PMC

DIFFERENTIEL DIAGNOSE AF ORALE ULCERATIONER

Hvor der stilles en diagnose af RAS, skal potentielt oversete årsager til orale sår overvejes (tabel 2). Adskillige tilstande kan præsentere sig med slimhinder i form af aphthøse ulcera, hvilket kræver en grundig undersøgelse for at indsnævre differentialdiagnosen. Fysisk undersøgelse bør bruges til at screene for traumer sekundært til tandlægeapparater, udbredte vesikulobullousudbrud og tegn på hormonel ubalance. Tilstedeværelsen af feber bør medføre undersøgelse for infektion og, hvis feberen er tilbagevendende, for feber syndromer (tabel 2). Blodprøver bør anvendes til at udelukke hæmatologiske eller ernæringsmæssige mangler og antistoffer relateret til autoimmunitet. Differentialdiagnosen for orale ulcerationer omfatter flere entiteter, herunder tilbagevendende aphthøs stomatitis, lægemiddelinducerede mucokutane syndromer, autoimmune lidelser, hæmatologiske lidelser, ernæringsmangler, feber syndromer, vesikulobulloøse sygdomme og infektion.3 Der kan ikke stilles en diagnose af RAS, medmindre andre årsager til aphthøs stomatitis er blevet overvejet og afvist.

Recidiverende aphthous stomatitis. RAS, den mest almindelige lidelse, der påvirker mundhulen, er karakteriseret ved tilbagevendende forstyrrelser af mundslimhinden i form af smertefulde sår.1 Det er en udelukkelsesdiagnose, og andre årsager til ulcerøs stomatitis bør undersøges, før der stilles en diagnose af RAS. RAS tegner sig for 25 procent af de tilbagevendende sår hos voksne og 40 procent hos børn.4 Sværhedsgraden af stomatitis repræsenteres af en af tre undertyper.

Mindre RAS. Minor RAS er den mest udbredte form og forekommer typisk hos patienter, der er 5 til 19 år gamle. Udbruddene er karakteriseret ved nogle få, overfladiske, runde ulcerationer, der er <10 mm og ledsaget af en grå pseudomembran og erytematøs halo.5 Minor Aphthae er normalt begrænset til læberne, tungen og den bukkale slimhinde.4

Major RAS. Major RAS har en bredere udbredelse (almindeligvis strækker den sig til gingiva og svælgeslimhinden), er større i størrelse (>10 mm) og har en længere varighed af udbruddet. Mindre aphthae forsvinder typisk inden for 14 dage efter præsentationen, mens større aphthae kan vare i over seks uger. Endvidere udgør større aftæer også en betydelig risiko for ardannelse.5

Herpetiform RAS. Herpetiform RAS viser sig med snesevis af små, dybe sår, der ofte vokser sammen og derfor præsenterer sig som store sår med en uregelmæssig kontur. Udbruddene er ikke skæmmende og forsvinder typisk inden for en måned. Uanset undertypen kan RAS-læsioner forringe ens evne til effektivt at tale, synke og opretholde tandhygiejne.5

Druginducerede mucokutane syndromer og deres idiopatiske modstykker. Der er stærke beviser for, at flere mucokutane udbrud forekommer som følge af farmakologisk behandling. Disse mucokutane udbrud varierer i sværhedsgrad (spektret kan spænde fra benignt til livstruende) og er blevet associeret med flere klasser af lægemidler, herunder antibiotika, kemoterapimidler, antiepileptika, diuretika, antiinflammatoriske midler og antiretrovirale midler. Selv om følgende enheder varierer histologisk, er det ofte ikke nødvendigt at stille en vævsdiagnose for at stille diagnosen ny eller tilbagevendende aphthøs ulceration. Patientens alder og en grundig anamnese, herunder eventuelle nylige hospitalsindlæggelser og eventuelle håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin i forbindelse med symptomdebut, er værdifulde ved vurdering af muligheden for et lægemiddelinduceret mucokutant syndrom. Ud over faste lægemiddeludbrud kan flere dermatitider, såsom lineær immunoglobulin A (IgA)-bullous dermatose, cicatriciel pemphigoid, pemphigus vulgaris eller deres lægemiddelinducerede modstykker præsentere sig som aphthøs stomatitis. Den kliniske præsentation og de karakteristiske histopatologiske fund i forbindelse med hver enkelt udbrud er afgørende for at opnå en diagnose.

Fikserede lægemiddeludbrud (FDE) forekommer typisk inden for en til to uger efter den første eksponering for et lægemiddel og inden for 1-2 dage efter gentagen eksponering. Kutane manifestationer omfatter en eller få skarpt afgrænsede, runde, ødematøse plaques. Inden for læsionen kan der være et centralt område med mørkhed, ulceration eller epidermal afløsning. Disse læsioner fordeler sig fortrinsvis på læber, ansigt, hænder, fødder og genitalier. Når det er lokaliseret til mundslimhinden, kan FDE manifestere sig som ulcerativ aphthøs stomatitis.6 Klassisk er sulfonamider det hyppigste lægemiddel, der er forbundet med FDE, med ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), barbiturater, tetracykliner og carbamazepin, der også ofte er impliceret.7,8 Mere specifikt i forbindelse med orale ulcerationer er bisfosfonater, kemoterapimidler (dvs. methotrexat), vasodilatatorer (nicorandil) og propylthiouracil alle blevet impliceret som udløsere af tilbagevendende ulcerativ stomatitis. Naproxen og cotrimoxazol viste sig at være de vigtigste induktorer af lægemiddelrelaterede orale læsioner placeret på tungens dorsum eller på den hårde gane.6 Når der er mistanke om faste lægemiddeludbrud, er det generelt acceptabelt at seponere alle lægemidler, der ikke er akut vigtige for patientens velbefindende. Indgivelse af topiske kortikosteroider og antihistaminer, ud over ophør af alle mulige lægemiddelansvarlige, er rimelig behandling af en formodet fast lægemiddeludslæt.

Linear IgA bullous dermatose (LABD) manifesterer sig med spændte vesikler og bullae, der optræder et sted fra 1 til 15 dage efter, at en medicinering er påbegyndt. Den er forårsaget af IgA autoantistoffer produceret mod flere forskellige antigener i basalmembranzonen.9 Guldstandarden til at stille diagnosen LABD er direkte immunofluorescens (DIF). Ved DIF er der lineære aflejringer af IgA langs basalmembranen ved dermal-epidermal junction (DEJ). Der kan også sjældent være sameksistens af IgG, IgM og C3.9 Det lægemiddel, der oftest er involveret, er vancomycin, efterfulgt af penicilliner og cefalosporiner, captopril, NSAID’er, phenytoin, rifampinsulfonamider, amiodaron, furosemid, lithium og granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF). Resolution sker typisk inden for fire uger efter ophør med medicinering, selv om dapson eller sulfapyridin er effektive behandlinger til fremskyndet resolution.9

Cicatricial pemphigoid, også kendt som slimhindepemphigoid, er en autoimmun blæresygdom, der påvirker basalmembranzonerne i konjunktiva, mundhule, nasopharynx, larynx, esophagus, genitourinary tract og anus. Sygdommen i munden viser sig som blærer, erosioner, desquamativ gingivitis og i visse tilfælde arvævsdannelse. Diagnosen stilles ved hjælp af en kombination af kliniske fund og direkte immunofluorescensundersøgelser af perilesionale slimhinder, der viser aflejring af IgG, C3 og lejlighedsvis IgA langs basalmembranzonen. Behandlingen afhænger af de berørte steder og sygdommens omfang; svære tilfælde behandles normalt indledningsvis med systemiske kortikosteroider efterfulgt af en steroidbesparende behandling.10

Medicininduceret pemphigus udgør 10 procent af de samlede tilfælde af pemphigus i de udviklede lande. Der er betydelige beviser for, at et humoralt immunrespons mod desmosomer udløses af en sulfhydryl- eller thiolgruppe, som findes på specifikke lægemidler. Thiolgrupperne menes at interagere med proteiner, der fremkalder antigenicitet af desmogleiner, hvilket fører til antistofproduktion. Penicillamin og captopril er de mest almindeligt involverede, men penicillin, ACE-hæmmere, guldnatriumthiomalat og pyritinol er også almindelige syndere. I modsætning til klassisk pemphigus vulgaris er direkte immunofluorescens af perilesional hud ikke altid positiv ved lægemiddelinduceret pemphigus. Lægemiddelinduceret pemphigus forsvinder ofte, efter at lægemidlet er ophørt.11

Stevens-Johnson-syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er sjældne, livstruende (henholdsvis 25 % og 35 % dødelighed) mucokutane udbrud, der opstår som følge af adskillelse af huden ved dermal-epidermal junction. Da SJS og TEN udgør et enkelt sygdomsspektrum og kun adskiller sig i omfanget af involvering af kroppens overfladeareal, udløses de ofte af de samme lægemidler.12 Antibiotika, efterfulgt af NSAID’er og antikonvulsiva, er de mest almindelige udløsende stoffer i SJS/TEN-spektret. Trimethoprim-sulfamethoxazol, phenytoin, nevirapin, phenobarbital og lamotrigin er specifikke lægemidler, der ofte er involveret. Inden for en til tre uger efter indførelsen af det pågældende lægemiddel kan patienterne udvikle systemiske symptomer som f.eks. utilpashed, feber, hovedpine og hoste, efterfulgt af et makulært udslæt. Læsionerne viser sig som sammenvoksende, ømme, erythematøse eller mørke pletter med et positivt Nikolsky-tegn. Der er næsten altid tale om inddragelse af mund-, øjen- eller kønsslimhinden. Når der er mistanke om SJS eller TEN, skal patienten indlægges på en intensivafdeling med henblik på aggressiv behandling for at undgå væsketab og infektion.13

Malabsorptionsforstyrrelser og deres tilknyttede hæmatologiske mangler. Tilbagevendende orale sår opstår ofte som en manifestation af et dårligt fungerende mave-tarmkanalen. Inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki og andre malabsorptionssyndromer er ofte associeret.

Orale læsioner findes hos op til 20 procent af patienter med Crohns sygdom, og mens disse læsioner kan variere i grov morfologi, afslører deres histologi granulomer i 90 procent af tilfældene.14 Orale aphter i forbindelse med Crohns sygdom forekommer typisk som lineære erosioner langs de mandibulære og maxillære sulci. Pyostomatitis vegetans (den orale ækvivalent til pyoderma gangrenosum, der ses ved colitis ulcerosa og Crohns sygdom) er en separat enhed, der kan skelnes ved biopsi, men er også i differentialdiagnosen af smertefulde orale læsioner hos en patient, der lider af Crohns sygdom. Histopatologien af et oralt ulcus ved Crohns sygdom viser den klassiske granulomatøse inflammation, mens pyostomatitis vegetans viser akantose med neutrofiler.15

I en stor canadisk undersøgelse af patienter med biopsibevist cøliaki indrømmede 16 procent af børnene (<16 år) og 26 procent af de voksne at have tilbagevendende aphthøse ulcus.16 Patogenesen for aphthøse sår ved cøliaki er uklar, selv om den kan være relateret til lave serumjern-, folinsyre- og B12-niveauer sekundært til malabsorption hos disse patienter16 . Det bør erkendes, at orale læsioner i forbindelse med cøliaki kan gå flere år forud for gastrointestinale symptomer, så screening for vævstransglutaminase og endomysiale antistoffer bør udføres, selv i fravær af gastrointestinale læsioner.

En række hæmatologiske mangler har vist sig at være mere almindelige hos patienter med tilbagevendende aphthøse ulcera end i den generelle befolkning. En nylig undersøgelse viste, at mangel på vitamin B12, folat og jern, der forekommer alene eller sammen, er blevet forbundet med aphthøs stomatitis hos patienter i alle aldre. Undersøgelsen viste, at den samlede hyppighed af hæmatologiske mangler var 56,2 procent hos 32 voksne patienter med tilbagevendende aphthose mod syv procent af kontrolpersoner, der levede i samme geografiske område.2 Anæmi, der muligvis var forårsaget af disse mangler, blev fundet hos 34,4 procent af patienterne med tilbagevendende aphthose mod 6,9 procent af kontrolpersonerne. En komplet blodtælling kan være diagnostisk for disse mangler, og det har vist sig, at aphthous stomatitis reagerer dramatisk på tilskud hos disse patienter.2 Muligheden for C-vitaminmangel bør også undersøges, da en undersøgelse viste, at daglig administration af 2000 mg/m2 ascorbat resulterede i en 50-procent reduktion i udbrud af orale sår og et fald i smerteniveauet hos patienter med mindre tilbagevendende aphthous stomatitis.5

Behcet’s sygdom. Behcet’s sygdom, en vaskulitis med en kompleks ætiologi, er forbundet med betydelige orale og genitale ulcerationer. I 80 procent af tilfældene er mucosal aphthose det fremtrædende tegn. Der kan observeres øjenbetændelse i form af anterior eller posterior uveitis, hudlæsioner som erythema nodosum og sjældnere underskud i centralnervesystemet. Vaskulære læsioner i små og store kar forekommer ofte og kan vise sig som koronararteriitis, arteriel eller venøs trombose. En positiv pathergy-test kan være nyttig, men er ikke nødvendig for at stille diagnosen Behcet’s sygdom.17 Patienterne kan præsentere sig med slimhindeaftose og hæmoptysis som deres eneste klager. Der findes ikke noget patognomonisk fund ved Behcets sygdom; diagnosen stilles snarere på grundlag af et pointsystem (tilbagevendende okulær involvering, tilbagevendende oral aftose og tilbagevendende genital aftose er hver to point, og hudlæsioner, CNS-involvering og vaskulære læsioner er hver 1 point), hvor >4 point indikerer Behcets sygdom.17 Histopatologien er uspecifik og viser en leukocytoklastisk vaskulitis. Behandlingen af mucokutan sygdom er ikke kurativ og består primært af topiske og intralesionale steroider, antiinflammatoriske midler og immunsupprimerende lægemidler i svære tilfælde.

Periodiske feber syndromer og andre autoinflammatoriske sygdomme. Slimhindeaftose er ofte et træk ved et systemisk syndrom, der omfatter tilbagevendende feber uden kendt infektionskilde; sådanne syndromer kaldes autoinflammatoriske sygdomme. PFAPA-syndromet (periodisk feber, aphthous stomatitis, faryngitis, cervikal adenitis), cyklisk neutropeni og hyperimmunoglobulin D er nogle af de autoinflammatoriske sygdomme, der bør overvejes i differentialdiagnosen af tilbagevendende aphthous stomatitis, når der også er tale om vedvarende eller cyklisk feber.

PFAPA-syndromet, også kendt som Marshalls syndrom, er en arvelig autoinflammatorisk sygdom, der er karakteriseret ved tre til seks dages feberepisoder hver fjerde til ottende uge18 . Feberepisoderne ledsages af aphthøs stomatitis, cervikal adenitis, faryngitis, abdominalsmerter og ledsmerter.19 PFAPA er det mest almindelige feber-syndrom hos børn, men den nøjagtige genetiske markør, der er ansvarlig, er ikke blevet bestemt. Patienterne er fuldstændig asymptomatiske mellem episoderne, og anfaldene reagerer typisk hurtigt på en enkelt dosis kortikosteroider. Selv om kortikosteroider mindsker sværhedsgraden af anfaldene, forhindrer de ikke fremtidige anfald. I nogle tilfælde har indgift af steroider faktisk øget hyppigheden af anfald. Det er blevet foreslået, at niveauerne af interleukin 1 (IL-1), specifikt IL-1β, er forhøjet i PFAPA, og behandling med en rekombinant IL-1-receptorantagonist har givet lovende respons hos patienterne. Colchicin-administration har også vist sig at være lovende med hensyn til at reducere antallet af PFAPA-anfald ved at mindske neutrofil migration og adhæsion, selv om der er behov for yderligere undersøgelser med flere forsøgspersoner. I visse refraktære tilfælde er adenotonsillektomi en mulig løsning.18

Når tilbagevendende aphthous ulcus opstår med en periodicitet på ca. hver tredje uge, bør dermatologen gøres opmærksom på muligheden for cyklisk neutropeni.20 Cyklisk neutropeni nedarves i et autosomalt dominerende mønster, så der er normalt en familiehistorie til stede, og episoder af neutropeni er til stede ved eller kort efter fødslen. Mutationer i ELANE-genet, som koder for neutrofilt elastase, er ansvarlige for at forårsage cyklisk neutropeni.20 Episoderne forekommer hver 21. dag og varer mellem tre og fem dage. Patienterne præsenterer sig med smertefulde sår i munden og i tyktarmen, faryngitis, tilbagevendende feber og mavesmerter. Dermatologer og tandlæger bør være opmærksomme på muligheden for cyklisk neutropeni hos en pædiatrisk patient, der præsenterer sig med tilbagevendende orale sår eller parodontitis.21

Hyperimmunoglobulin D syndrom (HIDS) er en autosomal recessiv lidelse, der viser sig i løbet af det første leveår med febrile episoder af fire til syv dages varighed, palpabel lymfadenopati, splenomegali og mucokutane læsioner. Afthøse sår forekommer i stort antal i 49 procent af tilfældene af HIDS og er så fremtrædende, at tilfælde er blevet fejldiagnosticeret som Behcet’s sygdom, før man nåede frem til en diagnose af HIDS.22,23

Infektion. Selv om det er vanskeligt at implicere på grund af normal kolonisering af mundslimhinden, har flere bakterier, vira og svampe været anset for at spille en rolle i enten at fremskynde eller forevige tilbagevendende aphthous stomatitis.

Helicobacter pylori (H. pylori) er en gramnegativ bakterie, der er bedst kendt for at kolonisere maveslimhinden og spille en stor rolle i dannelsen af mavesårssygdomme. H. pyloris rolle i RAS er imidlertid mere kontroversiel. Det blev engang anset for at være en udløser af RAS, når H. pylori-bakterier blev isoleret fra aktive sår, og udryddelse af infektionen førte til en opløsning af orale sår. Nyere litteratur tyder på, at H. pylori snarere er en passagerinfektion og ikke en egentlig udløsende faktor for RAS.24 Der er kun få beviser for, at der er en bakteriel udløsende faktor for RAS, selv om den store bakteriel belastning i den normale mundflora kan forringe eller forsinke helingen af aktive sår.

I den pædiatriske befolkning er orale enanthems hyppigt forekommende i forbindelse med systemisk virusinfektion. Herpangina og mund- og klovsyge viser sig begge med orale vesikler og er forårsaget af stammer af ikke-polio enterovirus, herunder echovirus og coxsackievirus. Herpangina viser sig som regel som flere små blærer på de forreste pandelapper, tonsiller, den bløde gane eller uvula. Blærerne fra mund- og klovsyge rammer slimhinden, tungen, den bløde gane og gingiva. Læsioner på hænder og fødder er røde papler, der udvikler sig til vesikler omgivet af en rød halo. Begge virussyndromer er forbundet med utilpashed, feber og sygdom i de øvre luftveje, som kun håndteres ved understøttende behandling.25,26

I både pædiatriske og voksne populationer fejldiagnosticeres herpetiform RAS ofte som herpetisk gingivostomatitis, så det er rimeligt at foretage en Tzanck-udstrygning, viral kultur eller viral polymerasekædereaktion (PCR) eller en hudbiopsi af læsionerne for at udelukke herpes simplex-infektion. Tilstedeværelsen af utilpashed, feber, hovedpine, anoreksi og irritabilitet kan tyde på en klinisk diagnose af herpetisk gingivostomatitis, da der typisk ikke er prodromale symptomer i forbindelse med herpetiform RAS.

Miljøfaktorer. I flere år troede man, at natriumlaurbærsulfat (SLS), et syntetisk vaske- og rengøringsmiddel, der anvendes i tandplejemidler, kosmetik og personlige plejeprodukter, kunne fremskynde udbrud af RAS. Det blev postuleret, at SLS denaturerede det orale mucinlag og derved blotlagde det underliggende epitel.27 Et nyere randomiseret kontrolleret klinisk forsøg sammenlignede hyppigheden af RAS-udbrud hos ramte patienter med kontrolpatienter, der anvendte formuleringer med varierende mængder SLS. Det blev i dette forsøg konkluderet, at SLS-frie produkter påvirkede sårhelingsprocessen positivt, men at de ikke reducerede antallet af aphter eller antallet af episoder hos forsøgspersonerne.28

En nyere undersøgelse undersøgte forholdet mellem psykologisk stress, RAS og oral lichen planus. Det blev konkluderet, at der er en høj korrelation mellem niveauer af angst, depression og psykologisk stress med symptomer på både RAS og oral lichen planus.29 En separat smartphone-undersøgelse udført i 2014 viste, at RAS ikke var forbundet med den generelle depressionssværhedsgrad, målt ved træk som tristhed, søvnløshed, nedsat koncentrationsevne, selvbebrejdelse, dødstanker eller anhedoni. I denne undersøgelse var RAS imidlertid forbundet med øget søvn, nedsat appetit, lav energi og følelse af sløvhed.30

Interessant nok har flere undersøgelser rapporteret om en beskyttende effekt af rygning på aphthous stomatitis.31,32 En nyere tværsnitsundersøgelse anerkendte en beskyttende effekt af nikotin på RAS på en dosisafhængig måde. Det blev konkluderet, at rygning kun er beskyttende ved et tilstrækkeligt højt forbrug til at resultere i meget høje nikotin-koncentrationer, der danner et beskyttende keratinlag over mundslimhinden. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem varigheden af rygning og sværhedsgraden af RAS-læsioner. Det skal bemærkes, at der heller ikke var nogen ændring i allerede eksisterende sår med rygning.32