KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Rosiglitazon, ein Mitglied der Thiazolidindion-Klasse von Antidiabetika, verbessert die Blutzuckerkontrolle durch Verbesserung der Insulinempfindlichkeit. Rosiglitazon ist ein hochselektiver und potenter Agonist für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-gamma (PPARγ). Beim Menschen finden sich PPAR-Rezeptoren in wichtigen Zielgeweben für die Insulinwirkung wie Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Leber. Die Aktivierung von PPARγ-Kernrezeptoren reguliert die Transkription von auf Insulin reagierenden Genen, die an der Kontrolle von Glukoseproduktion, -transport und -verwertung beteiligt sind. Darüber hinaus sind PPARγ-responsive Gene auch an der Regulierung des Fettsäurestoffwechsels beteiligt.
Insulinresistenz ist ein gemeinsames Merkmal, das die Pathogenese von Typ-2-Diabetes kennzeichnet. Die antidiabetische Wirkung von Rosiglitazon wurde in Tiermodellen des Typ-2-Diabetes nachgewiesen, bei denen Hyperglykämie und/oder gestörte Glukosetoleranz eine Folge der Insulinresistenz in den Zielgeweben ist. Rosiglitazon senkt die Blutzuckerkonzentration und reduziert die Hyperinsulinämie bei der fettleibigen Maus, der db/db-diabetischen Maus und der fettleibigen Zucker-Ratte.
In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die antidiabetische Aktivität von Rosiglitazon durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Insulinwirkung in Leber, Muskeln und Fettgewebe vermittelt wird. Pharmakologische Studien an Tiermodellen deuten darauf hin, dass Rosiglitazon die hepatische Glukoneogenese hemmt. Die Expression des Insulin-regulierten Glukose-Transporters GLUT-4 war im Fettgewebe erhöht. Rosiglitazon löste in Tiermodellen für Typ-2-Diabetes und/oder gestörte Glukosetoleranz keine Hypoglykämie aus.
Pharmakodynamik
Patienten mit Lipidanomalien wurden von den klinischen Studien mit AVANDIA nicht ausgeschlossen. In allen 26-wöchigen kontrollierten Studien über den empfohlenen Dosisbereich hinweg war AVANDIA als Monotherapie mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL und des HDL und einer Abnahme der freien Fettsäuren verbunden. Diese Veränderungen unterschieden sich statistisch signifikant von Placebo oder Glyburidkontrollen (Tabelle 7).
Erhöhungen von LDL traten hauptsächlich während der ersten 1 bis 2 Monate der Therapie mit AVANDIA auf, und die LDL-Werte blieben während der gesamten Studien über dem Ausgangswert erhöht. Im Gegensatz dazu stieg das HDL im Laufe der Zeit weiter an, so dass das LDL/HDL-Verhältnis nach 2 Monaten der Therapie einen Höchststand erreichte und dann im Laufe der Zeit zu sinken schien. Aufgrund des zeitlichen Charakters der Lipidveränderungen ist die 52-wöchige, Glyburid-kontrollierte Studie am geeignetsten, um die langfristigen Auswirkungen auf die Lipide zu beurteilen. Bei Studienbeginn, in Woche 26 und in Woche 52 lagen die mittleren LDL/HDL-Verhältnisse für AVANDIA 4 mg zweimal täglich bei 3,1, 3,2 bzw. 3,0. Die entsprechenden Werte für Glyburid lagen bei 3,2, 3,1 und 2,9. Die Unterschiede zwischen AVANDIA und Glyburid in Woche 52 waren statistisch signifikant.
Das Muster der LDL- und HDL-Änderungen nach der Therapie mit AVANDIA in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Monotherapie mit AVANDIA.
Die Veränderungen der Triglyceride während der Therapie mit AVANDIA waren variabel und unterschieden sich im Allgemeinen nicht statistisch von Placebo oder Glyburid.
Tabelle 7: Zusammenfassung der mittleren Lipidveränderungen in 26-wöchigen, placebokontrollierten und 52-wöchigen, Glyburid-kontrollierten Monotherapie-Studien
| Parameter | Placebo-kontrollierte Studien Woche 26 | Glyburid-kontrollierte Studie Woche 26 und Woche 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburid Titration | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Woche 26 | Woche 52 | Woche 26 | Woche 52 | ||
| Freie Fettsäuren | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Ausgangswert (Mittelwert) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Ausgangswert (Mittelwert) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Ausgangswert (Mittelwert) % | 44.1 | 44,4 | 43,0 | 47,2 | 47,7 | 48,4 | 48,3 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | +8.0 % | +11,4 % | +14,2 % | +4,3 % | +8,7 % | +14,0 % | +18,5 % |
| a Die Gruppen mit einmal täglicher und zweimal täglicher Dosierung wurden kombiniert. | |||||||
Pharmakokinetik
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Rosiglitazon steigen dosisproportional über den therapeutischen Dosisbereich an (Tabelle 8). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden und ist unabhängig von der Dosis.
Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter für Rosiglitazon nach oraler Einzeldosis (N = 32)
| Parameter | 1 mg nüchtern | 2 mg nüchtern | 8 mg nüchtern | |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = maximale Konzentration;T½ = terminale Halbwertszeit; CL/F = orale Clearance. | ||||
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon beträgt 99 %.Spitzenplasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach der Einnahme beobachtet. Die Verabreichung von Rosiglitazon mit der Nahrung führte zu keiner Veränderung der Gesamtexposition (AUC), aber es gab eine etwa 28%ige Abnahme der Cmax und eine Verzögerung der Tmax (1,75 Stunden). Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch signifikant; daher kann AVANDIA mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Das mittlere (CV%) orale Verteilungsvolumen (Vss/F) von Rosiglitazon beträgt etwa 17,6 (30%) Liter, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Rosiglitazon ist zu etwa 99,8% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
Metabolismus
Rosiglitazon wird extensiv metabolisiert, wobei ein Großteil des Medikaments im Urin ausgeschieden wird. Die wichtigsten Metabolisierungswege waren N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure. Alle zirkulierenden Metaboliten sind wesentlich schwächer als der Ausgangsstoff und es wird daher nicht erwartet, dass sie zur insulinsensibilisierenden Wirkung von Rosiglitazon beitragen.
In-vitro-Daten zeigen, dass Rosiglitazon überwiegend durch das Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym 2C8 metabolisiert wird, wobei CYP2C9 als untergeordneter Pfad beteiligt ist.
Ausscheidung
Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von Rosiglitazonemaleat wurden etwa 64 % der Dosis mit dem Urin und 23 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit lag zwischen 103 und 158 Stunden.
Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Populationspharmakokinetische Analysen aus 3 großen klinischen Studien mit 642 Männern und 405 Frauen mit Typ-2-Diabetes (im Alter von 35 bis 80 Jahren) zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht durch Alter, Rasse, Rauchen oder Alkoholkonsum beeinflusst wird. Es zeigte sich, dass sowohl die orale Clearance (CL/F) als auch das orale Verteilungsvolumen im stationären Zustand (Vss/F) mit steigendem Körpergewicht zunehmen. In dem in diesen Analysen beobachteten Gewichtsbereich (50 bis 150 kg) variierte der Bereich der vorhergesagten CL/F- und Vss/F-Werte um das < 1,7-fache bzw. < 2,3-fache. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die CL/F von Rosiglitazon sowohl vom Gewicht als auch vom Geschlecht beeinflusst wird und bei weiblichen Patienten niedriger ist (etwa 15 %).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Geriatrie: Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse (n = 716 < 65 Jahre; n = 331 ≥65 Jahre) zeigten, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon hat.
Geschlecht: Die Ergebnisse der Populations-Pharmakokinetik-Analyse zeigten, dass die mittlere orale Clearance von Rosiglitazon bei weiblichen Patienten (n = 405) im Vergleich zu männlichen Patienten mit demselben Körpergewicht (n = 642) um etwa 6 % niedriger war.
Als Monotherapie und in Kombination mit Metformin verbesserte AVANDIA die Blutzuckerkontrolle sowohl bei Männern als auch bei Frauen. In den Metformin-Kombinationsstudien wurde die Wirksamkeit ohne geschlechtsspezifische Unterschiede in der Blutzuckerkontrolle nachgewiesen.
In den Monotherapiestudien wurde bei Frauen ein stärkeres therapeutisches Ansprechen beobachtet; bei fettleibigeren Patienten waren die geschlechtsspezifischen Unterschiede jedoch weniger deutlich. Bei einem bestimmten Body-Mass-Index (BMI) haben Frauen tendenziell eine größere Fettmasse als Männer. Da das molekulare Zielmolekül PPARy in Fettgeweben exprimiert wird, könnte dieses Unterscheidungsmerkmal zumindest teilweise für das stärkere Ansprechen auf AVANDIA bei Frauen verantwortlich sein. Da die Therapie individualisiert werden sollte, sind keine Dosisanpassungen allein aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Hepatische Beeinträchtigung: Die ungebundene orale Clearance von Rosiglitazon war bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B/C) im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger. Infolgedessen waren die ungebundene Cmax und die AUC0-inf um das 2- bzw. 3-fache erhöht.
Die Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon war bei Patienten mit Lebererkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 2 Stunden länger.
Die Therapie mit AVANDIA sollte nicht eingeleitet werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer aktiven Lebererkrankung oder erhöhte Serumtransaminasewerte (ALT >2,5-fache Obergrenze des Normalwerts) bei Studienbeginn aufweist.
Pädiatrie: Die pharmakokinetischen Parameter von Rosiglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit spärlichen Daten von 96 pädiatrischen Patienten in einer einzigen pädiatrischen klinischen Studie ermittelt, darunter 33 männliche und 63 weibliche Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (mit einem Gewicht von 35 bis 178,3 kg). Der Bevölkerungsdurchschnitt von CL/F und V/F von Rosiglitazon betrug 3,15 L/h bzw. 13,5 L. Diese Schätzungen von CL/F und V/F stimmten mit den typischen Parameterschätzungen aus einer früheren Analyse der Erwachsenenpopulation überein.
Renale Beeinträchtigung: Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz oder bei hämodialyseabhängigen Patienten im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Daher ist bei diesen Patienten, die AVANDIA erhalten, keine Dosisanpassung erforderlich. Da Metformin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Metformin mit AVANDIA bei diesen Patienten kontraindiziert.
Rasse: Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Probanden kaukasischer, schwarzer und anderer ethnischer Herkunft einschloss, zeigen, dass die Rasse keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon hat.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln
Medikamente, die Cytochrom P450 hemmen, induzieren oder durch Cytochrom P450 metabolisiert werden
In-vitro-Studien zum Arzneimittelstoffwechsel deuten darauf hin, dass Rosiglitazon keines der wichtigsten P450-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. In-vitro-Daten zeigen, dass Rosiglitazon überwiegend von CYP2C8 und in geringerem Maße von 2C9 metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass AVANDIA (4 mg zweimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nifedipin und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Norethindron) hat, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden.
Gemfibrozil: Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich), einem Inhibitor von CYP2C8, und Rosiglitazon (4 mg einmal täglich) über 7 Tage erhöhte die AUC von Rosiglitazon um 127 %, verglichen mit der Verabreichung von Rosiglitazon (4 mg einmal täglich) allein. In Anbetracht des Potenzials für dosisabhängige unerwünschte Ereignisse mit Rosiglitazon kann eine Verringerung der Rosiglitazon-Dosis erforderlich sein, wenn Gemfibrozil eingeführt wird.
Rifampin: Die Verabreichung von Rifampin (600 mg einmal täglich), einem Induktor von CYP2C8, über einen Zeitraum von 6 Tagen senkt Berichten zufolge die AUC von Rosiglitazon um 66 %, verglichen mit der Verabreichung von Rosiglitazon (8 mg) allein.1
Glyburid
AVANDIA (2 mg zweimal täglich), das 7 Tage lang gleichzeitig mit Glyburid (3,75 bis 10 mg/Tag) eingenommen wurde, veränderte die mittleren stationären 24-Stunden-Plasmaglukosekonzentrationen bei Diabetikern, die mit einer Glyburidtherapie stabilisiert wurden, nicht. Die wiederholte Verabreichung von AVANDIA (8 mg einmal täglich) über 8 Tage bei gesunden erwachsenen kaukasischen Probanden führte zu einer Abnahme der Glyburid-AUC und -Cmax um ca. 30 %. Bei japanischen Probanden stiegen AUC und Cmax von Glyburid nach gleichzeitiger Verabreichung von AVANDIA leicht an.
Glimepirid
Einzelne orale Dosen von Glimepirid bei 14 gesunden erwachsenen Probanden hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Steady-State-Pharmakokinetik von AVANDIA. Nach wiederholter Gabe von AVANDIA (8 mg täglich) über 8 Tage bei gesunden erwachsenen Probanden wurden keine klinisch signifikanten Reduzierungen der AUC und Cmax von Glimepirid beobachtet.
Metformin
Die gleichzeitige Verabreichung von AVANDIA (2 mg zweimal täglich) und Metformin (500 mg zweimal täglich) bei gesunden Probanden über 4 Tage hatte keine Auswirkungen auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Metformin oder Rosiglitazon.
Acarbose
Die gleichzeitige Verabreichung von Acarbose (100 mg dreimal täglich) über 7 Tage bei gesunden Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von AVANDIA.
Digoxin
Die wiederholte orale Gabe von AVANDIA (8 mg einmal täglich) über 14 Tage veränderte die Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin (0,375 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden nicht.
Warfarin
Die wiederholte Verabreichung von AVANDIA hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Steadystate-Pharmakokinetik der Warfarin-Enantiomere.
Ethanol
Die einmalige Verabreichung einer mäßigen Menge Alkohol erhöhte nicht das Risiko einer akuten Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit AVANDIA behandelt wurden.
Ranitidin
Die Vorbehandlung mit Ranitidin (150 mg zweimal täglich über 4 Tage) veränderte die Pharmakokinetik von oralen oder intravenösen Einzeldosen von Rosiglitazon bei gesunden Probanden nicht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Absorption von oralem Rosiglitazon unter Bedingungen, die mit einer Erhöhung des gastrointestinalen pH-Wertes einhergehen, nicht verändert wird.
Tier-Toxikologie
Die Herzgewichte von Mäusen (3 mg/kg/Tag), Ratten (5 mg/kg/Tag) und Hunden (2 mg/kg/Tag) wurden durch Rosiglitazon-Behandlungen erhöht (etwa das 5-, 22- bzw. 2-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis). Die Wirkungen bei jungen Ratten stimmten mit denen bei Erwachsenen überein. Morphometrische Messungen deuteten auf eine Hypertrophie des Herzkammergewebes hin, die möglicherweise auf eine erhöhte Herzarbeit infolge der Plasmavolumenexpansion zurückzuführen ist.
Klinische Studien
Monotherapie
In klinischen Studien führte die Behandlung mit AVANDIA zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, gemessen durch FPG und HbA1c, bei gleichzeitiger Senkung von Insulin und C-Peptid. Auch die postprandiale Glukose und das Insulin wurden gesenkt. Dies steht im Einklang mit dem Wirkmechanismus von AVANDIA als Insulinsensibilisator.
Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 8 mg. Dosisfindungsstudien ergaben, dass mit einer Gesamttagesdosis von 12 mg kein zusätzlicher Nutzen erzielt wurde.
Kurzzeitige klinische Studien
Insgesamt 2.315 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor mit einer Diät allein oder mit antidiabetischen Arzneimitteln behandelt worden waren, wurden in 6 Doppelblindstudien mit AVANDIA als Monotherapie behandelt, darunter zwei 26-wöchige, placebokontrollierte Studien, eine 52-wöchige, Glyburid-kontrollierte Studie und 3 placebokontrollierte, dosisabhängige Studien mit einer Dauer von 8 bis 12 Wochen.Vor der Randomisierung wurde(n) die vorherige(n) antidiabetische(n) Medikation(en) abgesetzt, und die Patienten nahmen an einer 2- bis 4-wöchigen Placebo-Phase teil.
Es wurden zwei 26-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 1.401) mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durchgeführt. Die Behandlung mit AVANDIA führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen des FPG und des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert und im Vergleich zu Placebo. Die Daten aus einer dieser Studien sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen,Placebo-kontrollierten Studie
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||
| N = 173 | 4 mg einmal täglich N = 180 |
2 mg zweimal täglich N = 186 |
8 mg einmal täglich N = 181 |
4 mg Zweimal täglich N = 187 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Ausgangswert (Durchschnitt) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Unterschied zu Placebo (bereinigter Mittelwert) | – | -31a | -43a | -49a | -62a |
| % der Patienten mit einer Abnahme von ≥30 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Ausgangswert (Durchschnitt) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Differenz zu Placebo (bereinigter Mittelwert) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a |
| % der Patienten mit ≥0.7% Rückgang vom Ausgangswert | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 im Vergleich zu Placebo. | |||||
Bei Verabreichung der gleichen täglichen Gesamtdosis war AVANDIA im Allgemeinen wirksamer bei der Senkung des FPG und des HbA1c, wenn es in Einzeldosen zweimal täglich verabreicht wurde, als bei einmal täglicher Verabreichung. Für den HbA1c-Wert war der Unterschied zwischen der einmal täglich verabreichten Dosis von 4 mg und der zweimal täglich verabreichten Dosis von 2 mg jedoch nicht statistisch signifikant.
Langfristige klinische Studien
Die langfristige Aufrechterhaltung der Wirkung wurde in einer 52-wöchigen, doppelblinden, Glyburid-kontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip für eine Behandlung mit AVANDIA 2 mg zweimal täglich (N = 195) oder AVANDIA 4 mg zweimal täglich (N = 189) oder Glyburid (N = 202) über 52 Wochen ausgewählt. Die Patienten, die Glyburid erhielten, bekamen eine Anfangsdosis von entweder 2,5 mg/Tag oder 5,0 mg/Tag. Die Dosis wurde dann in den nächsten 12 Wochen in Schritten von 2,5 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 15,0 mg/Tag titriert, um die Blutzuckerkontrolle zu optimieren. Danach wurde die Glyburid-Dosis konstant gehalten.
Der Median der titrierten Glyburid-Dosis betrug 7,5 mg. Alle Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle gegenüber dem Ausgangswert (Abbildung 3 und Abbildung 4). Am Ende der 52. Woche betrug die Senkung des FPG und des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert -40,8 mg/dL und -0,53 % mit AVANDIA4 mg zweimal täglich; -25,4 mg/dL und -0,27 % mit AVANDIA 2 mg zweimal täglich; und-30,0 mg/dL und -0,72 % mit Glyburid. Bei HbA1c war der Unterschied zwischen AVANDIA 4 mg zweimal täglich und Glyburid in Woche 52 statistisch nicht signifikant. Der anfängliche Rückgang des FPG war unter Glyburid stärker als unter AVANDIA; dieser Effekt war jedoch im Laufe der Zeit weniger dauerhaft. Die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, die mit AVANDIA 4 mg zweimal täglich in Woche 26 beobachtet wurde, blieb bis Woche 52 der Studie erhalten.
Abbildung 3: Mittlerer FPG-Wert im Zeitverlauf in einer 52-wöchigen, Glyburid-kontrollierten Studie
Abbildung 4: Mittlerer HbAlc-Wert im Zeitverlauf in einer 52-wöchigen, Glyburid-kontrollierten Studie
Hypoglykämie wurde bei 12.1 % der mit Glyburid behandelten Patienten gegenüber 0,5 % (2 mg zweimal täglich) und 1,6 % (4 mg zweimal täglich) der mit AVANDIA behandelten Patienten. Die Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle waren mit einer mittleren Gewichtszunahme von 1,75 kg und 2,95 kg bei den mit 2 mg bzw. 4 mg zweimal täglich AVANDIA behandelten Patienten verbunden, gegenüber 1,9 kg bei den mit Glyburid behandelten Patienten. Bei den mit AVANDIA behandelten Patienten wurden C-Peptid, Insulin, Pro-Insulin und Pro-Insulin-Spaltprodukte signifikant und dosisabhängig reduziert, während sie bei den mit Glyburid behandelten Patienten anstiegen.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) war eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie (N = 4.351), die über einen Zeitraum von 4 bis 6 Jahren durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Wirksamkeit von AVANDIA, Metformin und Glyburidemonotherapie bei Patienten zu vergleichen, bei denen kürzlich ein Typ-2-Diabetes mellitus (≤ 3 Jahre) diagnostiziert wurde, der mit Diät und Bewegung nur unzureichend kontrolliert wurde. Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 57 Jahre, und die Mehrheit der Patienten (83 %) hatte keine bekannte kardiovaskuläre Vorgeschichte. Der mittlere Ausgangswert für FPG und HbA1c betrug 152 mg/dL bzw. 7,4 %. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder AVANDIA in einer Dosierung von 4 mg einmal täglich, Glyburid in einer Dosierung von 2,5 mg einmal täglich oder Metformin in einer Dosierung von 500 mg einmal täglich, wobei die Dosis bis zu einer optimalen Blutzuckerkontrolle titriert wurde, d. h. maximal 4 mg zweimal täglich für AVANDIA, 7,5 mg zweimal täglich für Glyburid und 1.000 mg zweimal täglich für Metformin. Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Zeit bis zum konsekutivenFPG >180 mg/dL nach mindestens 6 Wochen Behandlung mit der maximal verträglichen Dosis des Studienmedikaments oder die Zeit bis zur unzureichenden Blutzuckerkontrolle, wie von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestimmt.
Die kumulative Inzidenz des primären Wirksamkeitsergebnisses nach 5 Jahren betrug 15 % mit AVANDIA, 21 % mit Metformin und 34 % mit Glyburid (HR0.68 gegenüber Metformin, HR 0,37 gegenüber Glyburid).
Daten zu kardiovaskulären und unerwünschten Ereignissen (einschließlich Auswirkungen auf das Körpergewicht und Knochenbrüche) aus ADOPT für AVANDIA, Metformin und Glyburid sind in den Abschnitten WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN (5.2, 5.4 und 5.7) bzw. Unerwünschte Wirkungen (6.1) beschrieben. Wie bei allen Arzneimitteln müssen die Ergebnisse der Wirksamkeit zusammen mit den Sicherheitsinformationen betrachtet werden, um den potenziellen Nutzen und das Risiko für den einzelnen Patienten zu bewerten.
Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff
Die Zugabe von AVANDIA zu Metformin oder Sulfonylharnstoff führte zu einer signifikanten Verringerung der Hyperglykämie im Vergleich zu einem dieser Wirkstoffe allein. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer additiven Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, wenn AVANDIA als Kombinationstherapie eingesetzt wird.
Kombination mit Metformin
Gesamt 670 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an zwei 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebo-/aktivkontrollierten Studien teil, in denen die Wirksamkeit von AVANDIA in Kombination mit Metformin untersucht wurde.AVANDIA, das entweder einmal täglich oder zweimal täglich verabreicht wurde, wurde der Therapie von Patienten hinzugefügt, die mit einer Höchstdosis (2,5 Gramm/Tag) Metformin unzureichend kontrolliert waren.
In einer Studie wurden Patienten, die mit 2.5 Gramm/Tag Metformin (mittlerer Ausgangswert FPG 216 mg/dL und mittlerer Ausgangswert HbA1c8,8 %) wurden randomisiert, um 4 mg AVANDIA einmal täglich, 8 mg AVANDIA einmal täglich oder Placebo zusätzlich zu Metformin zu erhalten. Eine statistisch signifikante Verbesserung des FPG und des HbA1c wurde bei Patienten beobachtet, die mit der Kombination von Metformin und 4 mg AVANDIA einmal täglich und 8 mg AVANDIA einmal täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die weiterhin Metformin allein erhielten (Tabelle 10).
Tabelle 10: Glykämische Parameter in einer 26-.Wochen-Kombinationsstudie von AVANDIA plus Metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg einmal täglich + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg einmal täglich +Metformin N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 214 | 215 | 220 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 6 | -33 | -48 |
| Unterschied zu Metformin allein (bereinigter Mittelwert) | – | -40a | -53a |
| % der Patienten mit einem Rückgang von ≥30 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Unterschied zu Metformin allein (bereinigter Mittelwert) | – | -1.0a | -1,2a |
| % der Patienten mit ≥0,7% Rückgang gegenüber dem Ausgangswert | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0,0001 im Vergleich zu Metformin. | |||
In einer zweiten 26-wöchigen Studie zeigten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit 2,5 Gramm Metformin/Tag unzureichend eingestellt waren und die randomisiert die Kombination von AVANDIA 4 mg zweimal täglich und Metformin erhielten (N = 105), eine statistisch signifikante Verbesserung der Blutzuckereinstellung mit einem mittleren Behandlungseffekt für FPG von -56 mg/dL und einem mittleren Behandlungseffekt für HbA1c von -0,8 % gegenüber Metformin allein. Die Kombination von Metformin und AVANDIA führte zu niedrigeren FPG- und HbA1c-Werten als einer der beiden Wirkstoffe allein.
Patienten, die mit der Höchstdosis (2,5 Gramm/Tag) von Metformin unzureichend kontrolliert waren und auf eine Monotherapie mitAVANDIA umgestellt wurden, zeigten einen Verlust der Blutzuckerkontrolle, was sich in einem Anstieg von FPG und HbA1c zeigte. In dieser Gruppe wurde auch ein Anstieg der LDL- und VLDL-Werte beobachtet.
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
Insgesamt 3.457 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an zehn 24- bis 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-/aktiv-kontrollierten Studien und einer zweijährigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie bei älteren Patienten teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von AVANDIAin Kombination mit einem Sulfonylharnstoff zu bewerten. AVANDIA 2 mg, 4 mg oder 8 mg täglich wurde entweder einmal täglich (3 Studien) oder in geteilten Dosen zweimal täglich (7 Studien) an Patienten verabreicht, die mit einer submaximalen oder maximalen Sulfonylharnstoffdosis unzureichend eingestellt waren.
In diesen Studien senkte die Kombination von AVANDIA 4 mg oder 8 mg täglich (verabreicht als einmalige oder zweimal täglich geteilte Dosis) und einem Sulfonylharnstoff den FPG und den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo plus Sulfonylharnstoff oder einer weiteren Erhöhung der Sulfonylharnstoffdosis. Tabelle 11 zeigt gepoolte Daten für 8 Studien, in denen AVANDIA zusätzlich zu Sulfonylharnstoff mit Placebo plus Sulfonylharnstoff verglichen wurde.
Tabelle 11: Glykämische Parameter in 24- bis 26-Wochen-Kombinationsstudien von AVANDIA plus Sulfonylharnstoff
| Zwei-.Täglich geteilte Dosierung (5 Studien) | Sulfonylharnstoff N = 397 |
AVANDIA 2 mg Zweimal täglich + Sulfonylharnstoff N = 497 |
Sulfonylharnstoff N = 248 |
AVANDIA 4 mg Zweimal täglich + Sulfonylharnstoff N = 346 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Ausgangswert (Durchschnitt) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff allein (bereinigter Mittelwert) | – | -42a | – | -53a |
| % der Patienten mit einer Abnahme von ≥30 mg/dL vom Ausgangswert | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff allein (bereinigter Mittelwert) | – | -1,1a | – | -1,4a |
| % der Patienten mit ≥0.7% Rückgang vom Ausgangswert | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Einmal-.Tägliche Dosierung (3 Versuche) | Sulfonylharnstoff N = 172 |
AVANDIA 4 mg einmal täglich +Sulfonylharnstoff N = 172 |
Sulfonylharnstoff N = 173 |
AVANDIA 8 mg einmal täglich + Sulfonylharnstoff N = 176 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff allein (bereinigter Mittelwert) | – | -47a | – | -66a |
| % der Patienten mit einer Abnahme von ≥ 30 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff allein (adjustierter Mittelwert) | – | -0,9a | – | -1.4a |
| % der Patienten mit einem Rückgang von ≥ 0,7% gegenüber dem Ausgangswert | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 im Vergleich zu Sulfonylharnstoff allein. | ||||
In einer der 24- bis 26-wöchigen Studien wurden Patienten eingeschlossen, die mit der maximalen Glyburid-Dosis unzureichend kontrolliert waren und auf 4 mg AVANDIA täglich als Monotherapie umgestellt wurden; in dieser Gruppe wurde ein Verlust der Blutzuckerkontrolle nachgewiesen, was sich in einem Anstieg des FPG und des HbA1c zeigte.
In einer zweijährigen Doppelblindstudie wurden ältere Patienten (im Alter von 59 bis 89 Jahren), die einen Sulfonylharnstoff mit halber Maximaldosis (Glipizid 10 mg zweimal täglich) erhielten, entweder auf die zusätzliche Gabe von AVANDIA (n = 115, 4 mg einmal täglich bis 8 mg je nach Bedarf) oder auf die fortgesetzte Hochdosierung von Glipizid (n = 110) bis zu einem Maximum von 20 mg zweimal täglich randomisiert. Der mittlere Ausgangswert von FPG und HbA1c lag bei 157 mg/dL bzw. 7,72 % für die Gruppe, die AVANDIA plus Glipizid erhielt, und bei 159 mg/dL bzw. 7,65 % für die Gruppe, die Glipizid bis zum Ende der Behandlung einnahm. Der Verlust der Blutzuckerkontrolle (FPG >180 mg/dL) trat bei einem signifikant geringeren Anteil der Patienten (2 %) unter AVANDIA plus Glipizid auf als bei den Patienten in der Glipizid-Uptitration-Gruppe (28,7 %). Etwa 78 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, schlossen die zweijährige Therapie ab, während dies bei der Glipizid-Monotherapie nur 51 % taten. Die Wirkung der Kombinationstherapie auf den FPG und den HbA1c-Wert war über den 2-Jahres-Zeitraum der Studie dauerhaft, wobei die Patienten einen durchschnittlichen FPG-Wert von 132 mg/dL und einen durchschnittlichen HbA1c-Wert von 6,98 % erreichten, während es in der Glipizid-Gruppe keine Veränderung gab.
Kombination mit Sulfonylharnstoff plus Metformin
In zwei 24- bis 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AVANDIA in Kombination mit Sulfonylharnstoff plus Metformin, AVANDIA in einer Dosierung von 4 mg oder 8 mg zweimal täglich wurde Patienten verabreicht, die mit der submaximalen (10 mg) und der maximalen (20 mg) Glyburid-Dosis und der maximalen Metformin-Dosis (2 g/Tag) nicht ausreichend eingestellt waren. Bei Patienten, die mit der Kombination aus Sulfonylharnstoff plus Metformin und 4 mg AVANDIA bzw. 8 mg AVANDIA behandelt wurden, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des FPG und des HbA1c-Wertes gegenüber Patienten, die weiterhin Sulfonylharnstoff plus Metformin erhielten, beobachtet (siehe Tabelle 12).
Tabelle 12: Glykämische Parameter in einer 26-.Wochen-Kombinationsstudie von AVANDIA plus Sulfonylharnstoff und Metformin
| Parameter | Sulfonylharnstoff + Metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg zweimal täglich + Sulfonylharnstoff + Metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg Zweimal täglich + Sulfonylharnstoff + Metformin N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 189 | 190 | 192 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 14 | -19 | -40 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff plus Metformin (bereinigter Mittelwert) | – | -30a | -52a |
| % der Patienten mit einem Rückgang von ≥30 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Ausgangswert (Mittelwert) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Veränderung vom Ausgangswert (Mittelwert) | 0.2 | -0.4 | -0,9 |
| Unterschied zu Sulfonylharnstoff plus Metformin (adjustierter Mittelwert) | – | -0.6a | -1,1a |
| % der Patienten mit einem Rückgang von ≥ 0,7% gegenüber dem Ausgangswert | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 im Vergleich zu Placebo. | |||