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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS ULCERACIONES ORALES

Antes de hacer un diagnóstico de EAR, deben considerarse las causas potencialmente ignoradas de las úlceras orales (Tabla 2). Varias afecciones pueden presentarse con úlceras aftosas en la mucosa, por lo que es necesario un estudio exhaustivo para reducir el diferencial. La exploración física debe servir para detectar traumatismos secundarios a aparatos dentales, erupciones vesiculobullosas generalizadas y signos de desequilibrio hormonal. La presencia de fiebre debe hacer que se busque una infección y, si la fiebre es recurrente, síndromes febriles (Tabla 2). Los análisis de sangre deben utilizarse para descartar deficiencias hematológicas o nutricionales y anticuerpos relacionados con la autoinmunidad. El diagnóstico diferencial de las ulceraciones orales incluye varias entidades, como la estomatitis aftosa recurrente, los síndromes mucocutáneos inducidos por fármacos, los trastornos autoinmunes, los trastornos hematológicos, las deficiencias nutricionales, los síndromes febriles, las enfermedades vesiculobullosas y las infecciones.3 No se puede hacer un diagnóstico de EAR a menos que se hayan considerado y descartado otras causas de estomatitis aftosa.

Estomatitis aftosa recurrente. La EAR, la dolencia más común que afecta a la cavidad oral, se caracteriza por la alteración recurrente de la mucosa oral en forma de úlceras dolorosas.1 Es un diagnóstico de exclusión, y deben explorarse otras causas de estomatitis ulcerosa antes de hacer el diagnóstico de EAR. La EAR representa el 25 por ciento de las úlceras recurrentes en adultos y el 40 por ciento en niños.4 La gravedad de la estomatitis está representada por uno de los tres subtipos.

EAS menor. La EAR menor es la forma más prevalente y suele darse en pacientes de 5 a 19 años de edad. Los brotes se caracterizan por unas pocas ulceraciones superficiales y redondas de <10 mm acompañadas de una pseudomembrana gris y un halo eritematoso.5 Las aftas menores suelen limitarse a los labios, la lengua y la mucosa bucal.4

RAS mayor. La EAR mayor tiene una distribución más amplia (normalmente se extiende a la gingiva y a la mucosa faríngea), es de mayor tamaño (>10mm) y tiene una duración más larga del brote. Las aftas menores suelen resolverse a los 14 días de su presentación, mientras que las mayores pueden persistir durante más de seis semanas. Además, las aftas mayores también suponen un riesgo significativo de cicatrización.5

SAR herpetiforme. El SRA herpetiforme se presenta con docenas de úlceras pequeñas y profundas que a menudo se unen y, por lo tanto, se presentan como grandes úlceras con un contorno irregular. Los brotes no son cicatrizantes y suelen resolverse en un mes. Independientemente del subtipo, las lesiones del SRA pueden afectar a la capacidad de hablar, tragar y mantener la higiene dental.5

Síndromes mucocutáneos inducidos por fármacos y sus homólogos idiopáticos. Existen pruebas sólidas que sugieren que se producen varias erupciones mucocutáneas como resultado del tratamiento farmacológico. Estas erupciones mucocutáneas varían en gravedad (el espectro puede ir de lo benigno a lo potencialmente mortal) y se han asociado a varias clases de medicamentos, como antibióticos, fármacos quimioterapéuticos, antiepilépticos, diuréticos, antiinflamatorios y antirretrovirales. Aunque las siguientes entidades varían desde el punto de vista histológico, a menudo no es necesario un diagnóstico tisular para llegar a un diagnóstico de úlcera aftosa nueva o recurrente. La edad del paciente y una historia completa que incluya cualquier hospitalización reciente y cualquier medicamento de venta libre o prescrito en relación con el inicio de los síntomas es valiosa para evaluar la posibilidad de un síndrome mucocutáneo inducido por medicamentos. Además de las erupciones fijas por fármacos, varias dermatitis, como la dermatosis bullosa lineal por inmunoglobulina A (IgA), el penfigoide cicatricial, el pénfigo vulgar, o sus equivalentes inducidos por fármacos, pueden presentarse como estomatitis aftosa. La presentación clínica y los hallazgos histopatológicos característicos asociados a cada erupción son cruciales para lograr un diagnóstico.

Las erupciones farmacológicas fijas (EDF) suelen aparecer entre una y dos semanas después de la primera exposición a un fármaco, y entre uno y dos días después de una nueva exposición. Las manifestaciones cutáneas incluyen una o varias placas edematosas, redondas y bien delimitadas. Dentro de la lesión, puede haber una zona central de oscurecimiento, ulceración o desprendimiento epidérmico. La distribución de estas lesiones favorece los labios, la cara, las manos, los pies y los genitales. Cuando se localiza en la mucosa oral, la EDF puede manifestarse como una estomatitis aftosa ulcerosa.6 Clásicamente, las sulfonamidas son el fármaco más frecuentemente asociado a la EDF, estando también comúnmente implicados los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los barbitúricos, las tetraciclinas y la carbamazepina.7,8 En lo que respecta más específicamente a las ulceraciones orales, los bifosfonatos, los fármacos de quimioterapia (es decir, el metotrexato), los vasodilatadores (nicorandil) y el propiltiouracilo han sido implicados como precipitantes de la estomatitis ulcerosa recurrente. Se ha comprobado que el naproxeno y el cotrimoxazol son los principales inductores de las lesiones orales relacionadas con los fármacos, localizadas en el dorso de la lengua o en el paladar duro.6 Cuando se sospecha de una erupción fija por fármacos, suele ser aceptable suspender todos los fármacos que no sean esencialmente agudos para el bienestar del paciente. La administración de corticosteroides tópicos y antihistamínicos, además de la interrupción de todos los posibles fármacos culpables, es un tratamiento razonable de una presunta erupción medicamentosa fija.

La dermatosis bullosa IgA lineal (DBL) se manifiesta con vesículas y bullas tensas que aparecen en cualquier momento entre 1 y 15 días después del inicio de una medicación. Está causada por autoanticuerpos IgA producidos contra varios antígenos diferentes en la zona de la membrana basal.9 El patrón de oro para establecer el diagnóstico de la DBL es la inmunofluorescencia directa (IFD). En la IFD, hay depósitos lineales de IgA a lo largo de la membrana basal en la unión dérmico-epidérmica (DEJ). En raras ocasiones puede haber también coexistencia de IgG, IgM y C3.9 El fármaco más comúnmente implicado es la vancomicina, seguido de las penicilinas y cefalosporinas, el captopril, los AINE, la fenitoína, las sulfamidas de la rifampicina, la amiodarona, la furosemida, el litio y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La resolución suele producirse a las cuatro semanas de la interrupción del fármaco, aunque la dapsona o la sulfapiridina son tratamientos eficaces para acelerar la resolución.9

El penfigoide cicatricial, también conocido como penfigoide de las mucosas, es una enfermedad ampollosa autoinmune que afecta a las zonas de la membrana basal de la conjuntiva, la cavidad oral, la nasofaringe, la laringe, el esófago, el tracto genitourinario y el ano. La enfermedad oral se manifiesta como vesículas, erosiones, gingivitis descamativa y, en algunos casos, cicatrices. El diagnóstico se realiza mediante una combinación de hallazgos clínicos y estudios de inmunofluorescencia directa de la mucosa perilesional que demuestran la deposición de IgG, C3 y, ocasionalmente, IgA a lo largo de la zona de la membrana basal. El tratamiento depende de las zonas afectadas y de la extensión de la enfermedad; los casos graves suelen tratarse inicialmente con corticosteroides sistémicos, seguidos de un régimen que ahorra esteroides.10

El pénfigo inducido por fármacos representa el 10% del total de casos de pénfigo en los países desarrollados. Existen pruebas significativas que sugieren que una respuesta inmunitaria humoral contra los desmosomas es desencadenada por un grupo sulfhidrilo, o tiol, que se encuentra en determinados fármacos. Se cree que los grupos tiol interactúan con las proteínas que inducen la antigenicidad de las desmogleínas, lo que conduce a la producción de anticuerpos. La penicilamina y el captopril son los más comúnmente implicados, y la penicilina, los inhibidores de la ECA, el tiomalato de oro y el piritinol también son culpables comunes. A diferencia del pénfigo vulgar clásico, la inmunofluorescencia directa de la piel perilesional no siempre es positiva en el pénfigo inducido por fármacos. El pénfigo inducido por fármacos suele resolverse tras la interrupción del fármaco.11

El síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) son erupciones mucocutáneas raras y potencialmente mortales (con una tasa de mortalidad del 25% y el 35%, respectivamente) que se producen como resultado de la separación de la piel en la unión dermoepidérmica. Dado que el SJS y la RTE representan un único espectro de la enfermedad y sólo difieren en el grado de afectación de la superficie corporal, a menudo son desencadenados por los mismos medicamentos.12 Los antibióticos, seguidos de los AINE y los anticonvulsivos, son los precipitantes más comunes del espectro SJS/TEN. El trimetoprim-sulfametoxazol, la fenitoína, la nevirapina, el fenobarbital y la lamotrigina son fármacos específicos comúnmente implicados. En el plazo de una a tres semanas desde el inicio del fármaco, los pacientes pueden desarrollar síntomas sistémicos, como malestar, fiebre, dolor de cabeza y tos, seguidos de una erupción macular. Las lesiones aparecen como máculas sensibles, eritematosas o oscuras coalescentes con un signo de Nikolsky positivo. Casi siempre hay afectación de la mucosa oral, ocular o genital. Cuando se sospecha de SJS o TEN, el paciente debe ser ingresado en una unidad de cuidados intensivos para recibir un tratamiento agresivo que evite la pérdida de líquidos y la infección.13

Trastornos de malabsorción y sus deficiencias hematológicas asociadas. Las úlceras orales recurrentes suelen producirse como manifestación de un mal funcionamiento del tracto gastrointestinal. La enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca y otros síndromes de malabsorción están comúnmente asociados.

Las lesiones orales se encuentran hasta en el 20 por ciento de los pacientes con la enfermedad de Crohn, y aunque estas lesiones pueden variar en su morfología gruesa, su histología revela granulomas en el 90 por ciento de los casos.14 Las aftas orales asociadas a la enfermedad de Crohn se presentan típicamente como erosiones lineales a lo largo de los surcos mandibulares y maxilares. La pioestomatitis vegetante (el equivalente oral del pioderma gangrenoso, que se observa en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn) es una entidad separada que se puede distinguir en la biopsia, pero también está en el diferencial de las lesiones orales dolorosas en un paciente que padece la enfermedad de Crohn. La histopatología de una úlcera oral de la enfermedad de Crohn muestra la clásica inflamación granulomatosa, mientras que la pioestomatitis vegetariana muestra acantosis con neutrófilos.15

En un gran estudio canadiense de pacientes con enfermedad celíaca comprobada mediante biopsia, el 16 por ciento de los niños (<16 años de edad) y el 26 por ciento de los adultos admitieron tener úlceras aftosas recurrentes.16 La patogénesis de las úlceras aftosas en la enfermedad celíaca no está clara, aunque puede estar relacionada con los bajos niveles séricos de hierro, ácido fólico y B12 secundarios a la malabsorción en estos pacientes.16 Hay que tener en cuenta que las lesiones orales asociadas a la enfermedad celíaca pueden preceder a los síntomas gastrointestinales durante varios años, por lo que el cribado de la transglutaminasa tisular y los anticuerpos endomisiales debe realizarse incluso en ausencia de lesiones gastrointestinales.

Se ha descubierto que varias deficiencias hematológicas son más comunes en los pacientes con úlceras aftosas recurrentes que en la población general. Un estudio reciente descubrió que las deficiencias de vitamina B12, folato y hierro, que ocurren solas o juntas, se han asociado con la estomatitis aftosa en pacientes de todas las edades. El estudio descubrió que la frecuencia global de las deficiencias hematológicas era del 56,2% en 32 pacientes adultos con aftosis recurrente frente al 7% de los controles que vivían en la misma zona geográfica.2 La anemia, posiblemente causada por estas deficiencias, se encontró en el 34,4% de los pacientes con aftosis recurrente frente al 6,9% de los controles. Un recuento sanguíneo completo puede diagnosticar estas deficiencias y se ha comprobado que la estomatitis aftosa responde drásticamente a la administración de suplementos en estos pacientes.2 También debe explorarse la posibilidad de una deficiencia de vitamina C, ya que un estudio descubrió que la administración diaria de 2000 mg/m2 de ascorbato dio lugar a una reducción del 50 por ciento de los brotes de úlceras orales y a una disminución de los niveles de dolor en pacientes con estomatitis aftosa recurrente menor.5

Enfermedad de Behcet. La enfermedad de Behcet, una vasculitis de etiología compleja, se asocia con importantes ulceraciones orales y genitales. En el 80% de los casos, la aftosa de las mucosas es el signo de presentación. Puede observarse una afectación ocular en forma de uveítis anterior o posterior, lesiones cutáneas como el eritema nodoso y, con menor frecuencia, déficits del sistema nervioso central. A menudo se producen lesiones vasculares en los vasos pequeños y grandes y pueden manifestarse como arteritis coronaria, trombosis arterial o venosa. Una prueba de patergia positiva puede ser útil, pero no es necesaria para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Behcet.17 Los pacientes pueden presentar aftosa de las mucosas y hemoptisis como únicas quejas. No existe ningún hallazgo patognomónico en la enfermedad de Behcet; en su lugar, el diagnóstico se realiza en base a un sistema de puntuación (la afectación ocular recurrente, la aftosa oral recurrente y la aftosa genital recurrente suponen dos puntos cada una, y las lesiones cutáneas, la afectación del SNC y las lesiones vasculares suponen 1 punto cada una) en el que >4 puntos indican enfermedad de Behcet.17 La histopatología es inespecífica, demostrando una vasculitis leucocitoclástica. El tratamiento de la enfermedad mucocutánea no es curativo y consiste principalmente en esteroides tópicos e intralesionales, antiinflamatorios y fármacos inmunosupresores en los casos graves.

Síndromes de fiebre periódica y otras enfermedades autoinflamatorias. La aftosa mucosa suele ser una característica de un síndrome sistémico que incluye fiebre recurrente sin fuente de infección conocida; estos síndromes se denominan enfermedades autoinflamatorias. El síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis cervical), la neutropenia cíclica y la hiperinmunoglobulina D son algunas de las enfermedades autoinflamatorias que hay que tener en cuenta en el diferencial de la estomatitis aftosa recurrente cuando también se presentan fiebres no remitentes o cíclicas.

El síndrome PFAPA, también conocido como síndrome de Marshall, es una enfermedad autoinflamatoria hereditaria que se caracteriza por episodios de fiebre de tres a seis días cada cuatro a ocho semanas.18 Los episodios de fiebre se acompañan de estomatitis aftosa, adenitis cervical, faringitis, dolor abdominal y dolor articular.19 El PFAPA es el síndrome febril más común en los niños, aunque no se ha determinado el marcador genético exacto responsable. Los pacientes son completamente asintomáticos entre los episodios y los ataques suelen responder rápidamente a una única dosis de corticosteroides. Aunque los corticosteroides disminuyen la gravedad de los ataques, no evitan futuros ataques. En algunos casos, la administración de corticoides ha aumentado la frecuencia de los ataques. Se ha sugerido que los niveles de interleucina 1 (IL-1), específicamente la IL-1β, están elevados en el PFAPA, y el tratamiento con un antagonista recombinante del receptor de la IL-1 ha producido respuestas prometedoras en los pacientes. La administración de colchicina, al disminuir la migración y la adhesión de los neutrófilos, también se ha mostrado prometedora en la disminución del número de ataques de PFAPA, aunque se necesitan estudios adicionales con más sujetos. En ciertos casos refractarios, la adenoamigdalectomía es una posible solución.18

Cuando se producen aftas recurrentes con una periodicidad aproximada de tres semanas, hay que alertar al dermatólogo sobre la posibilidad de que se trate de una neutropenia cíclica.20 La neutropenia cíclica se hereda con un patrón autosómico dominante, por lo que suele haber antecedentes familiares y los episodios de neutropenia se presentan al nacer o poco después. Las mutaciones en el gen ELANE, que codifica la elastasa de los neutrófilos, son las responsables de causar la neutropenia cíclica.20 Los episodios se producen cada 21 días y duran entre tres y cinco días. Los pacientes presentan úlceras orales y colónicas dolorosas, faringitis, fiebre recurrente y dolor abdominal. Tanto los dermatólogos como los dentistas deben estar alerta ante la posibilidad de una neutropenia cíclica en un paciente pediátrico que presente úlceras orales o periodontitis recurrentes.21

El síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS) es un trastorno autosómico recesivo que se presenta durante el primer año de vida con episodios febriles que duran de cuatro a siete días, linfadenopatía palpable, esplenomegalia y lesiones mucocutáneas. Las úlceras aftosas se producen en gran número en el 49 por ciento de los casos de HIDS, con tal prominencia que los casos se han diagnosticado erróneamente como enfermedad de Behcet antes de llegar a un diagnóstico de HIDS.22,23

Infección. Aunque es difícil de implicar debido a la colonización normal de la mucosa oral, se cree que varias bacterias, virus y hongos desempeñan un papel en la precipitación o perpetuación de la estomatitis aftosa recurrente.

Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria gramnegativa más conocida por colonizar la mucosa gástrica y desempeñar un papel importante en la formación de la enfermedad de úlcera péptica. Sin embargo, el papel de H. pylori en la EAR es más controvertido. Antes se consideraba que era un precipitante de la EAR cuando la bacteria H. pylori se aislaba de úlceras activas y la erradicación de la infección conducía a la resolución de las úlceras orales. La literatura más reciente sugiere que es más probable que el H. pylori sea una infección pasajera y no un desencadenante real de la EAR.24 Hay pocas pruebas que sugieran que exista un desencadenante bacteriano de la EAR, aunque la gran carga bacteriana de la flora oral normal puede perjudicar o retrasar la cicatrización de las úlceras activas.

En la población pediátrica, los enantemas orales son comunes en asociación con una infección viral sistémica. La herpangina y la enfermedad de manos, pies y boca se presentan con vesículas orales y están causadas por cepas de enterovirus no poliomielíticos, incluyendo el echovirus y el coxsackievirus. La herpangina suele manifestarse como varias vesículas pequeñas en los pilares faciales anteriores, las amígdalas, el paladar blando o la úvula. Las vesículas de la fiebre aftosa afectan a la mucosa bucal, la lengua, el paladar blando y la encía. Las lesiones en las manos y los pies son pápulas rojas que evolucionan hasta convertirse en vesículas rodeadas de un halo rojo. Ambos síndromes víricos se asocian a malestar general, fiebre y enfermedad del tracto respiratorio superior que sólo se controla con cuidados de apoyo.25,26

Tanto en la población pediátrica como en la adulta, el SRA herpetiforme suele diagnosticarse erróneamente como gingivoestomatitis herpética, por lo que es razonable realizar un frotis de Tzanck, un cultivo vírico o una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) vírica, o una biopsia cutánea de las lesiones para descartar la infección por herpes simple. La presencia de malestar, fiebre, cefalea, anorexia e irritabilidad puede sugerir un diagnóstico clínico de gingivoestomatitis herpética, ya que normalmente no hay síntomas prodrómicos asociados a la EAR herpetiforme.

Factores ambientales. Durante varios años, se creyó que el laurel sulfato de sodio (SLS), un detergente sintético utilizado en dentríficos, cosméticos y productos de cuidado personal, era un precipitante de los brotes de EAR. Se postuló que el SLS desnaturalizaba la capa de mucina oral, exponiendo así el epitelio subyacente.27 En un ensayo clínico controlado y aleatorizado más reciente se comparó la frecuencia de los brotes de EAR en pacientes afectados frente a los de control, utilizando fórmulas con distintas cantidades de SLS. En este ensayo se concluyó que los productos sin SLS afectaban positivamente al proceso de cicatrización de las úlceras, pero no reducían el número de aftas o el número de episodios en los sujetos.28

Un estudio reciente exploró la relación entre el estrés psicológico, el SRA y el liquen plano oral. Se concluyó que existe una alta correlación entre los niveles de ansiedad, depresión y estrés psicológico con los síntomas tanto del SRA como del liquen plano oral.29 Un estudio independiente realizado con teléfonos inteligentes en 2014 descubrió que el SRA no estaba asociado con la gravedad general de la depresión, medida por características como la tristeza, el insomnio, el deterioro de la concentración, la autoculpabilidad, los pensamientos de muerte o la anhedonia. Sin embargo, en este estudio, el SRA se asoció con el aumento del sueño, la disminución del apetito, la baja energía y la sensación de pereza.30

Es interesante que varios estudios hayan informado de un efecto protector del tabaquismo sobre la estomatitis aftosa.31,32 Un reciente estudio transversal reconoció un efecto protector de la nicotina sobre el SRA de forma dependiente de la dosis. Se llegó a la conclusión de que el tabaquismo sólo es protector con niveles de consumo lo suficientemente altos como para dar lugar a concentraciones de nicotina muy elevadas que formen una capa protectora de queratina sobre la mucosa oral. No se encontró ninguna correlación entre la duración del tabaquismo y la gravedad de las lesiones de la EAR. Cabe destacar que tampoco se produjeron cambios en las úlceras ya existentes con el tabaquismo.32