Diskuze
VPA byla jako antiepileptikum zavedena ve Spojených státech v roce 1978. Používal se také k léčbě parciálních a generalizovaných záchvatů, akutní mánie, bipolární poruchy a migrény. VPA v toxických koncentracích však může způsobit depresi centrálního nervového systému (CNS) a respirační depresi. Byly hlášeny gastrointestinální účinky včetně nevolnosti, zvracení, průjmu, hepatotoxicity a pankreatitidy. Možnými kardiovaskulárními projevy jsou tachykardie, srdeční blokáda a hypotenze. Renální účinky zahrnují akutní selhání ledvin, metabolickou acidózu s aniontovou mezerou, hypernatrémii a hypokalcémii. Hematologickými komplikacemi jsou leukopenie, anémie a trombocytopenie. Mezi časté abnormality patří edém mozku, křeče, hyperamonémie, koagulopatie a syndrom akutní respirační tísně.
VPA je k dispozici jako perorální přípravky s okamžitým uvolňováním, s enterálním obalem nebo s opožděným uvolňováním a lze jej podávat také intravenózně. Přípravky bez enterálního potahu se rychle vstřebávají s vrcholovými plazmatickými koncentracemi vyskytujícími se 1 až 4 hodiny po požití. Naproti tomu vrchol plazmatických koncentrací po požití enterálně potahovaných tablet nastává až po 4 až 5 hodinách. Byl popsán případ, kdy se maximální plazmatická koncentrace objevila až 13 hodin po požití toxické dávky. Naší pacientce jsme podali druhou dávku aktivního uhlí z důvodu zvýšené obavy, že VPA zůstane v gastrointestinálním traktu, a protože užila formu VPA s prodlouženým uvolňováním.
VPA je rozsáhle metabolizován v játrech prostřednictvím glukuronové konjugace a oxidační cesty (p450) za vzniku biologicky aktivních metabolitů. Vzhledem ke kinetice prvního řádu se poločas může pohybovat od 5 do 20 hodin. Tři hlavní metabolity VPA jsou 2-EN-VPA, 4-EN-VPA a deriváty kyseliny propionové. 2-EN-VPA může zprostředkovat edém mozku, má prodloužený poločas a může být zodpovědný za prodloužené kóma. 4-EN-VPA může zprostředkovat reverzibilní hepatotoxicitu, která způsobuje zvýšení aminotransferáz. Deriváty kyseliny propionové mohou srážet hyperamonémii třemi různými mechanismy: za prvé inhibicí jaterního mitochondriálního enzymu karbamylfosfát syntázy, který je nezbytný pro eliminaci amoniaku během prvního kroku cyklu močoviny; za druhé inhibicí produkce glutaminu ledvinami; a za třetí interakcí s mitochondriálním kofaktorem karnitinem, který je nezbytný pro transport a metabolismus mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Pokud jsou tyto mechanismy dostatečně narušeny, může hladina amoniaku stoupnout natolik, že způsobí encefalopatii. Zvýšené sérové hladiny VPA jsou přímo úměrné zvýšeným hladinám amoniaku a laktátu a nepřímo úměrné hladinám karnitinu.
V případě naší pacientky jsme se obávali jejího předávkování polysubstanciací a její silné predispozice k základnímu jaternímu onemocnění (užívání alkoholu spolu s pozitivitou na hepatitidu B a C). Zahájili jsme léčbu N-acetylcysteinem k léčbě toxicity paracetamolu ve snaze zabránit dalšímu poškození jater v důsledku předávkování paracetamolem. Nebyli jsme si také jisti, která látka přispívá k pokračujícímu zhoršování jejího duševního stavu, a příčin jejího stavu bylo více. Konkrétně jsme zvažovali pacientčino užívání alkoholu, možnou opožděnou eliminaci a zvýšenou volnou hladinu diazepamu v důsledku přítomnosti VPA a skutečnost, že měla u sebe i narkotika z pokusu o sebevraždu. Přesto nás hladina VPA v krvi dosti znepokojovala a měli jsme podezření, že je hlavním faktorem vzhledem k tomu, že vykazovala mnoho příznaků a symptomů souvisejících s jeho toxicitou.
Předávkování VPA může také způsobit elektrolytové abnormality, které zahrnují hypernatrémii, hypokalcémii, hyperosmolalitu a metabolickou acidózu s aniontovou mezerou. Toxicita VPA způsobuje hypernatrémii, protože se jedná o sodnou sůl (13,8 mg sodíku na 100 mg VPA). Hypokalcemie je způsobena vazbou vápníku na metabolity VPA, které působí jako anionty. VPA a jeho metabolity jsou navíc osmoliticky aktivní anionty, které přispívají k hyperosmolalitě a acidóze. Vysoké hladiny laktátu rovněž přispívají k metabolické acidóze a jsou způsobeny neznámým mechanismem. Náš pacient vykazoval mnoho z uváděných elektrolytových abnormalit připisovaných toxicitě VPA. Konkrétně její laboratorní údaje odhalily hypernatrémii, hypokalcemii a metabolickou acidózu s širokou aniontovou mezerou.
Léčba předávkování VPA je především podpůrná se zvážením výplachu žaludku jako možnosti, ačkoli jeho rutinní použití při toxickém požití je v současné době sporné. Podání 50 g aktivního uhlí by mělo být provedeno, pokud je pacient bdělý, orientovaný a při vědomí. Pokud je pacient v komatu, měla by být prvotním zákrokem intubace s mechanickou ventilací. Měly by být monitorovány elektrolyty a korigována nerovnováha. U pacientů s depresí CNS lze zvážit podání naloxonu. Je potenciálně prospěšné a zřídka škodlivé, ale poskytovatelé by si měli uvědomit, že tyto důkazy jsou založeny pouze na kazuistikách použití naloxonu při toxicitě VPA. Montero popsal případ předávkování VPA, kdy byl pacient v hlubokém kómatu s GCS skóre 8. Poté bylo pacientovi podáno 0,4 mg naloxonu a GCS skóre se zlepšilo na 14, přičemž pacient byl schopen verbálně reagovat. Byla zahájena intravenózní infuze naloxonu (5 mg ve 250 ml 5% glukózy-NS rychlostí 0,42 mg/hod), přičemž GCS pacienta se udržovalo na hodnotě 15 po dobu následujících 24 hodin.
Mechanismus účinku naloxonu při toxicitě VPA není znám; předpokládá se však, že VPA zvyšuje koncentraci kyseliny gama amino-máselné (GABA) v mozku. Předpokládá se, že naloxon uplatňuje svůj účinek při toxicitě VPA vytěsněním GABA z jejích receptorů.
Naše pacientka dostala pouze bolusy naloxonu s nepatrným zlepšením mentálního stavu (GCS 3 až GCS 8). Většího účinku však mohlo být dosaženo, pokud by bylo zahájeno kapání naloxonu, jak je doporučeno výše. Bohužel v době, kdy byla výše citovaná zpráva po vyhledání literatury nalezena, byla již pacientka intubována a připojena na mechanickou ventilaci. Reakci našeho pacienta na naloxon jsme považovali za další diagnostickou podporu toxicity VPA způsobující snížený mentální stav vzhledem k několika málo případům zaznamenaným v literatuře. Přesto je zajímavé uvažovat o tom, že by naloxon mohl být v některých případech použit jako překlenovací terapie, aby se zabránilo mechanické ventilaci, dokud sérové hladiny VPA neklesnou na netoxické hodnoty.
Kontraindikací pro použití naloxonu je přecitlivělost. Musí být používán s opatrností u pacientů se známou anamnézou závislosti na opioidech, protože by mohl precipitovat abstinenční příznaky, a musí být také používán s opatrností u pacientů s vrozeným srdečním selháním v anamnéze, protože může precipitovat plicní edém. Mezi další nežádoucí účinky patří: hypertenze, hypotenze, tachykardie, komorová arytmie, srdeční zástava, dušnost, nevolnost, zvracení, průjem, úzkost a záchvaty. Než bude možné naloxon doporučit jako standardní léčbu toxicity VPA, je třeba provést další studie, přesto se na základě omezeného počtu kazuistik zdá, že má přiměřený poměr rizika a přínosu.
Suplementace L-karnitinem se doporučuje u pacientů s depresí CNS, známkami jaterní dysfunkce a hyperamonémií s dávkováním v rozmezí 50 až 100 mg/kg/den až do maximální dávky 2 g/den. Předpokládá se, že mechanismus účinku L-karnitinu souvisí s jeho schopností snižovat zvýšenou hladinu amoniaku, která může přispívat k rozvoji kómatu při toxicitě VPA. Jeho použití zůstává předmětem zkoumání, ale může být zváženo u pacientů (jako je náš případ) s kómatem, zvýšenou hladinou amoniaku a jaterní dysfunkcí. U naší pacientky jsme se rozhodli zahájit podávání L-karnitinu v dávce 100 mg/kg/den ve snaze upravit její hyperamonémii a encefalopatii. V této léčbě jsme pokračovali, dokud se její sérové hladiny amoniaku a VPA nenormalizovaly.
U pacientů, kteří se předávkovali VPA, byla použita hemodialýza i hemoperfuze. VPA je vysoce vázán na bílkoviny a k saturaci dostupných vazebných míst obvykle dochází, když hladiny v krvi dosáhnou 90-100 mcg/ml. Proto mohou v krevním oběhu cirkulovat velmi vysoké sérové hladiny volného VPA a jeho metabolitů, které lze snadno odstranit hemodialýzou s následným zvrácením závažných metabolických abnormalit pozorovaných při toxicitě VPA. Kane a jeho kolegové popsali případ akutního předávkování VPA, který byl léčen pouze vysokoprůtokovou hemodialýzou bez hemoperfuze, a prokázali, že se hemodynamický stav a duševní stav jejich pacienta zlepšil díky akutnímu snížení sérových koncentrací VPA. Došli k závěru, že k léčbě akutní toxicity VPA lze účinně použít samotnou hemodialýzu bez použití hemoperfuze živočišným uhlím s jejími průvodními riziky. V literatuře se objevil malý počet dalších zpráv, které prokázaly urychlené klinické zotavení u 5 z 8 pacientů, kteří podstoupili buď samotnou hemodialýzu, nebo v kombinaci s hemoperfuzí dřevěným uhlím. Vzhledem k dosavadní absenci kontrolovaných klinických studií však není jasné, zda extrakorporální odstranění VPA povede ke zlepšení klinického výsledku. Zdá se, že neexistuje jasný konsenzus ohledně toho, kdy by měla být hemodialýza použita. Burns a jeho kolegové však doporučují extrakorporální odstranění VPA, pokud má pacient refrakterní hypotenzi nebo záchvaty
.