FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos tiazolidinediona, mejora el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ). En los seres humanos, los receptores PPAR se encuentran en tejidos clave para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARy regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que participan en el control de la producción, el transporte y la utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPARγ también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.
La resistencia a la insulina es un rasgo común que caracteriza la patogénesis de la diabetes de tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes de tipo 2 en los que la hiperglucemia y/o la alteración de la tolerancia a la glucosa son consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos diana. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa en sangre y reduce la hiperinsulinemia en el ratón obeso/ob, el ratón diabético db/db y la rata Zucker fa/grasa.
En modelos animales, se ha demostrado que la actividad antidiabética de la rosiglitazona está mediada por un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, el músculo y los tejidos adiposos. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona inhibe la gluconeogénesis hepática. La expresión del transportador de glucosa regulado por la insulina GLUT-4 aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes de tipo 2 y/o alteración de la tolerancia a la glucosa.
Farmacodinámica
Los pacientes con anomalías lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos de AVANDIA. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, en toda la gama de dosis recomendada, AVANDIA como monoterapia se asoció con aumentos del colesterol total, LDL y HDL y disminuciones de los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadísticamente significativos en comparación con el placebo o los controles de gliburida (Tabla 7).
Los aumentos de LDL se produjeron principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de tratamiento con AVANDIA y los niveles de LDL se mantuvieron elevados por encima de la línea de base a lo largo de los ensayos. En cambio, las HDL siguieron aumentando con el tiempo, por lo que el cociente LDL/HDL alcanzó su máximo después de 2 meses de tratamiento y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el ensayo controlado con gliburida de 52 semanas es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio, en la semana 26 y en la semana 52, los ratios LDL/HDL medios fueron de 3,1, 3,2 y 3,0, respectivamente, para AVANDIA 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3,2, 3,1 y 2,9. Las diferencias en el cambio respecto al valor inicial entre AVANDIA y gliburida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.
El patrón de cambios en las LDL y HDL tras el tratamiento con AVANDIA en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue en general similar al observado con AVANDIA en monoterapia.
Los cambios en los triglicéridos durante el tratamiento con AVANDIA fueron variables y en general no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o gliburida.
Tabla 7: Resumen de los cambios medios en los lípidos en los controles con placebo de 26 semanas y de 52 semanas, Ensayos de monoterapia controlados con gliburida
| Parámetro | Ensayos controlados con placebo Semana 26 | Gliburida-controlado Semana 26 y Semana 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Titulación de gliburida | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Semana 26 | Semana 52 | Semana 26 | Semana 52 | ||
| Ácidos grasos libres | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Línea de base (media) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 |
| Cambio respecto a la línea de base (media) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Línea de base (media) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Cambio respecto a la línea de base (media) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Línea de base (media) % | 44.1 | 44,4 | 43,0 | 47,2 | 47,7 | 48,4 | 48,3 |
| Cambio desde la línea de base (media) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a Se combinaron los grupos de una y dos dosis diarias. | |||||||
Farmacocinética
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosiglitazona aumentan de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas (Tabla 8). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.
Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de rosiglitazona tras dosis orales únicas (N = 32)
| Parámetro | 1 mg en ayunas | 2 mg en ayunas | 8 mg en ayunas | 8 mg en ayunas |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) |
| AUC = área bajo la curva; Cmáx = concentración máxima;T½ = vida media terminal; CL/F = aclaramiento oral. | ||||
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%.Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosis. La administración de rosiglitazona con alimentos no produjo ningún cambio en la exposición global (AUC), pero hubo una disminución de aproximadamente el 28% en la Cmáx y un retraso en la Tmáx (1,75 horas). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos; por lo tanto, AVANDIA puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen de distribución oral (Vss/F) medio (CV%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros, según un análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona se une en aproximadamente un 99,8% a las plasmaproteínas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
La rosiglitazona se metaboliza en gran medida y la mayor parte del fármaco se excreta por la orina. Las principales rutas de metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el padre y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina de la rosiglitazona.
Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con la contribución del CYP2C9 como vía menor.
Excreción
Después de la administración oral o intravenosa de rosiglitazonemaleato, aproximadamente el 64% y el 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La semivida plasmática del material relacionado osciló entre 103 y 158 horas.
Farmacocinética poblacional en pacientes con diabetes tipo 2
Los análisis farmacocinéticos poblacionales de 3 grandes ensayos clínicos que incluyeron a 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no está influida por la edad, la raza, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Tanto el aclaramiento oral (CL/F) como el volumen de distribución en estado estacionario (Vss/F) aumentan con el incremento del peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (de 50 a 150 kg), el rango de valores previstos de CL/F y Vss/F varió en < 1,7 veces y < 2,3 veces, respectivamente. Además, se demostró que la CL/F de la rosiglitazona está influenciada tanto por el peso como por el sexo, siendo más baja (aproximadamente un 15%) en los pacientes femeninos.
Poblaciones especiales
Geriátricos: Los resultados del análisis farmacocinético poblacional (n = 716 < 65 años; n = 331 ≥65 años) mostraronque la edad no afecta significativamente a la farmacocinética de la rosiglitazona.
Género: Los resultados del análisis farmacocinético poblacional mostraron que el aclaramiento oral medio de rosiglitazona en pacientes mujeres (n = 405) fue aproximadamente un 6% menor en comparación con los pacientes hombres del mismo peso corporal (n = 642).
Como monoterapia y en combinación con metformina, AVANDIA mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los ensayos de combinación con metformina, se demostró la eficacia sin diferencias de género en la respuesta glucémica.
En los ensayos de monoterapia, se observó una mayor respuesta terapéutica en las mujeres; sin embargo, en los pacientes más obesos, las diferencias de género fueron menos evidentes. Para un índice de masa corporal (IMC) determinado, las mujeres tienden a tener una mayor masa grasa que los hombres. Dado que la diana molecular PPARy se expresa en los tejidos adiposos, esta característica diferenciadora puede explicar, al menos en parte, la mayor respuesta a AVANDIA en las mujeres. Dado que el tratamiento debe ser individualizado, no es necesario ajustar la dosis basándose únicamente en el sexo.
Deterioro hepático: El aclaramiento oral no ligado de rosiglitazona fue significativamente menor en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave (clase B/C de Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos. La vida media de eliminación de la rosiglitazona fue aproximadamente 2 horas más larga en los pacientes con enfermedad hepática, en comparación con los sujetos sanos.
La terapia con AVANDIA no debe iniciarse si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles elevados de transaminasa sérica (ALT >2,5 veces el límite superior de la normalidad) al inicio del tratamiento.
Pediatría: Los parámetros farmacocinéticos de la rosiglitazona en pacientes pediátricos se establecieron mediante un análisis farmacocinético poblacional con datos escasos de 96 pacientes pediátricos en un único ensayo clínico pediátrico que incluía 33 varones y 63 mujeres con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años (pesos entre 35 y 178,3 kg). La media poblacional de CL/F y V/F de rosiglitazona fue de 3,15 L/h y 13,5 L, respectivamente.Estas estimaciones de CL/F y V/F fueron coherentes con las estimaciones de los parámetros típicos de un análisis previo de la población adulta.
Deterioro renal: No hay diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con deterioro renal de leve a grave o en pacientes dependientes de hemodiálisis en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes que reciben AVANDIA. Dado que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, la coadministración de metformina con AVANDIA está contraindicada en estos pacientes.
Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó sujetos de raza caucásica, negra y de otros orígenes étnicos indican que la raza no tiene influencia en la farmacocinética de la rosiglitazona.
Interacciones medicamentosas
Fármacos que inhiben, inducen o son metabolizados por el citocromo P450
Los estudios de metabolismo de fármacos in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las principales enzimas P450 a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por el CYP2C8 y, en menor medida, por el 2C9. AVANDIA (4 mgt dos veces al día) ha demostrado no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de nifedipino y de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que se metabolizan predominantemente por el CYP3A4.
Gemfibrozilo: La administración concomitante de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP2C8, y rosiglitazona (4 mg una vez al día) durante 7 días aumentó el AUC de rosiglitazona en un 127%, en comparación con la administración de rosiglitazona (4 mg una vez al día) sola. Dado el potencial de acontecimientos adversos relacionados con la dosis de rosiglitazona, puede ser necesario disminuir la dosis de rosiglitazona cuando se introduce el gemfibrozilo.
Rifampicina: Se ha comunicado que la administración de rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor del CYP2C8, durante 6 días, disminuye elAUC de la rosiglitazona en un 66%, en comparación con la administración de rosiglitazona (8 mg) sola .1
Gliburida
AVANDIA (2 mg. dos veces al día) tomada conjuntamente con gliburida (3,75 a 10 mg. al día) durante 7 días no alteró las concentraciones medias de glucosa en plasma en estado estable a las 24 horas en pacientes diabéticos estabilizados con terapia de gliburida. Las dosis repetidas de AVANDIA (8 mg una vez al día) durante 8 días en sujetos caucásicos adultos sanos causaron una disminución del AUC y la Cmáx de gliburida de aproximadamente un 30%. En sujetos japoneses, el AUC y la Cmáx de gliburida aumentaron ligeramente tras la coadministración de AVANDIA.
Glimepirida
Las dosis orales únicas de glimepirida en 14 sujetos adultos sanos no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética en estado estacionario de AVANDIA. No se observaron reducciones clínicamente significativas en el AUC y la Cmáx de glimepirida después de dosis repetidas de AVANDIA (8 mg diarios) durante 8 días en sujetos adultos sanos.
Metformina
La administración simultánea de AVANDIA (2 mg dos veces al día)y metformina (500 mg dos veces al día) en voluntarios sanos durante 4 días no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de metformina o rosiglitazona.
Acarbosa
La coadministración de acarbosa (100 mg tres veces al día)durante 7 días en voluntarios sanos no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de una dosis oral única de AVANDIA.
Digoxina
La repetición de la dosis oral de AVANDIA (8 mg una vez al día) durante 14 días no alteró la farmacocinética en estado estacionario de digoxina (0,375 mg una vez al día) en voluntarios sanos.
Warfarina
La repetición de la dosis de AVANDIA no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros de warfarina.
Etanol
La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA.
Ranitidina
El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis únicas orales o intravenosas de rosiglitazona en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de la rosiglitazona oral no se altera en condiciones acompañadas de aumentos del pH gastrointestinal.
Toxicología animal
El peso del corazón aumentó en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día) con tratamientos de rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el AUC humano a la dosis máxima diaria recomendada, respectivamente). Los efectos en las ratas jóvenes fueron coherentes con los observados en los adultos. Las mediciones morfométricas indicaron que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardíacos, lo que puede deberse a un aumento del trabajo cardíaco como resultado de la expansión del volumen plasmático.
Estudios clínicos
Monoterapia
En los ensayos clínicos, el tratamiento con AVANDIA dio lugar a una mejora en el control glucémico, medido por la FPG y la HbA1c, con una reducción de la insulina y el péptido C. También se redujeron la glucosa y la insulina posprandiales. Esto es coherente con el mecanismo de acción de AVANDIA como sensibilizador a la insulina.
La dosis máxima diaria recomendada es de 8 mg. Los ensayos de rango de dosis sugirieron que no se obtuvo ningún beneficio adicional con una dosis diaria total de 12 mg.
Ensayos clínicos a corto plazo
Un total de 2.315 pacientes con diabetes de tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o con medicación(es) antidiabética(s), fueron tratados con AVANDIA como monoterapia en 6 ensayos a doble ciego, que incluyeron dos ensayos controlados con placebo de 26 semanas de duración; un ensayo controlado con gliburida de 52 semanas de duración; y 3 ensayos controlados con placebo y con variación de dosis de 8 a 12 semanas de duración.Se retiró la medicación antidiabética previa y los pacientes entraron en un periodo de rodaje de 2 a 4 semanas con placebo antes de la aleatorización.
Se realizaron dos ensayos de 26 semanas, doble ciego y controlados con placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 (n = 1.401) con un control glucémico inadecuado. El tratamiento con AVANDIA produjo mejoras estadísticamente significativas en la FPG y la HbA1c en comparación con el nivel inicial y en relación con el placebo. Los datos de uno de estos ensayos se resumen en la Tabla9.
Tabla 9: Parámetros glucémicos en un ensayo de 26 semanas,Placebo-controlado
| Parámetros | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||
| N = 173 | 4 mg una vez al día N = 180 |
2 mg dos veces al día N = 186 |
8 mg una vez al día N = 181 |
4 mg Dos Veces al Día N = 187 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Línea de base (media) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Cambio desde la línea de base (media) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Diferencia respecto al placebo (media ajustada) | – | -31a | -43a | -49a | -62a |
| % de pacientes con una disminución de ≥30 mg/dL con respecto al valor inicial | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Línea de base (media) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 |
| Cambio respecto al valor inicial (media) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0.7 |
| Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a |
| % de pacientes con ≥0.7% de disminución desde el inicio | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 en comparación con placebo. | |||||
Cuando se administró la misma dosis diaria total, AVANDIA fue generalmente más eficaz para reducir la FPG y la HbA1c cuando se administraron dosis individuales dos veces al día en comparación con las dosis de una vez al día. Sin embargo, en el caso de la HbA1c, la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa.
Ensayos clínicos a largo plazo
El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con gliburida de 52 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con AVANDIA 2 mg dos veces al día (N = 195) o AVANDIA 4 mg dos veces al día (N = 189) o gliburida (N = 202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron gliburida recibieron una dosis inicial de 2,5 mg/día o 5,0 mg/día. La dosis se ajustó en incrementos de 2,5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15,0 mg/día para optimizar el control glucémico. A partir de entonces, la dosis de gliburida se mantuvo constante.
La dosis media titulada de gliburida fue de 7,5 mg. Todos los tratamientos dieron lugar a una mejora estadísticamente significativa del control glucémico con respecto al valor inicial (Figura 3 y Figura 4). Al final de la semana 52, la reducción de la FPG y la HbA1c con respecto al inicio fue de -40,8 mg/dl y 0,53% con AVANDIA 4 mg dos veces al día; -25,4 mg/dl y -0,27% con AVANDIA 2 mg dos veces al día; y -30,0 mg/dl y -0,72% con gliburida. Para la HbA1c, la diferencia entre AVANDIA 4 mg dos veces al día y la gliburida no fue estadísticamente significativa en la semana 52. El descenso inicial de la FPG con gliburida fue mayor que con AVANDIA; sin embargo, este efecto fue menos duradero en el tiempo. La mejora del control glucémico observada con AVANDIA 4 mg dos veces al día en la semana 26 se mantuvo durante la semana 52 del ensayo.
Figura 3: Media de la FPG a lo largo del tiempo en un ensayo controlado con gliburida de 52 semanas
Figura 4: Media de HbAlc a lo largo del tiempo en un ensayo controlado con gliburida de 52 semanas
Se notificó hipoglucemia en el 12.El 1% de los pacientes tratados con gliburida frente al 0,5% (2 mg dos veces al día) y el 1,6% (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA. Las mejoras en el control glucémico se asociaron a un aumento de peso medio de 1,75 kg y 2,95 kg en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg dos veces al día de AVANDIA, respectivamente, frente a 1,9 kg en los pacientes tratados con gliburida. En los pacientes tratados con AVANDIA, el péptido C, la insulina, la proinsulina y los productos de desdoblamiento de la proinsulina se redujeron significativamente según la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con gliburida.
Un ensayo sobre la progresión de los resultados de la diabetes (ADOPT) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado (N = 4.351) llevado a cabo durante 4 a 6 años para comparar la seguridad y la eficacia de AVANDIA, metformina y gliburida-monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados de diabetes mellitus de tipo 2 (≤ 3 años) inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio. La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 57 años y la mayoría de los pacientes (83%) no tenían antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular. La media de la FPG y la HbA1c basales fue de 152 mg/dl y 7,4%, respectivamente. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir AVANDIA 4 mg una vez al día, gliburida 2,5 mg una vez al día o metformina 500 mg una vez al día, y las dosis se ajustaron al control glucémico óptimo hasta un máximo de 4 mg dos veces al día para AVANDIA, 7,5 mg dos veces al día para gliburida y 1.000 mg dos veces al día para metformina. El resultado primario de eficacia fue el tiempo hasta una GPF consecutiva >180 mg/dL después de al menos 6 semanas de tratamiento con la dosis máxima tolerada de la medicación del estudio o el tiempo hasta un control glucémico inadecuado, según lo determinado por un comité de adjudicación independiente.
La incidencia acumulada del resultado primario de eficacia a los 5 años fue del 15% con AVANDIA, del 21% con metformina y del 34% con gliburida (HR0.68 frente a metformina, HR 0,37 frente a gliburida).
Los datos cardiovasculares y de acontecimientos adversos (incluidos los efectos sobre el peso corporal y la fractura ósea) de ADOPT para AVANDIA, metformina y gliburida se describen en ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES (5.2, 5.4 y 5.7) y Reacciones adversas (6.1), respectivamente. Al igual que con todos los medicamentos, los resultados de eficacia deben considerarse junto con la información de seguridad para evaluar el beneficio potencial y el riesgo para un paciente individual.
Combinación con metformina o sulfonilurea
La adición de AVANDIA a metformina o sulfonilurea dio lugar a reducciones significativas de la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes por separado. Estos resultados son consistentes con un efecto aditivo en el control glucémico cuando AVANDIA se utiliza como terapia combinada.
Combinación con metformina
Un total de 670 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo/activo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia de AVANDIA en combinación con metformina.AVANDIA, administrado en regímenes de dosificación diaria o dos veces al día, se añadió al tratamiento de los pacientes que estaban inadecuadamente controlados con una dosis máxima (2,5 gramos/día) de metformina.
En un ensayo, los pacientes inadecuadamente controlados con 2.5 gramos/día de metformina (media de FPG de 216 mg/dL y media de HbA1c de 8,8%) fueron aleatorizados para recibir 4 mg de AVANDIA una vez al día, 8 mg de AVANDIA una vez al día o placebo además de metformina. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la FPG y la HbA1c en los pacientes tratados con las combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA una vez al día y 8 mg de AVANDIAuna vez al día, frente a los pacientes que continuaron con metformina sola (Tabla 10).
Tabla 10: Parámetros glucémicos en un ensayo de combinación de 26 semanas de AVANDIA.semanas de AVANDIA más metformina
| Parámetros | Metformina N = 113 |
AVANDIA 4 mg una vez al día + Metformina N = 116 |
AVANDIA 8 mg una vez al día +Metformina N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Línea de base (media) | 214 | 215 | 220 |
| Cambio desde la línea de base (media) | 6 | -33 | -48 |
| Diferencia respecto a metformina sola (media ajustada) | – | -40a | -53a |
| Porcentaje de pacientes con una disminución de ≥30 mg/dL con respecto al valor inicial | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Valor inicial (media) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Cambio respecto a la línea de base (media) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Diferencia respecto a metformina sola (media ajustada) | – | -1.0a | -1,2a |
| % de pacientes con una disminución de ≥0,7% con respecto al valor inicial | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0,0001 en comparación con metformina. | |||
En un segundo ensayo de 26 semanas, los pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con 2,5 gramos/día de metformina que fueron aleatorizados para recibir la combinación de AVANDIA 4 mg dos veces al día y metformina (N = 105) mostraron una mejora estadísticamente significativa en el control glucémico con un efecto medio del tratamiento para la FPG de -56 mg/dL y un efecto medio del tratamiento para la HbA1c de -0,8% sobre la metformina sola. La combinación de metformina y AVANDIA dio como resultado niveles más bajos de FPG y HbA1c que cualquiera de los dos agentes por separado.
Los pacientes que estaban inadecuadamente controlados con una dosis máxima (2,5 gramos/día) de metformina y que fueron cambiados a monoterapia con AVANDIA demostraron una pérdida de control glucémico, como se evidenció por los aumentos de FPG y HbA1c. En este grupo, también se observaron aumentos de LDL y VLDL.
Combinación con una sulfonilurea
Un total de 3.457 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en diez ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo/activo, de 24 a 26 semanas de duración, y un ensayo doble ciego, controlado activamente, de 2 años de duración, en pacientes de edad avanzada, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIAen combinación con una sulfonilurea. Se administró AVANDIA 2 mg, 4 mg u 8 mg diarios, una vez al día (3 ensayos) o en dosis divididas dos veces al día (7 ensayos), a pacientes inadecuadamente controlados con una dosis submáxima o máxima de sulfonilurea.
Tabla 11: Parámetros glucémicos en ensayos de combinación de 24 a 26 semanas de AVANDIA más sulfonilurea
| Dos veces al día.Dosificación diaria dividida (5 ensayos) | Sulfonilurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg dos veces al día + Sulfonilurea N = 497 |
Sulfonilurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg dos veces al día + Sulfonilurea N = 346 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Línea de base (media) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Cambio desde la línea de base (media) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Diferencia respecto a la sulfonilurea sola (media ajustada) | – | -42a | – | -53a |
| Porcentaje de pacientes con una disminución de ≥30 mg/dL respecto al valor inicial | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Línea de base (media) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 |
| Cambio respecto al valor inicial (media) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 |
| Diferencia respecto a la sulfonilurea sola (media ajustada) | – | -1,1a | – | -1,4a |
| % de pacientes con ≥0.Disminución del 7% desde el inicio | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Una vez al díaDosificación diaria (3 ensayos) | Sulfonilurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg una vez al día + Sulfonilurea N = 172 |
Sulfonilurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg una vez al día + Sulfonilurea N = 176 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Línea de base (media) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Cambio desde la línea de base (media) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Diferencia respecto a la sulfonilurea sola (media ajustada) | – | -47a | – | -66a |
| Porcentaje de pacientes con una disminución de ≥ 30 mg/dL respecto al valor inicial | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Línea de base (media) | 8.6 | 8,8 | 8,9 | 8,9 |
| Cambio respecto a la línea de base (media) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 |
| Diferencia respecto a la sulfonilurea sola (media ajustada) | – | -0,9a | – | -1.4a |
| % de pacientes con ≥ 0,7% de disminución con respecto al valor inicial | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 en comparación con la sulfonilurea sola. | ||||
Uno de los ensayos de 24 a 26 semanas incluyó a pacientes que estaban inadecuadamente controlados con dosis máximas de gliburida y se cambiaron a 4 mgo de AVANDIA al día como monoterapia; en este grupo se demostró la pérdida de control glucémico, evidenciada por los aumentos de FPG y HbA1c.
En un ensayo doble ciego de 2 años de duración, los pacientes de edad avanzada (de 59 a 89 años de edad) que tomaban una sulfonilurea a medias (glipizida 10 mg dos veces al día) fueron aleatorizados a la adición de AVANDIA (n = 115, 4 mg una vez al día hasta 8 mg según necesidad) o a un aumento continuo de glipizida (n = 110), hasta un máximo de 20 mg dos veces al día. La media de la FPG y la HbA1c basales fue de 157 mg/dl y 7,72%, respectivamente, para el brazo que recibió AVANDIA más glipizida, y de 159 mg/dl y 7,65%, respectivamente, para el brazo que recibió glipizida. La pérdida de control glucémico (FPG >180 mg/dL) se produjo en una proporción significativamente menor de pacientes (2%) con AVANDIA más glipizida en comparación con los pacientes del brazo de tratamiento ascendente con glipizida (28,7%). Alrededor del 78% de los pacientes en tratamiento combinado completaron los 2 años de terapia, mientras que sólo el 51% lo hizo en monoterapia con glipizida. El efecto de la terapia combinada sobre la FPG y la HbA1c fue duradero a lo largo del período de 2 años del ensayo, con pacientes que alcanzaron una media de 132 mg/dL para la FPG y una media de 6,98% para la HbA1c en comparación con ningún cambio en el brazo de glipizida.
Combinación con sulfonilurea más metformina
En dos ensayos doblemente ciegos y controlados con placebo de 24 a 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIA en combinación con sulfonilurea más metformina, AVANDIA 4 mg u 8 mg diarios, se administró en dosis divididas dos veces al día, a pacientes inadecuadamente controlados con dosis submáximas (10 mg) y máximas (20 mg) de gliburida y dosis máximas de metformina (2g/día). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la FPG y la HbA1cen los pacientes tratados con las combinaciones de sulfonilurea más metformina y 4 mg de AVANDIA y 8 mg de AVANDIA frente a los pacientes que continuaron con sulfonilurea más metformina, como se muestra en la Tabla 12.
Tabla 12: Parámetros glucémicos en un ensayo combinado de 26semanas de AVANDIA más sulfonilurea y metformina
| Parámetro | Sulfonilurea + Metformina N = 273 |
AVANDIA 2 mg dos veces al día + Sulfonilurea + Metformina N = 276 |
AVANDIA 4 mg Dos Veces al Día + Sulfonilurea + Metformina N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Línea de base (media) | 189 | 190 | 192 |
| Cambio desde la línea de base (media) | 14 | -19 | -40 |
| Diferencia respecto a sulfonilurea más metformina (media ajustada) | – | -30a | -52a |
| Porcentaje de pacientes con una disminución de ≥30 mg/dL desde el inicio | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Inicial (media) | 8.7 | 8,6 | 8,7 |
| Cambio desde el inicio (media) | 0,2 | -0.4 | -0,9 |
| Diferencia respecto a sulfonilurea más metformina (media ajustada) | – | -0.6a | -1,1a |
| % de pacientes con una disminución de ≥ 0,7% desde el inicio | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 en comparación con el placebo. | |||