Biverkningar
Följande allvarliga biverkningar beskrivs nedan eller på andra ställen i den medicinska informationen:
- Risk för sköldkörtel C-celltumörer
- Pankreatit
- Användning tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi
- Njurfunktionsnedsättning
- Överkänslighetsreaktioner
Erfarenheter från kliniska prövningar
Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de biverkningar som observerats i praktiken.
Gemensamma biverkningar
Säkerheten hos VICTOZA hos försökspersoner med typ 2-diabetes utvärderades i 5 glykemikontrollerade, placebokontrollerade prövningar hos vuxna och en prövning av 52 veckors varaktighet hos pediatriska patienter 10 år och äldre . Uppgifterna i tabell 1 återspeglar exponering av 1 673 vuxna patienter för VICTOZA och en genomsnittlig exponeringstid för VICTOZA på 37,3 veckor. De vuxna patienternas medelålder var 58 år, 4 % var 75 år eller äldre och 54 % var män. Populationen var 79 % vit, 6 % svart eller afroamerikansk, 13 % asiatisk och 4 % var av latinamerikansk etnicitet. Vid baslinjen hade befolkningen diabetes i genomsnitt 9,1 år och ett genomsnittligt HbA1c på 8,4 %. Den uppskattade njurfunktionen vid baslinjen var normal eller lätt nedsatt hos 88,1 % och måttligt nedsatt hos 11,9 % av den sammanslagna populationen.
Tabell 1 visar vanliga biverkningar hos vuxna, med undantag för hypoglykemi, som förknippas med användning av VICTOZA. Dessa biverkningar inträffade oftare med VICTOZA än med placebo och förekom hos minst 5 % av de patienter som behandlades med VICTOZA. Sammantaget var typen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre jämförbara med dem som observerades i den vuxna populationen.
Tabell 1: Biverkningar rapporterade hos ≥ 5 % av VICTOZA-behandlade patienter
| Placebo N=661 |
Liraglutid 1,2 mg N= 645 |
Liraglutid 1.8 mg N= 1024 |
||
| Biverkningar | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |
| Diarré | 4 | 10 | 12 | |
| Huvudvärk | 7 | 11 | 10 | |
| Nasofaryngit | 8 | 9 | 10 | |
| Kräkningar | 2 | 6 | 9 | 9 |
| Minskad aptit | 1 | 10 | 9 | |
| Dyspepsi | 1 | 4 | 7 | |
| Infektion av de övre luftvägarna | 6 | 7 | 6 | |
| Konstipation | 1 | 5 | 5 | |
| Ryggsmärta | 3 | 4 | 5 | |
| Kumulativa proportioner beräknades genom att kombinera studierna med Cochran-Mantel-Haenszel-vikter. | ||||
I en analys av placebo- och aktivt kontrollerade studier liknade typerna och frekvensen av vanliga biverkningar, exklusive hypoglykemi, de som anges i tabell 1.
Andra biverkningar
Gastrointestinala biverkningar
I poolen av 5 glykemikontrollerade, placebokontrollerade kliniska prövningar förekom avbrott på grund av gastrointestinala biverkningar, hos 4,3 % av de VICTOZA-behandlade patienterna och 0,5 % av de placebobehandlade patienterna. Tillbakadraganden på grund av gastrointestinala biverkningar inträffade huvudsakligen under de första 2-3 månaderna av studierna.
Reaktioner på injektionsstället
Reaktioner på injektionsstället (t.ex. utslag på injektionsstället, erytem) rapporterades hos cirka 2 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i de fem dubbelblinda, glykemikontrollerande studierna som varade i minst 26 veckor. Mindre än 0,2 % av de VICTOZA-behandlade patienterna avbröt behandlingen på grund av reaktioner på injektionsstället.
Hypoglykemi
I fem vuxna, placebokontrollerade kliniska prövningar med glykemisk kontroll av minst 26 veckors varaktighet inträffade hypoglykemi som krävde hjälp av en annan person för behandling hos 8 VICTOZA-behandlade patienter (7,5 händelser per 1000 patientår). Av dessa 8 VICTOZA-behandlade patienter använde 7 patienter samtidigt en sulfonylurea.
Tabell 2 Incidens (%) och frekvens (episoder/patientår) av hypoglykemi hos vuxna i 26-veckors placebokontrollerade studier med kombinationsterapi
| Placebokomparator | VICTOZA-behandling | |
| Add-.on to Metformin |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
| Patient kan inte behandla sig själv | 0 | 0.1 (0,001) |
| Patient kan behandla sig själv | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) |
| Tillägg-on to Glimepiride |
Placebo + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiride (N = 695) |
| Patient som inte kan behandla sig själv | 0 | 0.1 (0,003) |
| Patient kan själv behandla | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) |
| Inte klassificerad | 0 | 0,9 (0.05) |
| Add-till Metformin + Rosiglitazon |
Placebo + Metformin + Rosiglitazon (N = 175) |
VICTOZA + Metformin + Rosiglitazon (N = 355) |
| Patient som inte kan ta sig självbehandla | 0 | 0 |
| Patient som kan behandla sig själv | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) |
| Inte klassificerad | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) |
| Tillägga-on to Metformin + Glimepirid |
Placebo + Metformin + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Metformin + Glimepirid (N = 230) |
| Patienten kan inte själv ta hand om sig själv.behandla | 0 | 2.2 (0,06) |
| Patient kan själv behandla | 16,7 (0,95) | 27,4 (1.16) |
| Inte klassificerad | 0 | 0 |
| ”Patient som inte kan egenbehandla” definieras som en händelse som kräver hjälp av en annan person för behandling. | ||
I en 26 veckor lång pediatrisk placebokontrollerad klinisk prövning med 26 veckors öppen förlängning hade 21,2 % av VICTOZA-behandlade patienter (medelålder 14,6 år) med typ 2-diabetes, hypoglykemi med ett blodsocker <54 mg/dL med eller utan symtom (335 händelser per 1000 patientår). Inga allvarliga hypoglykemiska episoder inträffade i VICTOZA-behandlingsgruppen (allvarlig hypoglykemi definierades som en episod som krävde hjälp av en annan person för att aktivt administrera kolhydrater, glukagon eller andra återupplivande åtgärder).
Papillärt sköldkörtelkarcinom
I glykemiska kontrollstudier av VICTOZA rapporterades 7 fall av papillärt sköldkörtelkarcinom hos patienter som behandlades med VICTOZA och 1 fall hos en jämförelsemedelsbehandlad patient (1,5 vs. 0,5 fall per 1000 patientår). De flesta av dessa papillära sköldkörtelkarcinom var <1 cm i största diameter och diagnostiserades i kirurgiska patologiprover efter tyreoidektomi föranledd av fynd vid protokollspecificerad screening med serumkalcitonin eller sköldkörtelultraljud.
Kolelithiasis och kolecystit
I glykemiska kontrollstudier av VICTOZA var incidensen av kolelithiasis 0,3 % hos både VICTOZA-behandlade och placebobehandlade patienter. Incidensen av kolecystit var 0,2 % hos både VICTOZA-behandlade och placebobehandlade patienter.
I LEADER-studien var incidensen av kolelithiasis 1,5 % (3,9 fall per 1 000 patientår av observation) hos VICTOZA-behandlade och 1,1 % (2,8 fall per 1 000 patientår av observation) hos placebobehandlade patienter, båda på en bakgrund av standardbehandling. Incidensen av akut kolecystit var 1,1 % (2,9 fall per 1 000 patientår av observation) hos VICTOZA-behandlade och 0,7 % (1,9 fall per 1 000 patientår av observation) hos placebobehandlade patienter.
Laboratorietester
Bilirubin
I de fem glykemiska kontrollstudierna som varade i minst 26 veckor förekom lindrigt förhöjda serumbilirubinkoncentrationer (förhöjningar till högst dubbelt så mycket som den övre gränsen för referensintervallet) hos 4,0 % av de VICTOZA-behandlade patienterna, 2,1 % av de placebobehandlade patienterna och 3,5 % av de patienter som behandlades med aktiv komparator. Detta fynd åtföljdes inte av avvikelser i andra leverprover. Betydelsen av detta isolerade fynd är okänd.
Calcitonin
Calcitonin, en biologisk markör för MTC, mättes under hela det kliniska utvecklingsprogrammet. I slutet av försöken med glykemisk kontroll var de justerade genomsnittliga kalcitoninkoncentrationerna i serum högre hos VICTOZA-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter, men inte jämfört med patienter som fick aktiv komparator. Skillnaderna mellan grupperna i justerade medelvärden av kalcitonin i serum var ungefär 0,1 ng/L eller mindre. Bland patienter med kalcitonin före behandling <20 ng/L förekom kalcitoninförhöjningar till >20 ng/L hos 0,7 % av de VICTOZA-behandlade patienterna, 0,3 % av de placebobehandlade patienterna och 0,5 % av de patienter som behandlades med aktiv komparator. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.
Lipas och amylas
I en studie av glykemisk kontroll hos patienter med nedsatt njurfunktion observerades en genomsnittlig ökning på 33 % för lipas och 15 % för amylas från utgångsvärdet för VICTOZA-behandlade patienter medan placebobehandlade patienter hade en genomsnittlig minskning av lipas på 3 % och en genomsnittlig ökning av amylas på 1 %.
I LEADER-studien mättes serumlipas och amylas rutinmässigt. Bland VICTOZA-behandlade patienter hade 7,9 % vid någon tidpunkt under behandlingen ett lipasvärde som var större än eller lika med 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet jämfört med 4,5 % av de placebobehandlade patienterna, och 1 % av de VICTOZA-behandlade patienterna hade vid någon tidpunkt under behandlingen ett amylasvärde som var större än eller lika med 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet jämfört med 0.7 % av placebobehandlade patienter.
Den kliniska betydelsen av förhöjda värden av lipas eller amylas med VICTOZA är okänd i avsaknad av andra tecken och symtom på pankreatit .
Vitala tecken
VICTOZA hade inga negativa effekter på blodtrycket. Medelhöjningar från baslinjen i hjärtfrekvens på 2 till 3 slag per minut har observerats med VICTOZA jämfört med placebo.
Immunogenicitet
I överensstämmelse med de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein- och peptidläkemedel kan patienter som behandlas med VICTOZA utveckla anti-liraglutidantikroppar. Detektion av antikroppsbildning är starkt beroende av testets känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av positivitet av antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, bland annat analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan förekomsten av antikroppar mot liraglutid inte direkt jämföras med förekomsten av antikroppar mot andra produkter.
Omkring 50-70 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i fem dubbelblinda kliniska prövningar som pågick i 26 veckor eller längre testades för förekomst av antikroppar mot liraglutid i slutet av behandlingen. Låga titrar (koncentrationer som inte kräver spädning av serum) av anti-liraglutidantikroppar upptäcktes hos 8,6 % av dessa VICTOZA-behandlade patienter. Korsreagerande anti-liraglutid-antikroppar mot nativ glukagonliknande peptid-1 (GLP- 1) förekom hos 6,9 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i den dubbelblinda 52-veckors monoterapistudien och hos 4,8 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i de dubbelblinda 26-veckors studierna av tilläggsbehandling i kombinationsterapi. Dessa korsreagerande antikroppar testades inte för neutraliserande effekt mot nativt GLP-1, och därmed bedömdes inte potentialen för kliniskt signifikant neutralisering av nativt GLP-1. Antikroppar som hade en neutraliserande effekt mot liraglutid i en in vitro-analys förekom hos 2,3 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i den dubbelblinda 52-veckors monoterapistudien och hos 1,0 % av de VICTOZA-behandlade patienterna i de dubbelblinda 26-veckors studierna av tilläggsbehandling med kombinationsterapi.
Antikroppsbildningen var inte förknippad med minskad effekt av VICTOZA när man jämförde medelvärdet av HbA1c hos alla antikroppspositiva och alla antikroppsnegativa patienter. De 3 patienterna med de högsta titrarna av antiliraglutidantikroppar hade dock ingen minskning av HbA1c med VICTOZA-behandling.
I fem dubbelblinda försök med glykemisk kontroll av VICTOZA inträffade händelser från en sammansättning av biverkningar som potentiellt kan vara relaterade till immunogenicitet (t.ex. urtikaria, angioödem) bland 0,8 % av de VICTOZA-behandlade patienterna och bland 0,4 % av de jämförelsebehandlade patienterna. Urtikaria stod för ungefär hälften av händelserna i denna sammansättning för VICTOZA-behandlade patienter. Patienter som utvecklade anti-liraglutidantikroppar var inte mer benägna att utveckla händelser från sammansättningen av immunogenicitetshändelser än patienter som inte utvecklade anti-liraglutidantikroppar.
I LEADER-studien påvisades anti-liraglutidantikroppar hos 11 av de 1247 (0,9 %) VICTOZA-behandlade patienterna med antikroppsmätningar.
Av de 11 VICTOZA-behandlade patienterna som utvecklade anti-liraglutidantikroppar observerades ingen utveckla neutraliserande antikroppar mot liraglutid, och 5 patienter (0,4 %) utvecklade korsreagerande antikroppar mot nativt GLP-1.
I en klinisk prövning med pediatriska patienter 10 till 17 år upptäcktes anti-liraglutidantikroppar hos 1 (1,5 %) VICTOZA-behandlad patient vid vecka 26 och 5 (8,5 %) VICTOZA-behandlade patienter vid vecka 53. Ingen av de 5 hade antikroppar som korsreagerade med nativt GLP-1 eller hade neutraliserande antikroppar.
Erfarenheter efter marknadsintroduktion
Följande ytterligare biverkningar har rapporterats under användning av VICTOZA efter godkännandet. Eftersom dessa händelser rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.
- Medullärt sköldkörtelkarcinom
- Dehydrering till följd av illamående, kräkningar och diarré.
- Ökat serumkreatinin, akut njurinsufficiens eller försämring av kronisk njurinsufficiens, vilket ibland kräver hemodialys.
- Angiödem och anafylaktiska reaktioner.
- Allergiska reaktioner: utslag och pruritus
- Akut pankreatit, hemorragisk och nekrotiserande pankreatit som ibland leder till döden
- Hepatobiliära störningar: förhöjda leverenzymer, hepatit
Läs hela FDA:s ordination av Victoza (Liraglutidinjektion)