FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
NIMBEX se une de forma competitiva a los receptores colinérgicos de la placa terminal motora para antagonizar la acción de la acetilcolina, dando lugar al bloqueo de la transmisión neuromuscular. Esta acción es antagonizada por los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la neostigmina.
Farmacodinámica
La ED95 media (dosis necesaria para producir una supresión del 95% de la respuesta del músculo aductor pollicis a la estimulación del nervio cubital) de cisatracurio es de 0.05 mg/kg (rango: 0,048 a 0,053) en adultos que reciben anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno.
La farmacodinámica de varias dosis de NIMBEX administradas durante 5 a 10 segundos durante la anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno se resume en la Tabla 5. Cuando se duplica la dosis de NIMBEX, la duración clínicamente efectiva del bloqueo aumenta en aproximadamente 25 minutos.Una vez que comienza la recuperación, la tasa de recuperación es independiente de la dosis.
El isoflurano o el enflurano administrados con óxido nitroso/oxígeno para alcanzar 1,25 MAC (Concentración Alveolar Mínima) prolongaron la duración clínicamente efectiva de la acción de las dosis de NIMBEX iniciales y de mantenimiento, y disminuyeron el requisito de la tasa de infusión media de NIMBEX.La magnitud de estos efectos dependió de la duración de la administración de los agentes volátiles:
- De 15 a 30 minutos de exposición a 1,25 MAC de isoflurano o enflurano tuvieron efectos mínimos sobre la duración de la acción de las dosis iniciales de NIMBEX.
- En procedimientos quirúrgicos durante la anestesia con enflurano o isoflurano de más de 30 minutos, se requirió una dosificación de mantenimiento menos frecuente, dosis de mantenimiento más bajas o tasas de infusión reducidas de NIMBEX. El requerimiento medio de la tasa de infusión se redujo hasta en un30% a 40%.
El inicio, la duración de la acción y los perfiles de recuperación de NIMBEX durante la anestesia con propofol/oxígeno o con propofol/óxido nitroso/oxígeno fueron similares a los de la anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno (véase la Tabla 5).
La administración repetida de dosis de NIMBEX de mantenimiento o una infusión continua de NIMBEX durante hasta 3 horas no se asoció con el desarrollo de taquifilaxia o efectos de bloqueo euromuscular acumulativo. El tiempo necesario para recuperarse de las sucesivas dosis de mantenimiento no cambió con el número de dosis administradas cuando se produjo una recuperación parcial entre las dosis. La tasa de recuperación espontánea de la función neuromuscular después de la infusión de NIMBEX fue independiente de la duración de la infusión y comparable a la tasa de recuperación después de las dosis iniciales (véase la Tabla 5).
Los pacientes pediátricos, incluidos los lactantes, tuvieron generalmente un tiempo más corto hasta el bloqueo neuromuscular máximo y una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular en comparación con los adultos tratados con las mismas dosis basadas en el peso (véase la Tabla 5).
Tabla 5. Respuesta farmacodinámica a la dosis* de NIMBEX durante la anestesia con opioides/nitróxido/oxígeno
| Dosis de NIMBEX | Tiempo hasta el 90% de bloqueo en minutos |
Tiempo hasta el bloqueo máximo en minutos | Recuperación del 5% en minutos | Recuperación del 25%† en minutos | Recuperación del 95% en minutos | T4:T1 Ratio‡≥70% en minutos | 25%-75% Índice de recuperación en minutos |
| Adultos | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Niños (1-23 meses de edad) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pacientes pediátricos de 2 a 12 años | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * Los valores mostrados son la mediana de las medias de los estudios individuales. Los valores entre paréntesis son rangos de valores de pacientes individuales. † Duración clínicamente efectiva del bloqueo ‡ Relación de tren de cuatro § n=el número de pacientes con datos de tiempo hasta el bloqueo máximo || Anestesia con propofol ¶ Anestesia con halotano ** Tiopentona, alfentanilo, anestesia con N2O/O2 |
|||||||
Perfil hemodinámico
NIMBEX no tuvo efectos relacionados con la dosis sobre la presión arterial media (PAM) o la frecuencia cardíaca (FC)tras dosis que oscilaban entre 0.1 mg/kg a 0,4 mg/kg, administradas durante 5 a 10 segundos, en pacientes adultos sanos (véase la figura 1) o en pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (véase la figura 2).
En un total de 141 pacientes sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) se les administró NIMBEX en tres ensayos clínicos controlados y activos y recibieron dosis que iban de 0,1 mg/kg a 0,4 mg/kg. Aunque el perfil hemodinámico fue comparable en los grupos de NIMBEX y de control activo, los datos de las dosis superiores a 0,3 mg/kg en esta población son limitados.
Figura 1. Cambio porcentual máximo desde la preinyección en la FC y la PAM durante los primeros 5 minutos después de las dosis iniciales de NIMBEX de 4 × ED95 a 8 × ED95 en adultos sanos que recibieron anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno (n = 44)
Figura 2. Cambio porcentual respecto a la preinyección en la FC y la PAM 10 minutos después de una dosis inicial de 4× ED95 a 8 × ED95 de NIMBEX en pacientes sometidos a cirugía de CABG que reciben oxígeno/fentanilo/midazolam/anestesia (n = 54)
No se observaron cambios clínicamente significativos en la PAM o la FC tras la administración de dosis de hasta 0.1 mg/kg de NIMBEX durante 5 a 10 segundos en pacientes pediátricos de 2 a 12 años que recibieron anestesia con halotano/óxido nitroso/oxígeno u opioides/óxido nitroso/oxígeno. Las dosis de 0,15 mg/kg de NIMBEX administradas durante 5 segundos no se asociaron de forma consistente con cambios en la FC y la PAM en pacientes pediátricos de 1 mes a 12 años que recibieron anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno o con halotano/óxido nitroso/oxígeno.
Farmacocinética
La actividad de bloqueo neuromuscular de NIMBEX se debe al fármaco principal. Los datos de concentración plasmática-tiempo de cisatracurio tras la administración de un bolo intravenoso se describen mejor mediante un modelo abierto de dos compartimentos (con eliminación desde ambos compartimentos) con una vida media de eliminación(t½β) de 22 minutos, un aclaramiento plasmático (CL) de 4.57 mL/min/kg, y un volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de 145 mL/kg.
Los resultados de los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) poblacionales de 241 pacientes de cirugía de la salud se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6. Estimaciones de parámetros PK/PD poblacionales clave para cisatracurio en pacientes quirúrgicos sanos* después de 0,1 (2 × ED95) a 0.4 mg/kg (8 × ED95) de NIMBEX
| Parámetro | Estimación† | Magnitud de la variabilidad entre pacientes (CV)‡ |
| CL (mL/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% |
| * Pacientes varones sanos no obesos de 19-64 años de edad con valores de aclaramiento de creatinina superiores a 70 mL/minuto que recibieron NIMBEX durante la anestesia con opioides y a los que se les tomaron muestras venosas † El porcentaje de error estándar de la media (%SEM) osciló entre el 3% y el 12%, lo que indica una buena precisión para las estimaciones de PK/PD. ‡ Expresado como coeficiente de variación; el %SEM osciló entre el 20% y el 35%, lo que indica una precisión adecuada para las estimaciones de la variabilidad entre pacientes. § Vss es el volumen de distribución en estado estacionario estimado mediante un modelo de dos compartimentos con eliminación desde ambos compartimentos. El Vss es igual a la suma del volumen en el compartimento central (Vc) y el volumen en el compartimento periférico (Vp); la variabilidad entre pacientes sólo pudo estimarse para el Vc. ll Constante de velocidad que describe el equilibrio entre las concentraciones plasmáticas y el bloqueo neuromuscular ¶ Concentración necesaria para producir un 50% de supresión de T1; un índice de sensibilidad del paciente. |
||
La magnitud de la variabilidad entre pacientes en CL fue baja (16%), como se esperaba basándose en la importancia de la eliminación de Hofmann. Las magnitudes de la variabilidad entre pacientes en CL y volumen de distribución fueron bajas en comparación con las de keo y EC50. Esto sugiere que cualquier alteración en el curso temporal del bloqueo neuromuscular inducido por NIMBEX era más probable que se debiera a la variabilidad de los parámetros de DP que de los parámetros de PK. Las estimaciones de los parámetros de los análisis de PK de la población se vieron respaldadas por análisis de PK no compartimentales en datos de pacientes sanos y de poblaciones específicas.
Los análisis de PK convencionales han demostrado que la PK de cisatracurio es proporcional a la dosis entre 0,1 (2 × ED95) y 0,2 (4 × ED95) mg/kg de cisatracurio. Además, los análisis PK poblacionales no revelaron ningún efecto estadísticamente significativo de la dosis inicial sobre la CL para dosis entre 0,1 (2× ED95) y 0,4 (8 × ED95) mg/kg de cisatracurio.
Distribución
El volumen de distribución de cisatracurio está limitado por su gran peso molecular y su alta polaridad. El Vss fue igual a 145 mL/kg (Tabla 6) en pacientes quirúrgicos sanos de 19 a 64 años que recibieron anestesia con opioides. El Vss fue un 21% mayor en pacientes similares que recibieron anestesia por inhalación.
La unión del cisatracurio a las proteínas plasmáticas no se ha estudiado con éxito debido a su rápida degradación a pH fisiológico. La inhibición de la degradación requiere condiciones no fisiológicas de temperatura y pH que se asocian con cambios en la unión a las proteínas.
Eliminación
La eliminación de Hofmann independiente del órgano (un proceso químico dependiente del pH y la temperatura) es la vía predominante para la eliminación del cisatracurio. El hígado y el riñón desempeñan un papel menor en la eliminación del cisatracurio, pero son vías primarias para la eliminación de los metabolitos. Por lo tanto, los valores t½β de los metabolitos (incluida laudanosina) son más largos en pacientes con insuficiencia renal o hepática y las concentraciones de los metabolitos pueden ser más elevadas después de la administración a largo plazo.
Los valores medios de CL para cisatracurio oscilaron entre 4,5 y 5,7 mL/min/kg en estudios de pacientes sanos y quirúrgicos. El modelo de PK compartimental sugiere que aproximadamente el 80% de la CL de cisatracurio se debe a la eliminación de Hofmann y el 20% restante a la eliminación renal y hepática. Estos resultados son coherentes con la baja magnitud de la variabilidad interpaciente en el CL (16%) estimada como parte de los análisis PK/PD de la población y con la recuperación del progenitor y de los metabolitos en la orina.
En los estudios de pacientes quirúrgicos sanos, los valores t½β medios de cisatracurio oscilaron entre 22 y 29 minutos y fueron coherentes con el t½β de cisatracurio in vitro (29 minutos). Los valores t½β medios ± SD de laudanosina fueron de 3,1 ± 0,4 y 3,3 ± 2,1 horas en pacientes quirúrgicos sanos que recibieron NIMBEX (n = 10).
Metabolismo
La degradación de cisatracurio fue en gran medida independiente del metabolismo hepático. Los resultados de los experimentos invitro sugieren que el cisatracurio se somete a la eliminación de Hofmann (un proceso químico dependiente del pH y la temperatura) para formar laudanosina y el metabolito acrilato monocuaternario, ninguno de los cuales tiene actividad de bloqueo neuromuscular. El acrilato monocuaternario sufre una hidrólisis por parte de las plasmaesterasas no específicas para formar el metabolito alcohol monocuaternario (MQA). El metabolito MQA puede someterse a la eliminación de Hofmann, pero a un ritmo mucho más lento que el cisatracurio. La laudanosina se metaboliza posteriormente en metabolitos desmetilados que se conjugan con ácido glucurónico y se eliminan por la orina.
Se ha observado que el metabolito de laudanosina del cisatracurio causa hipotensión transitoria y, en dosis más altas, efectos excitatorios cerebrales cuando se administra a varias especies animales. No se ha establecido la relación entre la excitación del SNC y las concentraciones de laudanosina en humanos.
Durante las infusiones intravenosas de NIMBEX, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de laudanosina y del metabolito MQA fueron aproximadamente el 6% y el 11% del compuesto original, respectivamente. Los valores Cmáx de laudanosina en pacientes quirúrgicos sanos que recibieron infusiones de NIMBEX fueron media ± DE Cmáx: 60 ± 52 ng/mL.
Excreción
Tras la administración de 14C-cisatracurio a 6 pacientes varones sanos, el 95% de la dosis se recuperó en la orina (principalmente como metabolitos conjugados) y el 4% en las heces; menos del 10% de la dosis se excretó como fármaco principal inalterado en la orina. En 12 pacientes quirúrgicos sanos que recibieron cisatracurio no radiomarcado y a los que se les colocaron catéteres de Foley para su manejo quirúrgico, aproximadamente el 15% de la dosis se excretó sin cambios en la orina.
Poblaciones especiales
Pacientes geriátricos
Los resultados del análisis PK convencional de un estudio de 12 pacientes ancianos sanos y 12 pacientes adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis única IV de NIMBEX de 0,1 mg/kg se resumen en la Tabla 7. El aclaramiento plasmático de cisatracurio no se vio afectado por la edad; sin embargo, los volúmenes de distribución fueron ligeramente mayores en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes jóvenes, lo que dio lugar a valores t½β ligeramente más largos para el cisatracurio.
La tasa de equilibrio entre las concentraciones plasmáticas de cisatracurio y el bloqueo neuromuscular fue más lenta en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes jóvenes (media ± SD keo: 0.071 ± 0,036y 0,105 ± 0,021 minutos-1, respectivamente); no hubo diferencias en la sensibilidad de los pacientes al bloqueo inducido por cisatracurio, como indican los valores de la CE50 (media ± DE de la CE50: 91 ± 22 y 89 ± 23ng/mL, respectivamente). Estos cambios fueron coherentes con los tiempos más lentos de 1 minuto hasta el bloqueo máximo en los pacientes de edad avanzada que recibieron 0,1 mg/kg de NIMBEX, en comparación con los pacientes jóvenes que recibieron la misma dosis. Las pequeñas diferencias en los parámetros PK/PD de cisatracurio entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes jóvenes no se asociaron con diferencias clínicamente significativas en el perfil de recuperación de NIMBEX.
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos* de cisatracurio en pacientes ancianos y jóvenes sanos tras la administración de 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX (anestesia con isoflurano/nitróxido/oxígeno)
| Parámetros | Pacientes sanos de edad avanzada |
Pacientes sanos de adultos jóvenes |
| Vida media de eliminación (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Volumen de distribución en estado estacionario‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Limpieza plasmática (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Los valores presentados son la media ± DE. † P < 0,05 para las comparaciones entre pacientes sanos de edad avanzada y pacientes sanos adultos jóvenes ‡ El volumen de distribución se subestima porque se ignora la eliminación del compartimento periférico. |
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Pacientes con deterioro hepático
La tabla 8 resume el análisis PK convencional de un estudio de NIMBEX en 13 pacientes con enfermedad hepática en fase terminal sometidos a trasplante de hígado y 11 pacientes adultos sanos sometidos a cirugía selectiva. Los volúmenes de distribución ligeramente mayores en los pacientes con trasplante de hígado se asociaron con aclaramientos plasmáticos ligeramente mayores de cisatracurio. Los cambios paralelos en estosparámetros no dieron lugar a diferencias en los valores de t½β. No hubo diferencias en la keo o la EC50 entre los grupos de pacientes. Los tiempos hasta el bloqueo neuromuscular máximo fueron aproximadamente un minuto más rápidos en los pacientes con trasplante de hígado que en los pacientes adultos sanos que recibieron 0,1 mg/kg de NIMBEX. Estas pequeñas diferencias de PK no se asociaron con diferencias clínicamente significativas en el perfil de recuperación de NIMBEX.
Los valores t½β de los metabolitos son más largos en los pacientes con enfermedad hepática y las concentraciones pueden ser mayores tras la administración a largo plazo.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos* de cisatracurio en pacientes adultos sanos y en pacientes sometidos a trasplante de hígado después de 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX(anestesia con isoflurano/óxido nitroso/oxígeno)
| Parámetros | Pacientes con trasplante de hígado | Pacientes adultos sanos |
| Vida media de eliminación (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Volumen de distribución en estado estacionario‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| Aclaramiento plasmático (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Los valores presentados son la media ± DE. † P < 0,05 para las comparaciones entre pacientes con trasplante de hígado y pacientes adultos sanos ‡ El volumen de distribución se subestima porque se ignora la eliminación desde el compartimento periférico. |
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Pacientes con insuficiencia renal
Los resultados de un estudio de PK convencional de NIMBEX en 13 pacientes adultos sanos y 15 pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a cirugía electiva se resumen en la Tabla 9. Los parámetros PK/PD de cisatracurio fueron similares en los pacientes adultos sanos y en los pacientes con ERT. Los tiempos de bloqueo neuromuscular del 90% fueron aproximadamente un minuto más lentos en los pacientes con ERS después de 0,1 mg/kg de NIMBEX. No hubo diferencias en las duraciones ni en las tasas de recuperación de NIMBEX entre los pacientes con ERS y los adultos sanos.
Los valores t½β de los metabolitos son más largos en los pacientes con ERS y las concentraciones pueden ser mayores tras la administración a largo plazo.
Los análisis de PK de la población mostraron que los pacientes con aclaramientos de creatinina ≤ 70 mL/min tenían una tasa de equilibrio más lenta entre las concentraciones plasmáticas y el bloqueo neuromuscular que los pacientes con función renal normal; este cambio se asoció con un tiempo previsto ligeramente más lento (~ 40 segundos) hasta la supresión del 90% de T1 en los pacientes con insuficiencia renal tras 0,1mg/kg de NIMBEX. No hubo ninguna alteración clínicamente significativa en el perfil de recuperación de NIMBEX en los pacientes con insuficiencia renal. El perfil de recuperación de NIMBEX no se modifica en presencia de insuficiencia renal o hepática, lo que es coherente con una eliminación predominantemente independiente del órgano.
Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos* de cisatracurio en pacientes adultos sanos y en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) que recibieron 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX (anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno)
| Parámetro | Pacientes adultos sanos | Pacientes con ERS |
| Vida media de eliminación (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Volumen de distribución en estado estacionario† (mL/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Aclaramiento plasmático (mL/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * Los valores presentados son la media ± DE. † El volumen de distribución se subestima porque se ignora la eliminación desde el compartimento periférico. |
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Pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
La FC de cisatracurio y sus metabolitos se determinó en seis pacientes de la UCI que recibieronNIMBEX y se presenta en la Tabla 10. Las relaciones entre las concentraciones plasmáticas de cisatracurio y el bloqueo neuromuscular no se han evaluado en pacientes de la UCI.
Se dispone de datos limitados sobre la FC de los pacientes de la UCI con insuficiencia hepática o renal que recibieron NIMBEX. En relación con los pacientes de la UCI tratados con NIMBEX con una función renal y hepática normal, las concentraciones de metabolitos (plasma y tejidos) pueden ser mayores en los pacientes de la UCI tratados con NIMBEX con insuficiencia renal o hepática.
Tabla 10. Estimaciones de parámetros* para cisatracurio y metabolitos en pacientes de la UCI tras la administración a largo plazo (24-48 horas) de NIMBEX
| Parámetro | Cisatracurio (n = 6) | |
| Compuesto madre | CL (mL/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosina | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (hrs) | 6,6 ± 4.1 | |
| Mabolito MQA | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-31‡ | |
| * Presentado como media ± desviación estándar † Volumen de distribución durante la fase de eliminación terminal, una subestimación porque se ignora la eliminación desde el compartimento periférico. ‡ n = 2, rango presentado |
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Población pediátrica
Se describió la PK/PD poblacional de cisatracurio en 20 pacientes pediátricos sanos de 2 a 12 años durante la anestesia con halotano, utilizando el mismo modelodesarrollado para pacientes adultos sanos. La CL fue mayor en los pacientes pediátricos sanos (5,89mL/min/kg) que en los pacientes adultos sanos (4,57 mL/min/kg) durante la anestesia con opioides. La tasa de equilibrio entre las concentraciones plasmáticas y el bloqueo neuromuscular, como indica el keo, fue más rápida en los pacientes pediátricos sanos que recibieron anestesia con halotano (0,1330 minutos-1) que en los pacientes adultos sanos que recibieron anestesia con opioides (0,0575 minutos-1). La EC50 en pacientes pediátricos sanos (125 ng/mL) fue similar al valor en pacientes adultos sanos (141 ng/mL) durante la anestesia con opioides. Las pequeñas diferencias en los parámetros PK/PD de cisatracurio se asociaron con un tiempo más rápido hasta el inicio y una menor duración del bloqueo neuromuscular inducido por cisatracurio en pacientes pediátricos.
Sexo y obesidad
Aunque los análisis PK/PD de la población revelaron que el sexo y la obesidad se asociaron con efectos en la PK y/o PD de cisatracurio; estos cambios PK/PD no se asociaron con alteraciones clínicamente significativas en el perfil de inicio o recuperación previsto de NIMBEX.
Uso de agentes de inhalación
El uso de agentes de inhalación se asoció con un Vss un 21% mayor, un keo un 78% mayor y una EC50 un 15% menor para cisatracurio. Estos cambios dieron lugar a un tiempo previsto para la supresión de T1 del 90% ligeramente más rápido (~ 45 segundos) en los pacientes que recibieron 0,1 mg/kg de cisatracurio durante la anestesia por inhalación que en los pacientes que recibieron la misma dosis de cisatracurio durante la anestesia con opioides; sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de recuperación previsto de NIMBEX entre los grupos de pacientes.
Estudios de interacción con otros medicamentos
Carbamazepina y fenitoína
El aclaramiento sistémico de cisatracurio fue mayor en los pacientes que seguían un tratamiento crónico anticonvulsivo con carbamazepina o fenitoína.
Estudios clínicos
Relajación del músculo esquelético para la intubación de pacientes adultos
La eficacia de NIMBEX para proporcionar relajación del músculo esquelético para facilitar la intubación traqueal durante la cirugía se estableció en seis estudios en pacientes adultos. En todos estos estudios los pacientes tenían anestesia general y ventilación mecánica.
- Se evaluaron dosis de NIMBEX entre 0,15 y 0,2 mg/kg en 240 adultos. El bloqueo neuromuscular máximo se produjo generalmente en 4 minutos para este rango de dosis.
- Cuando se administra durante la inducción utilizando tiopental o propofol y agentes de co-inducción (es decir, fentanilo y midazolam), las condiciones de intubación fueron de excelentes a buenas y se lograron generalmente en 2 minutos (las condiciones de intubación excelentes se lograron con mayor frecuencia con la dosis de 0,2 mg/kg de NIMBEX).
- Después de la inducción de la anestesia general con propofol, óxido nitroso/oxígeno y agentes de coinducción (p. ej, fentanilo y midazolam), se dieron condiciones buenas o excelentes para la intubación traqueal en 96/102 (94%) pacientes en 1,5 a 2 minutos tras dosis de NIMBEX de 0,15 mg/kg y en 97/110 (88%) pacientes en 1,5 minutos tras dosis de NIMBEX de 0.2mg/kg.
En el Estudio 1, la duración de la acción clínicamente eficaz de NIMBEX de 0,15 y 0,2 mg/kg con anestesia de propofol fue de 55 minutos (rango: 44 a 74 minutos) y 61 minutos (rango: 41 a 81 minutos), respectivamente.
En los Estudios 2 y 3, se evaluaron dosis de NIMBEX de 0,25 y 0,4 mg/kg en 30 pacientes bajo anestesia con opioides/óxido nitroso/oxígeno y proporcionaron 78 (66-86) y 91 (59-107) minutos de relajación clínica, respectivamente.
En el Estudio 4, dos minutos después de la administración de fentanilo y midazolam, los pacientes recibieron anestesia tiopental. Se evaluaron las condiciones de intubación a los 120 segundos tras la administración de 0,15 mg/kg o 0,2 mg/kg de NIMBEX en 51 pacientes (véase la Tabla 11).
Tabla 11. Condiciones de intubación a los 120 segundos después de la administración de NIMBEX con anestesia tiopental en pacientes adultos de cirugía en el estudio 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
|
| Excelente y bueno | 88% | 96% |
| IC 95% | 76,100 | 88,100 |
| Excelente | 31% | 60% |
| Buena | 58% | 36% |
| *Excelente: Paso fácil de la trompa sin toser. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. Bueno: Paso de la sonda con ligera tos y/o sacudidas. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. |
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Las condiciones de intubación excelentes se lograron con mayor frecuencia con la dosis de 0,2 mg/kg (60%)que con la dosis de 0,15 mg/kg (31%) cuando se intentó la intubación 120 segundos después delNIMBEX.
El estudio 5 evaluó las condiciones de intubación después de 3 y 4 × ED95 (0,15 mg/kg y 0,20 mg/kg) tras la inducción con fentanilo y midazolam y anestesia con tiopental o propofol. La tabla 12 muestra estos resultados.
Tabla 12. Condiciones de intubación a los 90 segundos después de la administración de NIMBEX con anestesia tiopental o propofol en el estudio 5
| Condición de intubación | NIMBEX 0.15 mg/kg con Propofol (n = 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg con Tiopental (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg con Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg con Tiopental (n= 28) |
| Excelente y Bueno | 94% | 90% | 93% | 96% |
| IC del 95% | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 |
| Excelente | 58% | 55% | 70% | 57% |
| Buena | 35% | 35% | 20% | 39% |
| * Excelente: Paso fácil de la trompa sin toser. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. Bien: Paso de la sonda con ligera tos y/o sacudidas. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. |
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Las condiciones de intubación excelentes se observaron con más frecuencia con la dosis de 0,2 mg/kg cuando se intentó la intubación 90 segundos después del NIMBEX.
Relajación del músculo esquelético para la intubación de pacientes pediátricos
La eficacia de NIMBEX para proporcionar relajación del músculo esquelético para facilitar la intubación traqueal se estableció en estudios en pacientes pediátricos de 1 mes a 12 años de edad. En estos estudios, los pacientes tenían anestesia general y ventilación mecánica.
En el estudio 6, se evaluó una dosis de NIMBEX de 0,1 mg/kg en 16 pacientes pediátricos (de 2 a 12 años de edad) durante la anestesia con opioides. Cuando se administró durante la anestesia estable con opioides/nitróxido/oxígeno, el bloqueo neuromuscular máximo se alcanzó en una media de 2,8 minutos (rango: 1,8 a 6,7 minutos) con un bloqueo clínicamente efectivo durante 28 minutos (rango: 21 a 38 minutos).
En el Estudio 7, se evaluó una dosis de NIMBEX de 0,15 mg/kg en 50 pacientes pediátricos (de 1 mes a 12 años) durante la anestesia con opioides. Cuando se administró durante la anestesia estable con opioides/nitróxido/oxígeno, el bloqueo neuromuscular máximo se alcanzó en una media de unos 3 minutos (rango: 1,5 a 8 minutos) con un bloqueo clínicamente eficaz durante 36 minutos (rango: 29 a 46 minutos) en 24 pacientes de 2 a 12 años. En 27 lactantes (1 a 23 meses), el bloqueo neuromuscular máximo se alcanzó en unos 2 minutos (rango: 1,3 a 4,3 minutos) con un bloqueo clínicamente eficaz durante unos 43 minutos (rango: 34 a 58 minutos) con esta dosis.
El estudio 7 también evaluó las condiciones de intubación en 180 pacientes pediátricos (de 1 mes a 12 años) tras la administración de dosis de NIMBEX de 0,15 mg/kg después de la inducción con halotano (con mantenimiento de halotano/óxido nitroso/oxígeno) o tiopentona y fentanilo (con mantenimiento de tiopentona/óxido nitroso/oxígeno). La tabla 13 muestra las condiciones de intubación por tipo de anestesia y grupo de edad pediátrico. Se produjeron condiciones de intubación excelentes o buenas 120 segundos después de 0,15 mg/kg de NIMBEX en 88/90 (98%) de los pacientes inducidos con halotano y en 85/90 (94%) de los pacientes inducidos con tiopentona y fentanilo. No hubo ningún paciente en el que no fuera posible la intubación, pero hubo 7/120 pacientes de entre 1 y 12 años en los que las condiciones de intubación se describieron como malas.
Tabla 13. Condiciones de intubación a los 120 segundos* en los pacientes pediátricos de 1 mes a 12 años del estudio 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 meses. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 años |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 años |
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| Anestesia con halotano (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anesthesia (n=30) |
Anestesia con halotano (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anestesia (n=30) |
Anestesia con halotano (n=30) |
Anestesia con tiopentona/fentanilo (n=30) |
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| Excelente y buena | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Excelente | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Buena | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Mal | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% |
| *Excelente: Paso fácil de la trompa sin toser. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. Bien: Paso de la trompa con ligera tos y/o sacudida. Cuerdas vocales relajadas y abducidas. Pobre: Paso de la sonda con tos y/o sacudidas moderadas. Cuerdas vocales moderadamente abducidas. La respuesta del paciente requiere un ajuste de la presión y/o la frecuencia de ventilación. |
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Relajación del músculo esquelético en pacientes de la UCI
La infusión a largo plazo (hasta 6 días) de NIMBEX durante la ventilación mecánica en la UCI se evaluó en dos estudios.
El estudio 8 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, que utilizó la presencia de una única contracción durante la monitorización del tren de trabajo (TOF) para regular la dosis. Los pacientes tratados con NIMBEX (n = 19) recuperaron la función neuromuscular (relación T4:T1 ≥ 70%) tras la finalización de la infusión en aproximadamente55 minutos (rango: 20 a 270).
En el estudio 9, los pacientes con NIMBEX recuperaron la función neuromuscular en aproximadamente 50 minutos (rango: 20 a 175; n = 34).