Vad orsakar långvarig trötthet efter infektiös mononukleos – och säger det något om kroniskt trötthetssyndrom?

Många läkare tror inte att kroniskt trötthetssyndrom (CFS), ibland kallat ”myalgisk encefalomyelit”, existerar. Vissa tror att det inte är något annat än en atypisk form av depressiv sjukdom. Vissa anser att CFS är ett separat tillstånd, även om nya bevis tyder på att det är heterogent . Detta gör det extremt komplicerat att upptäcka dess patofysiologi.

Ett framgångsrikt sätt att skilja fakta från fiktion har varit att använda sig av kohortstudier av befolkningsgrupper med hög risk för att utveckla långvarig trötthet. Kanske är ett av de mest fruktbara forskningsområdena postinfektiösa kohorter, särskilt efter Epstein-Barr-virus (EBV)-infektioner som presenterar sig som infektiös mononukleos (IM) hos vuxna. Fem sådana kohortstudier har publicerats . Dessa studier har visat att det finns ett separat postinfektiöst trötthetssyndrom, som inte är en humörstörning . I själva verket verkar det inte finnas 1 utan 2 postinfektiösa trötthetssyndrom, varav det ena kännetecknas av överdriven sömn och det andra kännetecknas av sömnlöshet i samband med muskel- och ledvärk . Båda syndromen inkluderar också dålig koncentration, irritabilitet och psykomotorisk retardation .

Risken för antingen långvarig trötthet eller CFS är ∼5-6 gånger större än för andra vanliga infektioner i de övre luftvägarna, t.ex. Streptococcus pyogenes-infektion , och det finns en risk på 10-12 % för CFS 6 månader efter infektionsdebuten . Risken för CFS är inte specifik för enbart EBV; CFS har visat sig följa parvovirusinfektion , Q-feber och Ross River-virusinfektion , bland annat.

Det verkar därför som om EBV-infektion, när den uppträder som IM, är en betydande riskfaktor för CFS hos vuxna, med en risknivå som är förenlig med att den spelar någon etiologisk roll. Men cirka 90 procent av patienterna återhämtar sig från IM utan att utveckla CFS, vilket tyder på att EBV kan vara en nödvändig men otillräcklig orsak till CFS i dessa fall.

Vilka kofaktorer gör att CFS uppstår efter IM? En systematisk genomgång av alla studier av långvarig trötthet visade att fysisk inaktivitet var den mest replikerade prediktoren . Av särskilt intresse är att den första rapporterade kohortstudien visade att varken premorbid humörstörning eller nyligen inträffade stressiga livshändelser förutspådde CFS efter IM, när väl komorbida humörstörningar hade kontrollerats . Däremot förutsade samma faktorer depressiv sjukdom efter IM, vilket förstärker kontrasten med humörstörningar. Prediktorer för långvarig trötthet 6 månader efter insjuknandet var tidig positivitet för heterofila antikroppar och tecken på fysisk nedslitning 4 månader tidigare. Det fanns inga signifikanta samband med något annat immunsvar mot EBV . Ingen annan kohort har visat övertygande samband med immunsvaret mot EBV .

Lloyd och kollegor i Australien har samarbetat med Reeves och kollegor vid Centers for Disease Control and Prevention, och detta har lett till en kohortstudie av inte bara en utan tre högriskinfektioner: IM, Q-feber och Ross River-virusinfektion. Populationen var baserad i Dubbo, ett landsbygdsområde i Australien. Detta arbete har redan visat att risken för CFS är ungefär densamma i alla tre kohorterna, och att ungefär 1 av 10 kommer att utveckla CFS . Gruppen har också visat att det inte finns något samband mellan CFS och EBV-belastning i munsköljning . Den enda signifikanta prediktoren för CFS var den initiala svårighetsgraden av akut IM vid insjuknandet . Den hittills begränsade evidensbasen för signifikanta prediktorer och associationer är sannolikt inte relaterad till den uppenbara heterogeniteten hos CFS, eftersom det som mest finns endast två uppenbara fenotypiska sjukdomar med långvarig trötthet efter IM . Det är mer troligt att det beror på att man letar efter fel riskfaktor under fel tidsperiod. Dessa problem kan övervinnas med den metod som Cameron m.fl. använde i sin studie av samma kohort som presenteras i detta nummer av tidskriften .

Cameron och kollegor använde sig av en nested case-control-studie från Dubbo-kohorten av EBV-infekterade personer för att undersöka genuttryck över tid, och sökte efter associationer och förutsägelser hos de patienter som drabbades av långvarig trötthet. Studien var innovativ och kan ge ett sätt att förstå patofysiologin hos komplexa syndrom som postinfektiöst trötthetssyndrom.

Författarna hittade 35 gener som var onormalt uttryckta över tid hos dem med långvarig invalidiserande trötthet. Fler gener visade sig vara associerade med trötthet och separat med muskuloskeletal smärta. De identifierade generna hade inget uppenbart sammanhängande funktionsmönster, men vissa gener var relaterade till signaltransduktionsvägar, metalljonbindning och jonkanalaktivitet. Ingen konsekvent målvävnad identifierades. Även om klusteranalysen var någorlunda exakt när det gällde att skilja fall från kontrollpersoner strax efter infektionsdebuten, var ingen differentiering möjlig 6 månader efter debut.

Stärkorna i studien är bland annat den longitudinella kohortdesignen och de upprepade mätningarna. Även om ingen av de identifierade generna tidigare hade hittats i genuttrycksstudier av CFS, kan detta bero på heterogeniteten hos CFS . Författarna erkänner detta men påpekar att det fanns ett mönster i de gener som hittades i och med att de är viktiga för immunsvar och neuronala funktioner.

Svagheterna i studien är bland annat det lilla antalet försökspersoner (vilket gör att typ I-fel är troligt), avsaknaden av könsmatchning och avsaknaden av validering med hjälp av realtidspolymerasekedjereaktionsanalys av budbärar-RNA. Vi kan inte vara säkra på att genuttrycket i lymfocyter återspeglar genuttrycket i andra vävnader, till exempel hjärnan. Eftersom genuttrycket förändras snabbt och som svar på beteendeförändringar är bristen på replikering av resultaten från tidigare studier ingen överraskning.

Vad kan vi dra för slutsatser av denna studie? Genuttryck kan kanske hjälpa oss att identifiera vägar som är involverade i patofysiologin hos komplexa syndrom som CFS. Genom att undersöka mer homogena populationer, t.ex. individer från kohorter med hög risk för infektioner, är det mer sannolikt att vi kan identifiera underliggande patologi, men det behövs stora kohorter för att göra framsteg. Detta kommer att kräva stora multicenterkohortstudier med longitudinella mätningar av genuttryck. Alternativet är antingen att söka korrelationer med mindre föränderliga genetiska variabler, t.ex. polymorfismer av enskilda nukleotider, eller att testa hypoteser genom att direkt mäta biologiska processer som är relaterade till tidigare observerade avvikelser, t.ex. sömnarkitektur, interoception (visceral perception), inaktivitet och det funktionella immunförsvaret.