Discusión
El VPA se introdujo como medicamento antiepiléptico en Estados Unidos en 1978. También se ha utilizado para tratar las convulsiones parciales y generalizadas, la manía aguda, el trastorno bipolar y la migraña. Sin embargo, el VPA a niveles tóxicos puede causar depresión del sistema nervioso central (SNC) y depresión respiratoria. Se han notificado efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, hepatotoxicidad y pancreatitis. Las posibles manifestaciones cardiovasculares son taquicardia, bloqueo cardíaco e hipotensión. Los efectos renales incluyen insuficiencia renal aguda, acidosis metabólica por brecha aniónica, hipernatremia e hipocalcemia. Las complicaciones hematológicas son leucopenia, anemia y trombocitopenia. Las anomalías comunes incluyen edema cerebral, convulsiones, hiperamonemia, coagulopatía y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
El VPA está disponible como preparaciones orales de liberación inmediata, con recubrimiento entérico o de liberación retardada, y también puede administrarse por vía intravenosa. Las formulaciones sin recubrimiento entérico se absorben rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas que se producen de 1 a 4 horas después de la ingestión. En cambio, las concentraciones plasmáticas máximas tras la ingestión de comprimidos con recubrimiento entérico no se producen hasta 4 ó 5 horas después. Se ha informado de un caso en el que la concentración plasmática máxima no se produjo hasta 13 horas después de la ingestión de una dosis tóxica. Administramos una segunda dosis de carbón activado a nuestra paciente debido a la mayor preocupación por la permanencia del VPA en el tracto gastrointestinal y porque había tomado una forma de liberación prolongada de VPA.
El VPA es ampliamente metabolizado por el hígado a través de la conjugación glucurónica y las vías oxidativas (p450) para producir metabolitos biológicamente activos. Debido a la cinética de primer orden, la vida media puede oscilar entre 5 y 20 horas. Los tres principales metabolitos del VPA son el 2-EN-VPA, el 4-EN-VPA y los derivados del ácido propiónico. El 2-EN-VPA puede mediar en el edema cerebral, tiene una vida media prolongada y puede ser responsable del coma prolongado. El 4-EN-VPA puede mediar en la hepatotoxicidad reversible, que provoca la elevación de las aminotransferasas. Los derivados del ácido propiónico pueden precipitar la hiperamonemia a través de 3 mecanismos diferentes: en primer lugar, mediante la inhibición de la enzima mitocondrial hepática carbamil fosfato sintetasa, necesaria para la eliminación del amoníaco durante el primer paso del ciclo de la urea; en segundo lugar, mediante la inhibición de la producción de glutamina por los riñones; y en tercer lugar, mediante la interacción con el cofactor mitocondrial carnitina, necesario para el transporte y el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. Si estos mecanismos están lo suficientemente deteriorados, los niveles de amoníaco pueden aumentar lo suficiente como para provocar una encefalopatía. El aumento de los niveles séricos de VPA es directamente proporcional al aumento de los niveles de amoníaco y lactato e inversamente proporcional a los niveles de carnitina.
En el caso de nuestra paciente, nos preocupaba su sobredosis de polisustancias y su fuerte predisposición a la enfermedad hepática subyacente (consumo de alcohol junto con un estado positivo a la hepatitis B y C). Iniciamos un tratamiento con N-acetilcisteína para tratar la toxicidad del paracetamol en un intento de prevenir un mayor daño hepático por la sobredosis de paracetamol. Tampoco estábamos seguros de qué sustancia estaba contribuyendo a su continua disminución del estado mental, y la paciente tenía múltiples razones para su estado. En concreto, consideramos el consumo de alcohol de la paciente, el posible retraso en la eliminación y el aumento de los niveles libres del diazepam debido a la presencia de VPA, y el hecho de que también tenía narcóticos a bordo por su intento de suicidio. Sin embargo, estábamos bastante preocupados por el nivel de VPA en la sangre y sospechábamos que era el factor principal, dado que presentaba muchos de los signos y síntomas relacionados con su toxicidad.
La sobredosis de VPA también puede causar anomalías electrolíticas que incluyen hipernatremia, hipocalcemia, hiperosmolalidad y acidosis metabólica por brecha aniónica. La toxicidad del VPA causa hipernatremia ya que es una sal de sodio (13,8 mg de sodio por 100 mg de VPA). La hipocalcemia está causada por la unión del calcio a los metabolitos del VPA, que actúan como aniones. Además, el VPA y sus metabolitos son aniones osmolíticamente activos que contribuyen a la hiperosmolalidad y a la acidosis. Los altos niveles de lactato también contribuyen a la acidosis metabólica y son causados por un mecanismo desconocido. Nuestra paciente presentaba muchas de las anormalidades electrolíticas reportadas atribuidas a la toxicidad del VPA. Específicamente, sus datos de laboratorio revelaron hipernatremia, hipocalcemia y una amplia acidosis metabólica con brecha aniónica.
El tratamiento de la sobredosis de VPA es principalmente de apoyo con la consideración del lavado gástrico como una opción, aunque su uso rutinario en la ingestión tóxica es actualmente controvertido. La administración de 50 g de carbón activado debe realizarse si el paciente está alerta, orientado y consciente. Si el paciente está en coma, la intervención inicial debe ser la intubación con ventilación mecánica. Se deben monitorizar los electrolitos y corregir los desequilibrios. Podría considerarse la administración de naloxona en aquellos pacientes con depresión del SNC. Es potencialmente beneficiosa y rara vez perjudicial, pero los proveedores deben reconocer que esta evidencia se basa en informes de casos de uso de naloxona en la toxicidad del VPA solamente. Montero informó de un caso de sobredosis de VPA en el que el paciente se encontraba en coma profundo con una puntuación de GCS de 8. A continuación, se le administró 0,4 mg de naloxona y la puntuación de GCS mejoró a 14, siendo el paciente capaz de responder verbalmente. Se inició una infusión intravenosa de naloxona (5 mg en 250 mL de glucosa-NS al 5% a una tasa de 0,42 mg/hora) manteniéndose la GCS del paciente en 15 durante las siguientes 24 horas.
Se desconoce el mecanismo de acción de la naloxona en la toxicidad del VPA; sin embargo, se cree que el VPA aumenta la concentración de ácido gamma aminobutírico (GABA) en el cerebro. Se cree que la naloxona ejerce su efecto en la toxicidad del VPA desplazando el GABA de sus receptores.
Nuestra paciente sólo recibió bolos de naloxona con una mejora marginal de su estado mental (GCS 3 a GCS 8). Sin embargo, el efecto podría haber sido mayor si se hubiera iniciado un goteo de naloxona como se recomendó anteriormente. Lamentablemente, cuando se localizó el informe citado tras una búsqueda bibliográfica, la paciente ya había sido intubada y sometida a ventilación mecánica. Consideramos la respuesta de nuestro paciente a la naloxona como un apoyo diagnóstico adicional para la toxicidad del VPA que causaba la disminución del estado mental, dados los pocos informes de casos señalados en la literatura. No obstante, resulta intrigante pensar que la naloxona podría utilizarse en ciertos casos como terapia puente para evitar la ventilación mecánica hasta que los niveles séricos de VPA hayan descendido a niveles no tóxicos.
La contraindicación para el uso de la naloxona incluye la hipersensibilidad. Debe utilizarse con precaución en pacientes con un historial conocido de dependencia de opioides, ya que podría precipitar el síndrome de abstinencia, y también debe utilizarse con precaución en pacientes con un historial de insuficiencia cardíaca congénita, ya que puede precipitar un edema pulmonar. Otros efectos adversos son: hipertensión, hipotensión, taquicardia, arritmias ventriculares, paro cardíaco, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y convulsiones. Se necesitan más estudios antes de poder recomendar la naloxona como tratamiento estándar para la toxicidad del VPA, aunque parece, basándose en los limitados informes de casos, que tiene una relación razonable entre riesgo y beneficio.
Se recomienda la administración de suplementos de L-carnitina a los pacientes con depresión del SNC, evidencia de disfunción hepática e hiperamonemia, con dosis que van de 50 a 100 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 2 g/día. Se cree que el mecanismo de acción de la L-carnitina está relacionado con su capacidad para disminuir los niveles elevados de amoníaco, que pueden contribuir al desarrollo del coma en la toxicidad del VPA. Su uso sigue siendo de investigación, pero puede considerarse en pacientes (como el nuestro) con coma, niveles elevados de amoníaco y disfunción hepática. En nuestra paciente, decidimos comenzar con L-carnitina a 100 mg/kg/día en un intento de corregir su hiperamonemia y encefalopatía. Este tratamiento se continuó hasta que sus niveles de amoníaco y VPA se normalizaron.
La hemodiálisis y la hemoperfusión se han utilizado en pacientes con sobredosis de VPA. El VPA está altamente ligado a las proteínas, y la saturación de los sitios de unión disponibles suele producirse cuando los niveles en sangre alcanzan los 90-100 mcg/mL. Por lo tanto, puede haber niveles séricos muy elevados de VPA libre y sus metabolitos circulando en el torrente sanguíneo que pueden eliminarse fácilmente mediante hemodiálisis con la consiguiente reversión de las graves anomalías metabólicas observadas en la toxicidad por VPA. Kane y sus colegas informaron de un caso de sobredosis aguda de VPA que se trató con hemodiálisis de alto flujo sola sin hemoperfusión y mostraron que el estado hemodinámico y el estado mental de su paciente mejoraron con la reducción aguda de las concentraciones séricas de VPA. Llegaron a la conclusión de que la hemodiálisis sola sin el uso de hemoperfusión de carbón vegetal, con los riesgos que conlleva, podría utilizarse eficazmente para tratar la toxicidad aguda del VPA. Ha habido un pequeño número de otros informes en la literatura que mostraron una recuperación clínica acelerada en 5 de 8 pacientes que recibieron hemodiálisis sola o en combinación con hemoperfusión de carbón vegetal. Sin embargo, en ausencia de ensayos clínicos controlados hasta la fecha, no está claro que la eliminación extracorpórea del VPA dé lugar a un mejor resultado clínico. No parece haber un consenso claro sobre cuándo debe emplearse la hemodiálisis. Sin embargo, Burns y sus colegas recomendaron la extracción extracorpórea del VPA si un paciente tiene hipotensión refractaria o convulsiones.