Discussion
VPA wurde 1978 in den Vereinigten Staaten als Antiepileptikum eingeführt. Es wurde auch zur Behandlung von partiellen und generalisierten Anfällen, akuter Manie, bipolarer Störung und Migränekopfschmerzen eingesetzt. Allerdings kann VPA in toxischen Konzentrationen Depressionen des zentralen Nervensystems (ZNS) und Atemdepressionen verursachen. Es wurde über gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hepatotoxizität und Pankreatitis berichtet. Mögliche kardiovaskuläre Manifestationen sind Tachykardie, Herzblock und Hypotonie. Zu den renalen Wirkungen gehören akutes Nierenversagen, metabolische Azidose mit Anionenlücke, Hypernatriämie und Hypokalzämie. Zu den hämatologischen Komplikationen gehören Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Zu den häufigen Anomalien gehören Hirnödeme, Krampfanfälle, Hyperammonämie, Koagulopathie und akutes Atemnotsyndrom.
VPA ist als orales Präparat mit sofortiger, magensaftresistenter oder verzögerter Freisetzung erhältlich und kann auch intravenös verabreicht werden. Nicht magensaftresistent beschichtete Formulierungen werden schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Im Gegensatz dazu treten die maximalen Plasmakonzentrationen nach der Einnahme von magensaftresistenten Tabletten erst 4 bis 5 Stunden später auf. Es gibt einen Fallbericht, bei dem die maximale Plasmakonzentration erst 13 Stunden nach Einnahme einer toxischen Dosis erreicht wurde. Wir verabreichten unserer Patientin eine zweite Dosis Aktivkohle, weil wir uns Sorgen über den Verbleib von VPA im Magen-Darm-Trakt machten und weil sie eine VPA-Form mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eingenommen hatte.
VPA wird von der Leber über Glucuronkonjugation und oxidative Wege (p450) umfassend verstoffwechselt, wobei biologisch aktive Metaboliten entstehen. Aufgrund der Kinetik erster Ordnung kann die Halbwertszeit zwischen 5 und 20 Stunden liegen. Die drei wichtigsten Metaboliten von VPA sind 2-EN-VPA, 4-EN-VPA und Propionsäurederivate. 2-EN-VPA kann ein Hirnödem auslösen, hat eine verlängerte Halbwertszeit und kann für ein verlängertes Koma verantwortlich sein. 4-EN-VPA kann eine reversible Hepatotoxizität hervorrufen, die eine Erhöhung der Aminotransferasen verursacht. Propionsäurederivate können über drei verschiedene Mechanismen eine Hyperammonämie auslösen: erstens durch Hemmung des hepatischen mitochondrialen Enzyms Carbamylphosphat-Synthetase, das für die Eliminierung von Ammoniak während des ersten Schritts des Harnstoffzyklus erforderlich ist; zweitens durch Hemmung der Glutaminproduktion durch die Nieren; und drittens durch Wechselwirkung mit dem mitochondrialen Cofaktor Carnitin, der für den Transport und den Stoffwechsel langkettiger Fettsäuren erforderlich ist. Wenn diese Mechanismen ausreichend beeinträchtigt sind, kann der Ammoniakspiegel so hoch ansteigen, dass eine Enzephalopathie entsteht. Erhöhte Serumspiegel von VPA sind direkt proportional zu erhöhten Ammoniak- und Laktatspiegeln und umgekehrt proportional zu Carnitinspiegeln.
Im Fall unserer Patientin waren wir besorgt über ihre Überdosierung von mehreren Substanzen und ihre starke Prädisposition für eine zugrundeliegende Lebererkrankung (Alkoholkonsum und positiver Hepatitis B und C Status). Wir leiteten eine N-Acetylcystein-Therapie zur Behandlung der Paracetamol-Toxizität ein, um weitere Leberschäden durch die Paracetamol-Überdosis zu verhindern. Wir waren uns auch nicht sicher, welche Substanz zu ihrer anhaltenden Verschlechterung des mentalen Status beitrug, und sie hatte mehrere Gründe für ihren Zustand. Wir zogen insbesondere den Alkoholkonsum der Patientin, eine mögliche verzögerte Eliminierung und erhöhte freie Diazepam-Spiegel aufgrund des Vorhandenseins von VPA sowie die Tatsache in Betracht, dass sie nach ihrem Selbstmordversuch auch Narkotika bei sich hatte. Nichtsdestotrotz waren wir sehr besorgt über die VPA-Konzentration im Blut und vermuteten, dass dies der primäre Faktor war, da sie viele der Anzeichen und Symptome einer VPA-Toxizität aufwies.
Eine VPA-Überdosierung kann auch Elektrolytanomalien verursachen, die Hypernatriämie, Hypokalzämie, Hyperosmolalität und eine metabolische Anionenlückenazidose umfassen. Die VPA-Toxizität verursacht eine Hypernatriämie, da es sich um ein Natriumsalz handelt (13,8 mg Natrium pro 100 mg VPA). Die Hypokalzämie wird durch die Bindung von Kalzium an VPA-Metaboliten verursacht, die als Anionen wirken. Außerdem sind VPA und seine Metaboliten osmotisch aktive Anionen, die zur Hyperosmolalität und Azidose beitragen. Die hohen Laktatwerte tragen ebenfalls zur metabolischen Azidose bei und werden durch einen unbekannten Mechanismus verursacht. Unsere Patientin wies viele der berichteten Elektrolytanomalien auf, die der VPA-Toxizität zugeschrieben werden. Insbesondere wiesen ihre Labordaten eine Hypernatriämie, eine Hypokalzämie und eine metabolische Azidose mit großer Anionenlücke auf.
Die Behandlung einer VPA-Überdosierung erfolgt hauptsächlich unterstützend, wobei eine Magenspülung als Option in Betracht gezogen wird, deren routinemäßige Anwendung bei toxischer Ingestion derzeit jedoch umstritten ist. Die Verabreichung von 50 g Aktivkohle sollte vorgenommen werden, wenn der Patient wach, orientiert und bei Bewusstsein ist. Wenn der Patient komatös ist, sollte die Intubation mit mechanischer Beatmung die erste Maßnahme sein. Die Elektrolyte sollten überwacht und Ungleichgewichte korrigiert werden. Bei Patienten mit einer ZNS-Depression kann die Verabreichung von Naloxon in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung von Naloxon ist potenziell nützlich und selten schädlich, aber die Anbieter sollten sich darüber im Klaren sein, dass diese Erkenntnisse nur auf Fallberichten über die Verwendung von Naloxon bei VPA-Toxizität beruhen. Montero berichtete über einen Fall von VPA-Überdosierung, bei dem sich der Patient in einem tiefen Koma mit einem GCS-Wert von 8 befand. Der Patient erhielt dann 0,4 mg Naloxon, und der GCS-Wert verbesserte sich auf 14, wobei der Patient in der Lage war, verbal zu reagieren. Es wurde eine intravenöse Naloxon-Infusion eingeleitet (5 mg in 250 ml 5%iger Glukose-NS mit einer Geschwindigkeit von 0,42 mg/Stunde), und der GCS-Wert des Patienten von 15 wurde für die nächsten 24 Stunden beibehalten.
Der Wirkmechanismus von Naloxon bei VPA-Toxizität ist unbekannt; es wird jedoch angenommen, dass VPA die Konzentration von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Gehirn erhöht. Es wird angenommen, dass Naloxon seine Wirkung bei VPA-Toxizität durch Verdrängung von GABA von seinen Rezeptoren entfaltet.
Unsere Patientin erhielt nur Boli mit Naloxon, was zu einer marginalen Verbesserung ihres mentalen Status führte (GCS 3 bis GCS 8). Eine größere Wirkung hätte jedoch erzielt werden können, wenn, wie oben empfohlen, ein Naloxontropf eingeleitet worden wäre. Leider war die Patientin zu dem Zeitpunkt, als wir den oben zitierten Bericht nach einer Literaturrecherche gefunden hatten, bereits intubiert und mechanisch beatmet worden. Wir betrachteten das Ansprechen unseres Patienten auf Naloxon als zusätzliche diagnostische Unterstützung für die VPA-Toxizität, die den verminderten mentalen Status verursachte, da es in der Literatur nur wenige Fallberichte gibt. Dennoch ist der Gedanke faszinierend, dass Naloxon in bestimmten Fällen als Überbrückungstherapie eingesetzt werden könnte, um eine mechanische Beatmung zu vermeiden, bis die VPA-Serumspiegel auf ungiftige Werte gesunken sind.
Zu den Kontraindikationen für den Einsatz von Naloxon gehören Überempfindlichkeitsreaktionen. Bei Patienten mit bekannter Opioidabhängigkeit in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, da es zu einem Entzug führen kann, und bei Patienten mit angeborener Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte ist ebenfalls Vorsicht geboten, da es zu einem Lungenödem führen kann. Weitere unerwünschte Wirkungen sind: Hypertonie, Hypotonie, Tachykardie, ventrikuläre Arrythmien, Herzstillstand, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Angstzustände und Krampfanfälle. Bevor Naloxon als Standardbehandlung für VPA-Toxizität empfohlen werden kann, sind weitere Studien erforderlich, doch scheint es, basierend auf begrenzten Fallberichten, ein vernünftiges Nutzen-Risiko-Verhältnis zu haben.
Eine L-Carnitin-Supplementierung wird für Patienten mit ZNS-Depression, Anzeichen einer Leberfunktionsstörung und Hyperammonämie in einer Dosierung von 50 bis 100 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 2 g/Tag empfohlen. Man nimmt an, dass der Wirkmechanismus von L-Carnitin mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, erhöhte Ammoniakwerte zu senken, die bei VPA-Toxizität zur Entwicklung eines Komas beitragen können. Die Verwendung von L-Carnitin wird noch untersucht, kann aber bei Patienten (wie unserem) mit Koma, erhöhten Ammoniakwerten und Leberfunktionsstörungen in Betracht gezogen werden. Bei unserer Patientin begannen wir mit der Verabreichung von L-Carnitin in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag, um ihre Hyperammonämie und Enzephalopathie zu korrigieren. Diese Therapie wurde fortgesetzt, bis sich ihre Serum-Ammoniak- und VPA-Werte normalisiert hatten.
Hämodialyse und Hämoperfusion wurden beide bei Patienten mit einer Überdosis VPA eingesetzt. VPA ist stark proteingebunden, und die Sättigung der verfügbaren Bindungsstellen tritt in der Regel ein, wenn die Blutspiegel 90-100 mcg/ml erreichen. Daher können sehr hohe Serumspiegel von freiem VPA und seinen Metaboliten im Blutkreislauf zirkulieren, die leicht durch Hämodialyse entfernt werden können, was zu einer Umkehrung der schweren Stoffwechselanomalien führt, die bei VPA-Toxizität auftreten. Kane und Kollegen berichteten über einen Fall von akuter VPA-Überdosierung, der allein mit High-Flux-Hämodialyse ohne Hämoperfusion behandelt wurde, und zeigten, dass sich der hämodynamische und mentale Status des Patienten mit der akuten Senkung der VPA-Konzentrationen im Serum verbesserte. Sie kamen zu dem Schluss, dass eine alleinige Hämodialyse ohne Hämoperfusion mit Aktivkohle und den damit verbundenen Risiken eine wirksame Behandlung der akuten VPA-Toxizität darstellt. Es gibt eine kleine Anzahl weiterer Berichte in der Literatur, die eine beschleunigte klinische Erholung bei 5 von 8 Patienten zeigten, die entweder eine Hämodialyse allein oder in Kombination mit einer Hämoperfusion mit Holzkohle erhielten. Da jedoch bisher keine kontrollierten klinischen Studien vorliegen, ist unklar, ob die extrakorporale Entfernung von VPA zu einem besseren klinischen Ergebnis führt. Es scheint keinen klaren Konsens darüber zu geben, wann eine Hämodialyse durchgeführt werden sollte. Burns und Kollegen empfahlen jedoch die extrakorporale Entfernung von VPA, wenn ein Patient refraktäre Hypotonie oder Krampfanfälle hat.