Venlafaxin är ett fenyletylaminantidepressivt medel som, till skillnad från SSRI, starkt hämmar återupptaget av både serotonin och noradrenalin. Vid höga doser (>375 mg per dag) verkar det också påverka återupptaget av dopamin och detta kan vara kliniskt betydelsefullt vid behandling av depression. Venlafaxinets verkningsmekanism liknar kanske mest den hos tricyklarna som också påverkar återupptaget av monamin neurotransmittorer, men till skillnad från tricyklarna har venlafaxin ingen signifikant affinitet för muskarin-, alfa-adrenerga eller histaminerga receptorer.
Förutom venlafaxinets monaminselektivitet kan två andra farmakologiska parametrar särskilja venlafaxin från de flesta andra antidepressiva medel. Den första är att venlafaxin är ganska svagt bundet till protein. Medan tricykliska läkemedel och SSRI-preparat tenderar att vara starkt bundna till serum- och vävnadsprotein i nivåer på 85 procent eller mer, är venlafaxin endast till cirka 30 procent bundet till albumin, vilket innebär att venlafaxin är mindre benäget att trängas undan av andra starkt proteinbundna läkemedel, t.ex. orala preventivmedel och fenytoin (Dilantin).
En annan särskiljande farmakologisk parameter för venlafaxin är att det verkar orsaka en snabb nedreglering av det betaadrenergt kopplade cAMP-systemet. Isoprotere-nol (Isaprel) inducerar vanligtvis en ökning av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) hos kontrolldjur, och kronisk administrering med antidepressiva medel tenderar att hämma cAMP-produktionen. Den minskade känsligheten hos det betaadrenerga systemet tycks vara förknippad med början av de kliniska antidepressiva effekterna. För närvarande är venlafaxin det enda antidepressiva medel som är känt för att åstadkomma denna nedreglering av beta-adrenergt kopplad cAMP-produktion i råttans tallkottkörteln efter en engångsdos. Den kliniska betydelsen av detta fynd, om det upprepas, kan vara att venlafaxin förväntas ha en tidigare effekt. Faktum är att ett antal kontrollerade studier före marknadsföringen har antytt att venlafaxin kan ha betydande antidepressiva effekter under de första två veckorna av behandlingen (Schweizer och medarbetare 1991; Khan 1991, Guelfi och medarbetare 1992; Mendels och medarbetare 1993). Flera antidepressiva medel har dock sett lovande ut som mer snabbt verkande medel i litteraturen före marknadsföringen, men har sedan visat sig vara en besvikelse när de studerats vidare. För närvarande är det oklart om venlafaxin kommer att utmärka sig som ett antidepressivt medel som verkligen verkar snabbare eller om det kommer att följa efter andra antidepressiva medel som har gjort detta påstående.
Venlafaxinets effekt vid svår depression
Venlafaxinets effekt vid behandling av svår depression har fastställts genom ett antal placebokontrollerade studier.
I en studie av Schweizer och medarbetare (1991) visade 90 procent av 224 polikliniska patienter som behandlades med venlafaxin för majordepression en måttlig till markant förbättring med venlafaxinbehandlingen jämfört med 79 procent av patienter som tog imipramin (Tofranil) och 53 procent av patienter som fick placebo. Slutpunktsanalysen tyder på att endast venlafaxin var statistiskt överlägset jämfört med placebo på grund av det högre bortfallet i den imipraminbehandlade gruppen (25 procent jämfört med 16 procent i den venlafaxinbehandlade gruppen). I en tidigare sexveckorsstudie jämförde Schweizer och medarbetare (1989) venlafaxin och placebo hos 44 öppenvårdspatienter med svår depression. De fann att venlafaxin i doser upp till 375 mg per dag var mer än dubbelt så sannolikt att framkalla en markant förbättring av depressiva symtom som placebo. Cunningham och medarbetare (1994) fann att behandling med venlafaxin i sex veckor hos 225 patienter med svår depression resulterade i en mer betydande förbättring i den venlafaxinbehandlade gruppen (72 procent) än i de grupper som behandlades med trazodon (Desyrel) (60 procent) eller placebo. Venlafaxin gav också en större förbättring i skalorna retardation och kognitiv störning i HamiltonDepression Rating Scale. Mendels och medarbetare studerade 312 deprimerade polikliniska patienter med doser från 25 till 200 mg per dag och fann att gruppen med högre doser hade en betydligt bättre svarsfrekvens på venlafaxin än placebo och att grupperna med lägre doser inte uppvisade en robust antidepressiv effekt.Slutligen visade Khan att venlafaxin var signifikant bättre än placebo i doser från 75 mg per dag till 375 mg per dag hos 93 deprimerade öppenvårdspatienter som behandlades i sex veckor.Inpatienter med svårare depressiva episoder utgör en viktig målgrupp för antidepressiv behandling. Hittills har två studier antytt att venlafaxin kan vara användbart hos svårt deprimerade patienter med melankoli. Guelfi och medarbetare fann att venlafaxin, snabbt titrerat upp till den maximala dosen 375 mg per dag, var överlägset placebo i denna population under den första behandlingsveckan. I en mer nyligen publicerad studie fann Clerc och medarbetare (1994) att venlafaxin var bättre än fluoxetin vid behandling av 68 patienter med melankoli efter fyra och sex veckor. Detta var dock inte en placebokontrollerad studie och uppgifterna måste betraktas som preliminära.
Underhållsprotokoll har visat det förväntade resultatet att venlafaxin också är effektivt för att förhindra återfall hos patienter med återkommande depression. Entsua och medarbetare (1993) rapporterade om 396 patienter som svarade på akut behandling med ett antidepressivt medel och som bibehölls med antingen placebo, imipramin, trazodon eller venlafaxin i ett år. venlafaxin var överlägset placebo och minst lika effektivt som de andra aktiva substanserna när det gällde att förhindra återfall i depression efter sex och tolv månader.
En annan möjlig indikation för venlafaxin är vid behandling av refraktär depression. Med tanke på dess effekt på både serotonin och noradrenalin kan venlafaxin vara ett rimligt alternativ för behandling av patienter som inte har svarat på andra behandlingar. Nierenberg och medarbetare (1993) studerade venlafaxin hos patienter som inte hade svarat på antingen tre adekvata försök med antidepressiva medel av olika klasser eller två försök och en behandling med elektrokonvulsiv terapi (ECT).Patienterna måste dessutom ha misslyckats med minst ett försök till förstärkning. Av 82 patienter som uppfyllde kriterierna för allvarlig depression bedömdes ungefär en tredjedel av dessa refraktära patienter som fullgod respons på venlafaxinbehandling (Hamilton Depression Rating Scale score < 8). Ungefär 80 procent av dessa respondenter bibehöll sin förbättring i minst sex månader. Detta var dock en öppen studie och dubbelblinda studier behövs för att bekräfta resultaten.
Hantering av biverkningar
Med tanke på venlafaxinets relativa specificitet på serotonin- och noradrenergt återupptag ses inte några av de biverkningar som plågar de tricykliska antidepressiva med venlafaxin. Exempelvis förekommer inte antimuskariniska effekter som förstoppning, dimsyn och urinretention ofta vid behandling med venlafaxin. På samma sätt finns det ingen alfa-adrenerga blockad som kan leda till ortostatisk hypotension. Slutligen är antihistaminiska biverkningar som viktökning och framträdande sedering ovanliga vid behandling med venlafaxin.
Den relativa bristen på biverkningar i jämförelse med tricykliska läkemedel innebär dock inte att patienterna inte har några svårigheter att tolerera läkemedlet. Ungefär 18 procent av de patienter som tog venlafaxin i studier före marknadsföringen hoppade av. Även om venlafaxin i allmänhet tolereras väl, delar venlafaxin många biverkningar med de selektiva serotoninåterupptagshämmarna, liksom några som kan tillskrivas dess norepinefrinåterupptag.
En av de vanligaste biverkningarna av venlafaxin är illamående. Ungefär 37 procent av patienterna i studier före marknadsföringen klagade över illamående, och det var den överlägset vanligaste orsaken till att patienterna slutade med läkemedlet. Liksom med SSRI-preparaten verkar patienterna dock med tiden anpassa sig till denna biverkning. Vid ungefär den femte behandlingsveckan är illamåendet inte mer uppenbart på venlafaxin än på placebo. strategier för att hantera behandlingsrelaterat illamående omfattar således att minska venlafaxin-dosen med en mer gradvis uppåtriktad titrering, att ta läkemedlet tillsammans med mat och att försäkra patienten om att illamåendet kommer att avklinga med tiden.
Sömnlöshet och somnolens var de näst och tredje vanligaste orsakerna till att patienterna slutade med läkemedlet, var och en bidrog till cirka 3 procent av de patienter som slutade med läkemedlet. Ungefär 18 procent av de patienter som tog venlafaxin klagade över insomniaversus 10 procent av de patienter som tog placebo. Insomnian är typiskt sett en initial insomnian, även om mellanliggande avbrott också förekommer. Liksom för SSRI-preparaten svarar insomnian ibland på att flytta venlafaxin-doserna till tidigare på dagen och undvika sängdoser.
Somnolens är en ännu vanligare biverkning än insomnian, med23 procent som klagar på denna biverkning jämfört med endast9 procent av de patienter som behandlas med placebo. Anpassning kan också förekomma med somnolens, men patienterna tycks klaga på detunder längre perioder än vad de gör med illamåendet. Dessutom är somnolens helt klart en dosrelaterad biverkning som är mycket tydligare vid höga doser än vid lägre doser. Om somnolens blir ett problem kommer det därför förmodligen att hjälpa att minska dosen och ge tid för anpassning. Att flytta doserna till senare på dagen och närmare sänggåendet bör också övervägas.
Venlafaxin har många andra biverkningar gemensamt med SSRI:erna, bland annat huvudvärk, sexuell dysfunktion, agitation och svettning.Dessa biverkningar uppträder i ungefär samma takt som befintliga SSRI:er.En biverkning som vanligtvis inte ses med SSRI:er men som rapporterats med venlafaxin är behandlingsrelaterad hypertoni.
En del patienter som behandlas med venlafaxin uppvisar ihållande höjningar av blodtrycket. Hypertonin är troligen noradreneriskt medierad och relaterad till dosen. Mindre än 5 procent av patienterna på doser under 200 mg upplever någon ökning av blodtrycket, men 13 procent av patienterna på doser över 300 mg uppvisar behandlingsframkallande hypertoni med en ökning av det diastoliska trycket runt 7 mmHg. Trots denna ökning är det mycket få personer som avbryter venla-faxinesefter hypertoni. Mindre än 1 procent av patienterna i studier före marknadsföringen hade en tillräckligt signifikant ökning av blodtrycket för att motivera att läkemedlet avbryts.
Förekomsten av behandlingsutlöst hypertoni motiverar ändå att blodtrycket övervakas vid varje besök, särskilt under de två första behandlingsmånaderna. Även om det inte finns några specifika kontraindikationer för behandling med venlafaxin bör försiktighet iakttas hos vissa patienter. Patienter med avanceradkongestiv hjärtsjukdom och mycket låg systolisk ejektionsfraktion kan till exempel vara känsliga för även små ökningar av efterbelastningen inducerade av venlafaxin. Sådana patienter behöver inte uteslutas från venlafaxinbehandling utan kräver mer vaksam övervakning.
Potentiella läkemedelsinteraktioner
Venlafaxin har i allmänhet samma potential för läkemedelsinteraktioner som SSRI-preparaten. På grund av risken för att patienterna utvecklar potentiella dödliga serotonerga symtom ska venlafaxin inte användas samtidigt med en monaminoxidashämmare. Tillverkaren rekommenderar att venlafaxin avbryts två veckor innan en MAOI påbörjas. Detta är jämförbart med rekommendationerna för paroxetin (Paxil) och sertralin (Zoloft), men eftersom halveringstiden för venlafaxin är betydligt kortare än för någon av SSRI-preparaten, känner sig vissa utredare trygga med att vänta endast en vecka innan behandling med en MAOI påbörjas.
En annan skillnad mellan SSRI-preparaten och venlafaxin kan vara förmågan att hämma vissa hepatiska enzymer. SSRI, särskilt paroxetin och fluoxetin, tenderar att mätta isoenzym IID6P-450 som ansvarar för metabolismen av många läkemedelsklasser inklusive de tricykliska antidepressiva medlen, fenotiaziner och karbamazepin (Tegretol). Som ett resultat av detta kan serumnivåerna av dessa andra läkemedel stiga avsevärt när de används samtidigt med de flesta SSRI-preparat. Venlafaxin verkar å andra sidan vara betydligt mindre potent än till och med sertralin när det gäller att mätta IID6-enzymet, vilket innebär att venlafaxin borde vara mindre sannolikt att höja serumnivåerna för ett antal viktiga psykofarmaka.
Venlafaxin metaboliseras dock av P-450-systemet och läkemedel som t.ex. cimetidin (Tagamet), som hämmar systemet, kommer att höja serumnivåerna för venlafaxin. Därför kan lägre doser av venlafaxin krävas när det används samtidigt med dessa läkemedel.
Det finns ingen känd interaktion mellan venlafaxin och sådana läkemedel som litium, etanol eller bensodiazepiner.
Dosering
Halveringstiden för venlafaxin (fyra timmar) och dess aktiva metabolit (11 timmar) är ganska kort i förhållande till vissa antidepressiva medel, till exempel fluoxetin. Den korta halveringstiden indikerar behovet av mer frekvent dosering. Dosering tid tycks i allmänhet inte ge några fördelar jämfört med dosering vid två tillfällen. Med tanke på sannolikheten för större följsamhet med bid-dosering är det rimligt att i allmänhet använda denna doseringsregim. vid de högsta doserna, 300-400 mg per dag, tycks dock vissa patienter anekdotiskt tolerera tid-doseringen bättre. I motsats till många SSRI-preparat verkar venlafaxin ha en linjär dosresponskurva. Högre doser är förknippade med mer effekt, men också med fler biverkningar. Uppgifterna tyder på att de flesta patienter kommer att reagera på doser i intervallet 75 mg till 225 mg per dag. De mest deprimerade, melankoliska patienterna har ofta behandlats med doser från 300 mg till 400 mg per dag.
De flesta patienter kan börja med 37,5 mg bid. Det finns dock flera undantag från denna regim. Ett undantag är patienter med omfattande leversjukdom såsom cirros. Eftersom venlafaxin metaboliseras genom cytokrom P-450-systemet bör patienter med svår leversjukdom förmodligen startas med halva den vanliga startdosen. På samma sätt bör patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion också påbörjas och bibehållas på lägre doser venlafaxin, eftersom de kommer att klara av läkemedlet mindre effektivt.Tillverkaren föreslår inte att reducerade doser krävs för äldre personer. Många geriatriska psykiatriker börjar dock sina patienter med 25 mg per dag; detta verkar rimligt med tanke på äldre patienters minskade lever- och njurclearance.
Ett vanligt tillvägagångssätt för att titrera dosen uppåt samtidigt som man tillåter anpassning till biverkningarna är att börja med 37,5 mg bid i två veckor och sedan öka dosen med 75 mg per vecka tills man uppnår en dos på 225 mg per dag. Detta doseringsschema tycks vara tillräckligt för de flesta polikliniska patienter med mild till måttlig depression; patienter i slutenvård och polikliniska patienter med svårare depressiva episoder kan kräva snabbare titrering med doser i intervallet 300 mg till 400 mg. I studier som genomfördes före marknadsföringen på slutenvården ökades dosen ibland till över 300 mg på bara sju dagar. Tillverkaren rekommenderar dock att dosen ökas med högst 75 mg var fjärde dag.
Venlafaxin verkar vara ett säkert och effektivt läkemedel för behandling av svår depression. Det kan erbjuda fördelar jämfört med SSRI-preparaten genom att det verkar på flera monoaminneurotransmittorsystem i stället för att i första hand verka på serotonin. Det finns en del intressanta men preliminära uppgifter om snabb verkan och användbarhet hos svårare deprimerade och refraktära patienter. Ytterligare kontrollerade studier behövs för att fastställa om dessa resultat kan stödjas. De största nackdelarna med venlafaxin för närvarande är den delade doseringen, en biverkningsprofil som verkar vara bättre än SSRI:s och en allmän brist på erfarenhet av läkemedlet. Tiden får utvisa hur viktigt venlafaxin är i den snabbt växande arsenalen av antidepressiva medel.
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double-blind comparisonof venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for majordepression and melancholia.
Int Clin Psychopharmacol.
1994;9:139-143.
Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, et al. A comparison ofvenlafaxine, trazodone and placebo in major depression.
J ClinPsychopharmacol
. 1994;14(2):99-106.
Derivan AT, Entsuah R, Rudolph R, Rickels K. Early responseto venlafaxine hydrochloride, a novel antidepressant.
Abstractsof Panels and Posters, Poster Session 1,
p. 141. AmericanCollege of Neuropsychopharmacology 29th Annual Meeting. San Juan,P.R., 10-14 december 1990.
Derivan AT, Upton GV. Venlafaxinbehandling av sjukhusvårdade patienter med svår depression och melankoli: jämförelse med placebo och fluoxetin.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 191. American College of Neuropsy-chopharmacology32nd Annual Meeting. Honolulu, Dec. 13-17, 1993.
Entsuah R, Rudolph R, Derivan AT, Rickels K. A low relapserate confirms the long-term efficacy of venlafaxine in the treatment of major depression.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 192. American College of Neuropsychophar-macology32nd Annual Meeting. Honolulu, Dec. 13-17, 1993.
Goldberg HL, Finnerty R. An open-label, variable-dose studyof WY-45,030 (venlafaxine) in depressed outpatients.
PsychopharmacolBull.
1988;24:198-199.
Guelfi JD, White C, Magni G. A randomized, double-blind comparisonof venlafaxine and placebo in patients with major depression and melancholia.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl 1):323B.
Higgins G. Venlafaxine and ademetionine in the search for faster-actingantidepressants.
Inpharma.
1992 May 30;839:3-5.
Howell SR, Hicks DR, Scatina JA, Sisenwine SF. Pharmacokineticsof venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in laboratory animals.
Xenobiotica
. 1994;24(4):315-327.
Khan A, Fabre LF, Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients.
Psychopharmacol Bull.
1991;27(2):141-144.
Mendels J, Johnston R, Mattes K, Riesenberg R. Efficacy andsafety of bid doses of venlafaxine in a dose-response study.
PsychopharmacolBull.
1993;29(2):169-174.
Moyer J, Andree T, Haskins JT, et al. Den prekliniska farmakologiska profilen för venlafaxin: ett nytt antidepressivt medel.
ClinNeuropharmacol.
1992;15(Suppl 1):435B.
Nierenberg AA, Feighner JF, Rudolph RR, et al. Venlafaxinefor treatment-resistant depression.
1993 New Research Programand Abstracts,
97, Abstr. 68. Patientvård för det 21:a århundradet: att hävda yrkesmässiga värden inom ramen för ekonomiska begränsningar. SanFrancisco. Maj 22-27, 1993.
Rickels K, Feighner J, Boyer W, Schweizer E. Venlafaxine vs.imipramine for the treatment of depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):208B.
Rudolph R, Derivan A. A 6-week comparison of venlafaxine,trazodone and placebo in major depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):202B.
Samuelian JC, Tatossian A, Hackett D. En randomiserad dubbelblind parallellgruppsjämförelse mellan venlafaxin och klomipramin hos patienter med svår depression.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl1):324B.
Schweizer E, Clary C, Rickels K. Placebokontrollerad studie av venlafaxin för behandling av svår depression. Världskongress för psykiatri. 1989;8:403, Abstr 1555.
Schweizer E, Weise C, Clary C, et al. Placebokontrollerad studie av venlafaxin för behandling av svår depression.
J ClinPsychopharmacol
. 1991;11(4):233-236.
Shrivastava RK, Cohn C, Crowder J, et al. Dubbelblindad långtidsstudie om säkerhet och klinisk acceptans av venlafaxin och imipramin i öppenvårdspatienter med svår depression.
Abstracts of Panels andPosters, Poster Session 3,
p. 202. American College of Neuropsychopharmacology31st Annual Meeting, San Juan, P.R., Dec. 14-18, 1992.
Tiller J, Johnson G, O’Sullivan B, et al. Venlafaxine: a long-termstudy.
Biol Psychiatry.
1991;29(Suppl 1 IS):262S.
Troy S, Piergies A, et al. Venlafaxine pharmacokinetics andpharmacodynamics.
Clin Neuropharma-col
. 1992;15(Suppl 1):324B.
För att erhålla kategori 1 poäng,
läs artikeln ”Venlafaxine in the Treatment of Depression: Praktiska överväganden”. Fyll i
ansökan om tillgodoräknande
och skicka den tillsammans med din betalning till CME LLC. Du måste föra dina egna register över denna aktivitet. Kopiera denna information och inkludera den i din fortbildningsfil för rapporteringsändamål.
CME LLC är ackrediterat av Accreditation Council for Continuing Medical Education för att tillhandahålla medicinsk fortbildning för läkare. CME LLC utser denna artikel för upp till en timmes kategori 1-kredit för Physician’s Recognition Award of the American Psychiatric Association, när den används och fylls i på avsett sätt.
CME LLC bjuder in läkare att göra detta posttest för kategori 1-kredit.
1. Venlafaxin skulle bäst passa in i vilken av följande klasser av antidepressiva medel?
a. Selektiva serotoninåterupptagshämmare
b. Tricykliska antidepressiva medel
c. Selektiva serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare
d. Monoaminoxidashämmare
2. Potentiellt viktiga farmakologiska egenskaper hos venlafaxin är:
a. Snabb nedreglering av beta-adrenergiskt kopplat cAMP
b. Låg proteinbindning
c. Kort halveringstid
d. Alla ovanstående
3. Allvarliga interaktioner kan uppstå när venlafaxin används samtidigt med
a. Monoaminoxidashämmare
b. Litium
c. Alkohol
d. Inget av ovanstående
4. De vanligaste biverkningarna av venlafaxinbehandling är
a. Illamående, sömnlöshet och somnolens
b. Förstoppning, suddig syn och muntorrhet
c. Sexuell dysfunktion och ortostasis
d. Astheni, urinfrekvens och hypertoni
5. Det finns preliminära data om nyttan av venlafaxin i alla följande deprimerade populationer utom:
a. Patienter med refraktär depression
b. Ambulanspatienter med svår depression
c. Inlagda patienter med melankolisk depression
d. Patienter med atypisk depression
.