Behandling / Håndtering
De grundlæggende principper for håndtering af kritisk syge patienter er fortsat fokuseret på den indledende opmærksomhed på luftveje, vejrtrækning og kredsløb. Overvej endotracheal intubation hos patienter med forværrede tegn og symptomer på toksicitet på grund af risikoen for hurtig hæmodynamisk forværring – nogle går ind for præadministration af atropin for at udligne vagalt medieret hypotension og bradykardi under laryngoskopi.
Hvis hurtig forværring ikke er tydelig, bør patienten stadig være på en kontinuerlig hjertemonitor med tæt, intensiv overvågning. Anamnese bør fokusere på underliggende medicinske tilstande, type af indtaget formulering (øjeblikkelig vs. langvarig frigivelse), medgift og tidspunkt for indtagelse. Der skal foretages et EKG for at identificere konduktionsanormaliteter. Atropin er for det meste ineffektivt ved alvorlig CCB-toksicitet.
Brug intravenøse krystalloider under den indledende genoplivning, mens man er opmærksom på risikoen for væskeoverbelastning ved lægemiddelinduceret inotropisk svigt. Derfor kan det være nyttigt at foretage en dynamisk vurdering af væskereaktionsevne med pulstrykvariabilitet eller slagvolumenvariabilitet.
Søg endelig tidlig konsultation hos en medicinsk toksikolog eller et giftkontrolcenter. Kardiologisk konsultation er også klogt i betragtning af sandsynligheden for en transvenøs pacemaker eller intra-aortisk ballonpumpe ved alvorlig overdosering.
Konventionelle dekontamineringsforanstaltninger som urinalkalinisering, hæmodialyse eller hæmofiltrering er ineffektive ved CCB-toksicitet på grund af deres store fordelingsvolumen og lipofile natur. Hel tarmskylning er den vigtigste eliminationsmetode ved præparater med forlænget frigivelse.
Gastrointestinal afgiftning
Der er uenighed om nytten af GI-dekontaminering hos patienter med tidlig intervention. Den bør ikke have forrang for genoplivning, og undgå den hos ustabile patienter.
Administrer aktivt kul i en dosis på 1 gm/kg inden for 1 til 2 timer for at opnå maksimal gavn. I en undersøgelse af en frivillig forsøgsperson reducerede indgivelse af trækul 2 timer efter indtagelse af amlodipin absorptionen med 49 % sammenlignet med kontroller. Den foretrukne metode til dekontaminering er hel tarmskylning (WBI). Ved stor indtagelse af langtidsfrigivelsesformuleringer bør man overveje at anvende aktivt kul i op til 4 timer og/eller WBI. Aktivt kul kan fortsat anvendes i en dosis på 0,5 mg/kg hver 2. til 4. time, forudsat at der er tarmlyde og ingen tegn på obstruktion eller perforation.
Farmakologiske behandlinger
Calcium
Rationalet bag calciumadministration er, at en øget ekstracellulær koncentration vil fremme calciuminflux via deblokkerede L-type calciumkanaler. Responsen er imidlertid variabel og suboptimal med alvorlig toksicitet. Calcium kan forbedre hypotension og konduktionsforstyrrelser, men er mindre effektivt i forbindelse med behandling af bradykardi. Den optimale dosis varierer fra 4,5 til 95,3 mEq/L baseret på rapporter, og der synes ikke at være nogen identificerbar dosis-responsrelation.
Calciumchlorid indeholder tre gange så meget elementært calcium på vægt-til-vægt-basis som calciumgluconat. (10 % calciumchlorid: 272 mg elementært calcium eller 13,6 mEq/1g ampul; 10 % calciumgluconat: 90 mg elementært calcium eller 4,5 mEq/1g ampul). CaCl bør dog ideelt set administreres via en central linje på grund af risikoen for hudnekrose ved ekstravasation. Den første anbefalede dosis er 10-20 ml 10 % calciumchlorid (30-60 ml for calciumgluconat) med gentagne boluser hvert 10-20 minut i 3 eller 4 yderligere doser, hvis det kliniske respons er utilstrækkeligt. Giv bolusser over 5 minutter, da hurtigere administration kan forårsage hypotension, atrioventrikulær dissociation og ventrikelflimmer.
Da virkningen af calcium er forbigående, anbefaler nogle centre en infusion af calciumchlorid, der titreres efter virkning og overvågning af calciumniveauerne, normalt med 0,2 til 0,4 ml/kg/time. Kerns et al. anbefaler overvågning af calciumniveauet 30 minutter efter start af infusionen og hver 2. time under infusionen. Calciumgluconat er sikkert gennem en perifer IV, men kræver større mængder for at opnå den samme calciumdosis. Der har været tilfælde af multiorgansvigt med akut tubulær nekrose, levernekrose, milteinfarkt og hudpåvirkning som følge af calcifylakse i forbindelse med overaggressiv brug af calcium i forbindelse med CCB-overdosering. De fleste behandlere vil administrere calcium som en indledende foranstaltning, men hvis toksiciteten gentager sig eller forværres, vil de skifte til andre interventioner.
Insulin
Hyperinsulinæmisk euglykæmi (HIE) er opstået som en potent terapi for alvorlig forgiftning af calciumkanalblokkere. Eksperimentelle modeller viser, at CCB-toksicitet forskyder myokardiets substratpræference til kulhydrater fra frie fedtsyrer; således er den kardiale substrattilførsel nedsat. CCB’er reducerer også insulinsekretionen, skaber insulinresistens i vævet og forstyrrer glukosekatabolismen, hvilket fører til mælkesyrebakterier og metabolisk acidose. Insulin, der administreres i en sådan situation, bidrager til at vende alle disse forstyrrelser i metabolismen. Insulin har en direkte positiv inotropisk virkning, der bidrager til dets kliniske rolle her.
Grundlaget for insulin anvendt ved CCB-toksicitet stammer fra flere hundeundersøgelser, der viste en forbedring af hjertefunktionen og overlevelsesraten sammenlignet med placebo, adrenalin, glukagon og calcium ved verapamiloverdosis. En høj dosis er normalt nødvendig, hvilket fører til den indlysende udfordring med hypoglykæmi og hypokaliæmi fra den intracellulære forskydning af kalium.
Den nuværende insulindoseringsanbefaling er 1 enhed/kg almindelig insulin intravenøst bolus efterfulgt af 1 til 10 U/kg/time kontinuerlig infusion. Højere doser er tilladte i refraktære tilfælde. Målet med behandlingen er at opnå hæmodynamisk stabilitet og tilbagetrækning af vasoaktive midler.
Hvor insulinbehandling påbegyndes, skal blodglukose og kalium kontrolleres. Hvis det er mindre end henholdsvis 200 mg/dl og 2,5 meq/L, er det nødvendigt med dextrose- og kaliumtilskud.
Methylenblåt
Methylenblåt kan modvirke vasoplegi efter koronar bypass (lav systemisk vaskulær modstand) ved at hæmme guanylatcyklase, hvorved det cykliske guanosinmonofosfat (cGMP) mindskes og nitrogenoxidsyntesen hæmmes. Det har med succes behandlet refraktære tilfælde af CCB-overdosering som adjuvans til vasopressorer og HIE-behandling. Blålig misfarvning af urin, spyt og hud er forbigående og varer kun 24 timer.
Lipidemulsionsterapi
Intravenøs lipidemulsion er en olie-i-vand-emulsion, der skaber en lipidfase i plasmaet og trækker et lipidopløseligt lægemiddel ind i lipidfasen i blodet. Infusion af lipidemulsion kan seponere intenst lipofile lægemidler som verapamil og diltiazem og dermed reducere deres fordelingsvolumen.
Der findes også en teori om forbedret metabolisme, der hævder, at infusionen af lipidemulsion giver en vedvarende fedtsyre-energikilde til myocytten under et toksisk metabolisk miljø.
Rollen og effektiviteten af lipidemulsionsterapi ved CCB-toksicitet er hovedsagelig baseret på dyreforsøg og caserapporter og anbefales derfor kun ved refraktært chok eller alvorlig toksicitet, der ikke reagerer på konventionelle behandlinger.
American Society of Regional Anesthesia anbefaler en initial bolus på 1,5 ml/kg af 20 % lipidemulsion efterfulgt af 0,25 til 0,5 ml/kg/min over 30 minutter. Det kan interferere med analysen af blodglukose og magnesium, og derfor bør der indsamles blodprøver før infusionen og overvåges serumtriglyceridniveauer.
Rapporterede bivirkninger ved behandling i høje doser og flere administrationer omfatter akut pancreatitis, ARDS, interferens med vasopressorer og fedtoverbelastningssyndrom, der inducerer hepatosplenomegali, kramper, fedtemboli og koagulopati.
Glucagon
Glucagon, der udskilles fra alfaceller i pancreas, virker gennem aktivering af adenylatcyclase via G-proteiner, hvilket resulterer i en positiv kronotropisk og inotropisk effekt. Bailey et al. viste en forbedring af hjertefrekvensen, hjertekapaciteten og omvendelse af AV-blokeringer i dyremodeller af CCB-overdosering ved hjælp af glucagon. En bolus på 5 til 10 mg over 1 til 2 minutter er en passende initial dosis. Virkningerne af administrationen er tydelige inden for 1 til 3 minutter og varer 10 til 15 minutter. På grund af den korte virkningsvarighed bør en intravenøs infusion på 2 til 10 mg/time følge den initiale bolus.
Det er et emetikum og kvalme; opkastning kan forekomme med bolusdoser over 50 mikrogram/kg. Det kan også inducere hyperglykæmi, hypokaliæmi og ileus.
Katecholaminer
Refraktær hypotension og shock kan skyldes både kardiel depression og tab af perifer vaskulær modstand ved alvorlig CCB-toksicitet. Katecholamininfusion kan blive nødvendig i en sådan situation ud over de andre farmakologiske behandlinger. Der har ikke været et enkelt etableret middel at vælge mellem dopamin, noradrenalin, epinephrin eller endog dobutamin. Det optimale valg af middel er derfor uklart. Derfor bør chokmekanismen og vurderingen af hjertets ydeevne være styrende for beslutningerne. I Society of Critical Care Medicine’s konsensusretningslinjer anbefales det at anvende noradrenalin eller adrenalin, idet noradrenalin foretrækkes i tilfælde af vasodilaterende chok. (anbefaling på niveau 1D). På grund af inkonsekvent hæmodynamisk forbedring i case-serierne frarådede arbejdsgruppen brugen af dopamin.
Andre midler
Fosfodiesterasehæmmere som milrinon kan give inotropisk støtte i dekompenseret kardiogent shock. Tilsvarende er levosimendan et inotropt middel, der forbedrer myofilamentresponset på calcium og øger myokardiekontraktionen og derfor kunne være gavnligt ved verapamilforgiftning.
Non-pharmakologiske aspekter af behandlingen
Som tidligere nævnt er håndtering og overvågning på en intensivafdeling af afgørende betydning med adgang til avancerede hæmodynamiske interventioner som transvenøse pacere, intra-aortisk ballonpumpe eller ekstrakorporal membranoxygenering, hvis det er nødvendigt.
Og overvej inkrementelle stigninger i dosis af højdosis insulininfusionsbehandling og veno-arteriel ekstrakorporal membranoxygenering (VA-ECMO) til patienten med refraktært chok.
Når patienten er stabiliseret, kan det være hensigtsmæssigt at træffe foranstaltninger til passende psykiatrisk evaluering og adfærdsmæssig sundhedskonsultation.