettujen tai laskimonsisäisten kerta-annosten farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että oraalisen rosiglitatsonin imeytyminen ei muutu olosuhteissa, joihin liittyy ruoansulatuskanavan pH:n nousu.
Toksikologia eläimillä
Sydämen painot kasvoivat hiirillä (3 mg/kg/vrk), rotilla (5 mg/kg/vrk) ja koirilla (2 mg/kg/vrk) rosiglitatsonihoidoilla (noin 5, 22 ja 2 kertaa ihmisen AUC-arvo suurimmalla suositellulla päivittäisellä ihmisannoksella). Vaikutukset nuorilla rotilla vastasivat aikuisilla havaittuja vaikutuksia. Morfometriset mittaukset osoittivat, että sydämen kammiokudoksissa esiintyi hypertrofiaa, mikä saattaa johtua plasman tilavuuden laajenemisen seurauksena lisääntyneestä sydämen työstä.
Kliiniset tutkimukset
Monoterapia
Kliinisissä tutkimuksissa AVANDIA-hoito johti animaatiohoitoon FPG:llä ja HbA1c:llä mitatun glykeemisen kontrollin parantumiseen insuliinin ja C-peptidin vähentyessä samanaikaisesti. Myös aterianjälkeinen glukoosi ja insuliini vähenivät. Tämä vastaa AVANDIAn vaikutusmekanismia insuliinin herkistävänä aineena.
suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 8 mg. Annosmittaustutkimukset osoittivat, että 12 mg:n kokonaisvuorokausiannoksella ei saatu lisähyötyä.
Lyhytaikaiset kliiniset tutkimukset
Yhteensä 2315 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joita oli aiemmin hoidettu pelkällä ruokavaliolla tai diabeteslääkkeellä (lääkkeillä), hoidettiin AVANDIA:lla monoterapiana kuudessa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin kuului kaksi 26 viikkoa kestänyttä plasebokontrolloidun lääkkeen avulla suoritettua tutkimusta, yksi 52 viikkoa kestänyt glyburidilla kontrolloitu tutkimus ja kolme plasebokontrolloidun, annossuureen vaihtelevan annostelun mahdollistavaa tutkimusta, jotka kestivät 8 – 12 viikkoa.Aiempi(t) diabeteslääkitys(t) lopetettiin, ja potilaat osallistuivat 2-4 viikkoa kestävään lumelääkitysjaksoon ennen satunnaistamista.
Kahdessa 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla sairaalahoitopotilailla (n = 1401), joilla oli riittämätön glukoosinhallinta, toteutettiin kaksi 26 viikkoa kestänyttä lumelääkitystä. AVANDIA-hoito paransi tilastollisesti merkitsevästi FPG- ja HbA1c-arvoja lähtötilanteeseen verrattuna ja lumelääkkeeseen verrattuna. Taulukossa9 on yhteenveto yhdestä näistä tutkimuksista saaduista tiedoista.
Taulukko 9: Glykeemiset parametrit 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa,Placebokontrolloidussa tutkimuksessa
| Parametri | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||||||||||||||
| N = 173 | 4 mg kerran vuorokaudessa N = 180 |
2 mg kahdesti vuorokaudessa N = 186 |
8 mg kerran vuorokaudessa N = 180 |
2 mg kahdesti vuorokaudessa N = 186 |
8 mg kerran vuorokaudessa N = 180 |
4 mg kahdesti päivässä N = 187 |
|||||||||||
| FPG (mg/dl) | |||||||||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | 229 | 225 | 225 | 228 | 228 | muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | |
| Ero lumelääkkeeseen verrattuna (korjattu keskiarvo) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | ||||||||||||
| % potilaista, joilla on ≥30 mg/dl:n lasku lähtötasosta | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | ||||||||||||
| HbA1c (%) | |||||||||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 | ||||||||||||
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 | ||||||||||||
| Ero lumelääkkeeseen (oikaistu keskiarvo) | – | -0.8a | -0.9a | -1.1a | -1.5a | ||||||||||||
| %:lla potilaista, joilla oli ≥0.7 %:n lasku lähtötasosta | 9 % | 28 % | 29 % | 39 % | 54 % | ||||||||||||
| a P < 0,0001 lumelääkkeeseen verrattuna. | |||||||||||||||||
Kun AVANDIAa annettiin samalla kokonaisvuorokausiannoksella, se alensi FPG:tä ja HbA1c:tä yleensä tehokkaammin, kun se annettiin yksilöllisinä annoksina kahdesti vuorokaudessa verrattuna kerran vuorokaudessa annettaviin annoksiin. HbA1c:n osalta ero kerran vuorokaudessa annettavan 4 mg:n ja kahdesti vuorokaudessa annettavan 2 mg:n annoksen välillä ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä.
Pitkäkestoiset kliiniset tutkimukset
Vaikutuksen pitkäaikaista säilymistä arvioitiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla tehdyssä 52 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, glyburidikontrolloidussa tutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin hoitoon AVANDIA 2 mg kahdesti päivässä (N = 195) tai AVANDIA 4 mg kahdesti päivässä (N = 189) tai glyburidilla (N = 202) 52 viikon ajan. Glyburidia saavien potilaiden aloitusannos oli joko 2,5 mg/vrk tai 5,0 mg/vrk. Tämän jälkeen annos titrattiin 2,5 mg/vrk:n lisäyksin seuraavien 12 viikon aikana 15,0 mg/vrk:n enimmäisannokseen verensokerin hallinnan optimoimiseksi. Tämän jälkeen glyburidiannos pidettiin vakiona.
Titratun glyburidiannoksen mediaani oli 7,5 mg. Kaikki hoidot johtivat glykeemisen kontrollin tilastollisesti merkitsevään paranemiseen lähtötilanteesta (kuva 3 ja kuva 4). Viikon 52 lopussa FPG:n ja HbA1c:n väheneminen lähtötilanteesta oli -40,8 mg/dl ja -0,53 % AVANDIA4 mg kahdesti vuorokaudessa, -25,4 mg/dl ja -0,27 % AVANDIA 2 mg kahdesti vuorokaudessa ja -30,0 mg/dl ja -0,72 % glyburidilla. HbA1c:n osalta AVANDIA 4 mg kahdesti vuorokaudessa ja glyburidin välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä viikolla 52. Alkuvaiheen FPG:n lasku glyburidilla oli suurempi kuin AVANDIAlla; tämä vaikutus ei kuitenkaan ollut yhtä kestävä ajan kuluessa. AVANDIA 4 mg kahdesti vuorokaudessa -valmisteella viikolla 26 havaittu glykeemisen kontrollin paraneminen säilyi tutkimuksen viikolla 52.
Kuvio 3. FPG:n keskiarvo ajan kuluessa 52-viikkoisessa,glyburidikontrolloidussa tutkimuksessa
Kuvio 4. FPG:n keskiarvo ajan kuluessa: Mean HbAlc Over Time in a 52-Week,Glyburide-controlled Trial
Hypoglykemia raportoitiin 12:ssa.1 %:lla glyburidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 0,5 %:iin (2 mg kahdesti vuorokaudessa) ja 1,6 %:iin (4 mg kahdesti vuorokaudessa) AVANDIAa saaneista potilaista. Glykeemisen kontrollin paranemiseen liittyi keskimääräinen painonnousu, joka oli 1,75 kg AVANDIAa 2 mg:lla kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 2,95 kg AVANDIAa 4 mg:lla kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla, verrattuna 1,9 kg:n painonnousuun glyburidihoitoa saaneilla potilailla. AVANDIAa saaneilla potilailla C-peptidin, insuliinin, proinsuliinin ja proinsuliinin pilkkoutumistuotteiden määrä väheni merkitsevästi annosjärjestyksessä, kun taas glyburidilla hoidetuilla potilailla se lisääntyi.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu tutkimus (N = 4 351), joka toteutettiin 4-6 vuoden ajan vertaillakseen AVANDIAn, metformiinin ja glyburidemonoterapian turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus ( ≤ 3vuotta), jota ei ollut riittävästi hallinnassa ruokavaliolla ja liikunnalla. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keski-ikä oli 57 vuotta, ja suurimmalla osalla potilaista (83 %) ei ollut tiedossa sydän- ja verisuonitautihistoriaa. Keskimääräinen lähtötason FPG oli 152 mg/dl ja HbA1c 7,4 %. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko AVANDIAa 4 mg kerran vuorokaudessa, glyburidia 2,5 mg kerran vuorokaudessa tai metformiinia 500 mg kerran vuorokaudessa, ja annokset titrattiin optimaalisen glykeemisen kontrollin saavuttamiseksi siten, että AVANDIAn annos oli enintään 4 mg kahdesti vuorokaudessa, glyburidin annos enintään 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa ja metformiinin annos enintään 1 000 mg kahdesti päivässä. Ensisijainen tehokkuustulos oli aika, jolloin peräkkäinenFPG >180 mg/dl oli saavutettu vähintään 6 viikon hoidon jälkeen suurimmalla siedetyllä tutkimuslääkeannoksella, tai aika, jolloin glykeeminen kontrolli oli riittämätön, riippumattoman arviointikomitean määrittelemänä.
Ensisijaisen tehokkuustuloksen kumulatiivinen ilmaantuvuus 5 vuoden kuluttua oli 15 %:lla AVANDIA:lla, 21 %:lla metformiinilla ja 34 %:lla glyburidilla (HRO 0,5 %).68 verrattuna metformiiniin, HR 0,37 verrattuna glyburidiin).
Kardiovaskulaariset tiedot ja haittavaikutustiedot (mukaan lukien vaikutukset ruumiinpainoon ja luunmurtumiin) ADOPT-ohjelmasta AVANDIAn, metformiinin ja glyburidin osalta on kuvattu kohdissa VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET (kohdat 5.2, 5.4 ja 5.7) ja HAITTAVAIKUTUKSET (6.1). Kuten kaikkien lääkkeiden kohdalla, tehotuloksia on tarkasteltava yhdessä turvallisuustietojen kanssa, jotta voidaan arvioida yksittäisen potilaan mahdollinen hyöty ja riski.
Yhdistelmä metformiinin tai sulfonyyliurean kanssa
Avandian lisääminen joko metformiiniin tai sulfonyyliureaan johti merkittävään hyperglykemian vähenemiseen verrattuna kumpaankaan näistä aineista yksinään. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa additiivisen vaikutuksen kanssa glykeemiseen kontrolliin, kun AVANDIAa käytetään yhdistelmähoitona.
Yhdistelmähoito metformiinin kanssa
Kaksi 26 viikkoa kestäneeseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumelääkkeellä/aktiivisella aineella kontrolloituun tutkimukseen osallistui yhteensä 670 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta.Tarkoituksena oli arvioida AVANDIAn tehoa yhdistelmähoitona metformiinin kanssa.AVANDIA, jota annettiin joko kerran päivässä tai kahdesti päivässä annosteltuna, lisättiin niiden potilaiden hoitoon, joiden metformiinin enimmäisannos (2,5 g/vrk) ei ollut riittävän hyvin hallinnassa.
Yhdessä tutkimuksessa potilaat, joiden metformiinin enimmäisannos (2,5 g/vrk) ei ollut riittävän hyvin hallinnassa.
Ensimmäisessä tutkimuksessa 2.5 grammaa/vrk metformiinia (keskimääräinen lähtötason FPG 216 mg/dl ja keskimääräinen lähtötason HbA1c8,8 %) satunnaistettiin saamaan 4 mg AVANDIAa kerran vuorokaudessa, 8 mg AVANDIAa kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä metformiinin lisäksi. Metformiinin ja 4 mg AVANDIAa kerran vuorokaudessa ja 8 mg AVANDIAa kerran vuorokaudessa yhdistelmällä hoidetuilla potilailla havaittiin tilastollisesti merkitsevää FPG:n ja HbA1c:n paranemista verrattuna potilaisiin, jotka saivat edelleen pelkkää metformiinia (taulukko 10).
Taulukko 10: Glykeemiset parametrit 26-luokanWeek CombinationTrial of AVANDIA Plus Metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg kerran vuorokaudessa + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg kerran vuorokaudessa +Metformiini N = 110 |
|
| FPG (mg/dl) | ||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 214 | 215 | 220 | |
| Muutos lähtötasoon nähden (keskiarvo) | 6 | -33 | -48 | |
| Ero pelkkään metformiiniin verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | -40a | – | -53a |
| % potilaista, joilla ≥30 mg/dl:n lasku lähtötasosta | 20% | 45% | 61% | |
| HbAlc (%) | ||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 8.6 | 8.9 | 8.9 | |
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 0.5 | -0.6 | -0.8 | |
| Ero pelkkään metformiinihoitoon verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | – | -1.0a | -1.2a |
| % potilaista, joilla ≥0,7 %:n lasku lähtötasosta | 11 % | 45 % | 52 % | |
| a P < 0.0001 verrattuna metformiiniin. | ||||
Toisessa 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joiden diabetes oli puutteellisesti hallinnassa 2,5 grammaa metformiinia vuorokaudessa ja jotka satunnaistettiin saamaan AVANDIA 4 mg kahdesti vuorokaudessa ja metformiinin yhdistelmää (N = 105), todettiin tilastollisesti merkitsevä parannus glykeemiseen kontrolliin: keskimääräinen hoitovaikutus FPG:n osalta -56 mg/dl ja keskimääräinen hoitovaikutus HbA1c:n osalta -0,8 % pelkkään metformiiniin verrattuna. Metformiinin ja AVANDIAn yhdistelmä johti alhaisempiin FPG- ja HbA1c-pitoisuuksiin kuin kumpikaan aine yksinään.
Potilaat, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinin enimmäisannoksella (2,5 grammaa/vrk) ja jotka siirryttiin monoterapiahoitoon AVANDIAlla, menettivät glykeemisen kontrollin, kuten FPG:n ja HbA1c:n kohoaminen osoitti. Tässä ryhmässä havaittiin myös LDL- ja VLDL-arvojen nousua.
Yhdistelmä sulfonyyliurean kanssa
Kymmeneen 24-26 viikkoa kestäneeseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumelääkkeellä/aktiivisella lääkkeellä kontrolloituun tutkimukseen ja yhteen 2 vuotta kestäneeseen kaksoissokkoutettuun, aktiivisella lääkkeellä kontrolloituun kaksoissokkoutettuun, aktiivisella lääkkeellä kontrolloituun tutkimukseen iäkkäillä potilailla, jotka oli suunniteltu arvioimaan AVANDIA:n tehoavoimakkuutta ja turvallisuutta yhdistelmänä sulfonyyliurean kanssa. AVANDIAa 2 mg, 4 mg tai 8 mg vuorokaudessa annettiin joko kerran vuorokaudessa (3 tutkimusta) tai jaettuina annoksina kahdesti vuorokaudessa (7 tutkimusta) potilaille, joiden sulfonyyliurean submaksimaalinen tai maksimaalinen annos ei ollut riittävä.
Näissä tutkimuksissa AVANDIA 4 mg:n tai 8 mg:n vuorokausiannoksen (annettuna kerta-annoksina tai kahdesti vuorokaudessa jaettuina annoksina) ja sulfonyyliurean yhdistelmä alensi FPG- ja HbA1c-arvoja merkittävästi verrattuna lumelääkkeeseen ja sulfonyyliureaan tai sulfonyyliurean lisäannosteluun. Taulukossa 11 esitetään yhdistetyt tiedot kahdeksasta tutkimuksesta, joissa sulfonyyliureaan lisättyä AVANDIAa verrattiin lumelääkkeeseen ja sulfonyyliureaan.
Taulukko 11: Glykeemiset parametrit 24-26 viikkoa kestäneissä AVANDIAn ja sulfonyyliurean yhdistelmäkokeissa
| Twice-…Päivittäin jaettu annostus (5 tutkimusta) | Sulfonyyliurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg kahdesti päivässä + Sulfonyyliurea N = 497 |
Sulfonyyliurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg kahdesti päivässä + Sulfonyyliurea N = 346 |
||||||
| FPG (mg/dl) | ||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 204 | 198 | 188 | 187 | ||||||
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 11 | -29 | 8 | -43 | ||||||
| Ero pelkkään sulfonyyliureaan verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | – | -42a | – | – | -53a | ||||
| % potilaista, joilla ≥30 mg/dl:n lasku lähtötasosta | 17% | 49% | 15% | 61% | ||||||
| HbA1c (%) | ||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 | ||||||
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 | ||||||
| Ero pelkkään sulfonyyliureaan verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | -1.1a | – | – | -1.4a | |||||
| %:lla potilaista, joilla oli ≥0.7 %:n lasku lähtötasosta | 21 % | 60 % | 23 % | 75 % | ||||||
| Kerran-Päivittäinen annostus (3 tutkimusta) | Sulfonyyliurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg kerran vuorokaudessa +Sulfonyyliurea N = 172 |
Sulfonyyliurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg kerran vuorokaudessa +Sulfonyyliurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg kerran vuorokaudessa +Sulfonyyliurea N = 173 |
|||||
| FPG (mg/dl) | ||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 198 | 206 | 188 | 192 | Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 17 | -25 | 17 | -43 | |
| Ero pelkkään sulfonyyliureaan verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | – | -47a | – | – | -66a | ||||
| % potilaista, joilla ≥ 30 mg/dl:n lasku lähtötasosta | 17% | 48% | 19% | 55% | ||||||
| HbA1c (%) | ||||||||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 | ||||||
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 | ||||||
| Ero pelkkään sulfonyyliureaan verrattuna (oikaistu keskiarvo) | – | -0.9a | – | -1.4a | ||||||
| % potilaista, joilla ≥ 0,7 %:n lasku lähtötasosta | 11 % | 36 % | 20 % | 68 % | ||||||
| a P < 0,0001 verrattuna pelkkään sulfonyyliureaan. | ||||||||||
Yksi 24-26 viikkoa kestäneistä tutkimuksista otettiin mukaan potilaita, joiden glyburidin enimmäisannokset eivät olleet riittävän hyvin hallinnassa ja jotka vaihdettiin 4 mg:aan AVANDIAa vuorokaudessa monoterapiana; tässä ryhmässä glykeemisen kontrollin heikkeneminen oli osoitettavissa FPG:n ja HbA1c:n nousuna.
Kaksi vuotta kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa iäkkäät potilaat (59-89-vuotiaat), jotka saivat sulfonyyliureaa (glipitsidiä 10 mg kahdesti vuorokaudessa), satunnaistettiin lisäämään AVANDIAa (n = 115, 4 mg kerran vuorokaudessa 8 mg:aan tarpeen mukaan) tai jatkamaan glipitsidin lisäannosta (n = 110) enintään 20 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Keskimääräiset lähtötason FPG- ja HbA1c-arvot olivat 157 mg/dl ja 7,72 % AVANDIAa ja glipitsidiä saavassa haarassa ja 159 mg/dl ja 7,65 % glipitsidin lisäannostelun haarassa. Glykeemisen kontrollin menetys (FPG >180 mg/dl) tapahtui huomattavasti pienemmällä osuudella potilaista (2 %), jotka saivat AVANDIAa ja glipitsidiä, kuin glipitsidin lisätitrausta saaneista potilaista (28,7 %). Yhdistelmähoitoa saaneista potilaista noin 78 % sai hoidon loppuun kahden vuoden ajan, kun taas glipitsidimonoterapiaa saaneista potilaista vain 51 % sai hoidon loppuun. Yhdistelmähoidon vaikutus FPG:hen ja HbA1c:hen oli kestävä kahden vuoden tutkimusjakson aikana, ja potilaiden FPG:n keskiarvo oli 132 mg/dl ja HbA1c:n keskiarvo 6,98 %, kun taas glipitsidihaarassa ei tapahtunut muutosta.
Yhdistelmä sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa
Kahdessa 24-26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joiden tarkoituksena oli arvioida AVANDIAn tehoa ja turvallisuutta yhdessä sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa, AVANDIAa 4 mg tai 8 mg vuorokaudessa annettiin jaettuina annoksina kahdesti vuorokaudessa potilaille, joiden kontrolli oli riittämätön glyburidin submaksimaalisilla (10 mg) ja maksimiannoksilla (20 mg) ja metformiinin maksimiannoksella (2 g/vrk). FPG- ja HbA1c-arvojen havaittiin parantuneen tilastollisesti merkitsevästi potilailla, joita hoidettiin sulfonyyliurean ja metformiinin sekä 4 mg:n AVANDIAn ja 8 mg:n AVANDIAn yhdistelmillä, verrattuna potilaisiin, jotka saivat edelleen sulfonyyliureaa ja metformiinia, kuten taulukosta 12 käy ilmi.
Taulukko 12: Glykeemiset parametrit 26-luokanWeek CombinationTrial of AVANDIA Plus Sulfonylurea and Metformin
| Parameter | Sulfonylurea + Metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg kahdesti vuorokaudessa + Sulfonylurea + Metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg kahdesti päivässä + sulfonyyliurea + metformiini N = 277 |
|
| FPG (mg/dl) | ||||
| Lähtötaso (keskiarvo) | 189 | 190 | 192 | |
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 14 | -19 | -40 | |
| Ero sulfonyyliureaan ja metformiiniin (oikaistu keskiarvo) | – | – | -30a | -52a |
| % potilaista, joilla ≥30 mg/dl:n lasku lähtötilanteesta | 16% | 46% | 62% | |
| HbA1c (%) | ||||
| Lähtötilanne (keskiarvo) | 8.7 | 8.6 | 8.7 | |
| Muutos lähtötasosta (keskiarvo) | 0.2 | -0.4 | -0.9 | |
| Ero sulfonyyliureaan ja metformiiniin verrattuna (korjattu keskiarvo) | – | – | -0.6a | -1.1a |
| % potilaista, joilla ≥ 0,7 %:n lasku lähtötasosta | 16 % | 39 % | 63 % | |
| a P < 0.0001 verrattuna lumelääkkeeseen. | ||||