11.3A: Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) and Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs)

Suojellakseen infektioita vastaan elimistön on ensimmäisiä asioita, jotka sen on tehtävä, on havaittava mikro-organismien läsnäolo. Aluksi elimistö tekee tämän tunnistamalla molekyylejä, jotka ovat ainutlaatuisia samankaltaisten mikro-organismien ryhmille ja jotka eivät liity ihmisen soluihin. Näitä ainutlaatuisia mikrobimolekyylejä kutsutaan patogeeneihin liittyviksi molekyylimalleiksi eli PAMP-malleiksi. Lisäksi synnynnäisen immuniteetin osana tunnistetaan myös ainutlaatuisia molekyylejä, jotka näkyvät stressaantuneissa, loukkaantuneissa, infektoituneissa tai muuntuneissa ihmissoluissa. Näitä kutsutaan usein vaaraan liittyviksi molekyylimalleiksi (danger-associated molecular patterns, DAMP). Kaikkiaan synnynnäisen immuunijärjestelmän uskotaan tunnistavan noin 103 molekyylimallia.

Kuva \(\PageIndex{1}\): (vasemmalla) Gramnegatiivisen soluseinän rakenne. Gramnegatiivinen soluseinä koostuu ohuesta sisäisestä peptidoglykaanikerroksesta ja ulkokalvosta, joka koostuu fosfolipidimolekyyleistä, lipopolysakkarideista (LPS), lipoproteiineista ja pintaproteiineista. Lipopolysakkaridi koostuu lipidi A- ja O-polysakkaridista. (oikealla) Gram-positiivinen soluseinä esiintyy tiheänä kerroksena, joka tyypillisesti koostuu lukuisista peptidoglykaaniriveistä sekä lipoteikoojahappo-, seinämäteikoojahappo- ja pintaproteiinimolekyyleistä.

Esimerkkejä mikrobien assosioituneista PAMP-molekyyleistä ovat mm:

1. Lipopolysakkaridi (LPS) gramnegatiivisen soluseinän ulkokalvolta (ks. kuva \(\PageIndex{1}\)A);
2. bakteeriperäiset lipoproteiinit ja lipopeptidit (ks. kuva \(\PageIndex{1}\)A);
3. poriinit gramnegatiivisen soluseinän ulommassa kalvossa (ks. kuva \(\PageIndex{1}\)A);
4. peptidoglykaanit, joita esiintyy runsaasti grampositiivisessa soluseinässä ja vähäisemmässä määrin gramnegatiivisessa soluseinässä (ks. kuva \(\PageIndex{1}\)B);
5. lipoteiinihappoja, joita esiintyy grampositiivisessa soluseinässä (kuva \(\PageIndex{1}\)B);
6. lipoarabinomannaania ja mykolihappoja, joita esiintyy happofastisissa soluseinissä (kuva \(\(\PageIndex{2}\)B);
7. mannoosirikkaita glykaaneja (lyhyitä hiilihydraattiketjuja, joiden päätehydrmässä on sokerina sokeri mannossi tai fruktoosi). Nämä ovat yleisiä mikrobien glykoproteiineissa ja glykolipideissä, mutta harvinaisia ihmisen glykoproteiineissa ja glykolipideissä (ks. kuva \(\PageIndex{6}\)).
8. flagelliini, jota esiintyy bakteerien lippulangoissa;
9. bakteeri- ja virusnukleiinihappo. Bakteerien ja virusten genomit sisältävät runsaasti metyloimattomia sytosiini-guaniinidinukleotidi- tai CpG-sekvenssejä (sytosiini, josta puuttuu metyyli- tai CH3-ryhmä ja joka sijaitsee guaniinin vieressä). Nisäkkäiden DNA:ssa on vähän CpG-sekvenssejä, ja suurin osa niistä on metyloituja, mikä voi peittää hahmontunnistusreseptorien tunnistamisen. Ihmisen DNA ja RNA eivät myöskään normaalisti pääse solun endosomeihin, joissa mikrobien DNA:n ja RNA:n kuviontunnistusreseptorit sijaitsevat;
10. N-formyylimetioniini , bakteeriproteiineille yhteinen aminohappo;
11. kaksisäikeinen virus-RNA, joka on monille viruksille ominaista jossakin replikaatiovaiheessa;
12. yksisäikeinen virus-RNA monista` viruksista, joilla on RNA-genomi;
13. lipoteikoiinihapot, glykolipidit ja zymosaani hiivasolujen soluseinistä; ja
14. fosforyylikoliini ja muut lipidit, jotka ovat yhteisiä mikrobikalvoille.

Kuva \(\PageIndex{2}\): Haponkestävän soluseinän rakenne. Peptidoglykaanin lisäksi Mycobacteriumin haponkestävä soluseinä sisältää runsaasti glykolipidejä, erityisesti mykolihappoja. Peptidoglykaanikerros on sidoksissa arabinogalaktaaniin (D-arabinoosi ja D-galaktoosi), joka on sitten sidoksissa suurimolekyylipainoisiin mykolihappoihin. Arabinogalaktaani/mykolihappokerroksen päällä on vapaista lipideistä, glykolipideistä ja peptidoglykolipideistä koostuva polypeptidien ja mykolihappojen kerros. Muita glykolipidejä ovat lipoarabinomannaani ja fosfatidyinositolimannosidit (PIM). Ainutlaatuisen soluseinämänsä vuoksi, kun se värjätään happofast-menetelmällä, se kestää värinpoiston happoalkoholilla ja värjäytyy punaiseksi, mikä on alkuperäisen värjäyksen, karboli-fuchsiinin, väri. Lukuun ottamatta hyvin harvoja muita haponkestäviä bakteereja, kuten Nocardia, kaikki muut bakteerit värjäytyvät ja värjäytyvät siniseksi, joka on metyleenisinisen vastavärin väri.

Esimerkkejä stressaantuneisiin, loukkaantuneisiin, infektoituneisiin tai transformoituneisiin isäntäsoluihin liittyvistä DAMP-molekyyleistä, joita ei esiinny normaaleissa soluissa, ovat:

1. lämpösokkiproteiinit;
2. muuttuneet kalvojen fosfolipidit; ja
3. molekyylit, jotka normaalisti sijaitsevat fagosomien ja lysosomien sisällä ja jotka pääsevät sytosoliin vain silloin, kun nämä kalvoihin sidotut lokerot vahingoittuvat infektion seurauksena, mukaan lukien vasta-aineet, jotka ovat sitoutuneet mikrobeihin opsonisaation seurauksena.
4. solujen sisällä normaalisti olevat molekyylit, kuten ATP, DNA ja RNA, jotka valuvat ulos vaurioituneista soluista.

Tunnistaakseen edellä lueteltujen kaltaisia PAMP-molekyylejä eri elimistön soluilla on erilaisia vastaavia reseptoreita, joita kutsutaan kuvion tunnistaviksi reseptoreiksi (pattern-recognition receptors, PRR), jotka kykenevät sitoutumaan spesifisesti näiden molekyylien konservoituihin osiin. Soluja, joilla tyypillisesti on hahmontunnistusreseptoreita, ovat muun muassa makrofagit , dendriittisolut , endoteelisolut , limakalvon epiteelisolut ja lymfosyytit .